α-葡萄糖苷酶抑制劑陸彩鵬11101054α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第1頁內(nèi)容糖尿病及其治療α-葡萄糖苷酶抑制劑不同來源的α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究現(xiàn)狀前景展望α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第2頁引言糖尿病(DM，DiabetesMellitus）是一個(gè)多病因代謝疾病，其特點(diǎn)是餐后高血糖，餐后高血糖是因?yàn)橐认佴?細(xì)胞分泌胰島素降低或胰島素敏感性降低所引發(fā)，高血糖能深入抑制胰腺分泌胰島素，降低胰島素調(diào)整外周組織葡萄糖吸收能力，伴隨因胰島素(Insulin）分泌及作用缺點(diǎn)引發(fā)糖，脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂[1]。伴隨患糖尿病時(shí)間延長(zhǎng)，造成眼、腎、神經(jīng)、血管和心臟等組織器官慢性并發(fā)癥，以致最終發(fā)生失明、尿毒癥、腦中風(fēng)、心肌梗塞等，最終危及生命[2]。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第3頁臨床觀察統(tǒng)計(jì)證實(shí)，糖尿病并發(fā)癥高發(fā)是造成死亡主要原因，其死亡率也上升到繼心腦血管病，腫瘤之后第三位。糖尿病因其病因復(fù)雜，并發(fā)癥多，治愈率低，成為國(guó)內(nèi)國(guó)際一大醫(yī)學(xué)難題，被世界衛(wèi)生組織(WHO）稱為不死癌癥。世界衛(wèi)生組織公布統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，全球共有1．5億糖尿病患者(2型糖尿病患者占90%以上，其中我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者多萬人，僅次于美國(guó)，居全球第二），預(yù)計(jì)到2025年將突破3億[3，4]因?yàn)樘悄虿』颊叽罅吭黾?，糖尿病治療已?jīng)成為全球性衛(wèi)生保健問題。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第4頁連續(xù)高血糖引發(fā)并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死主要原因，所以保持正常水平血糖并預(yù)防糖尿病并發(fā)癥十分主要。當(dāng)前，治療糖尿病藥品主要有胰島素(INS)及其類似物，胰島素分泌促進(jìn)劑，INS增敏劑等[5]，雖都能到達(dá)短期內(nèi)降糖目標(biāo)，但久用這類藥品會(huì)加速胰島組織老，損害身體各種器官，誘發(fā)并發(fā)癥。α-葡萄糖苷酶抑制劑是治療糖尿病新路徑。20世紀(jì)九十年代以來，已經(jīng)有阿卡波糖，米格列醇，伏格列波糖三個(gè)α-葡萄糖苷酶抑制劑應(yīng)用于臨床。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第5頁1.糖尿病及其治療1.1糖尿病分類胰島素依賴型糖尿病(I型)

約占糖尿病患者10%非胰島素依賴型糖尿病(Ⅱ型)

約占90%α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第6頁1.2糖尿病治療

I型糖尿病是因?yàn)橐葝u受損或先天缺點(diǎn)引發(fā)，對(duì)這類患者只能經(jīng)過補(bǔ)充胰島素（如肌肉注射或口服）方式加以治療，但久用這類藥品會(huì)加速胰島組織老化，損害身體各種器官，誘發(fā)并發(fā)癥。

Ⅱ型糖尿病(NIDDM）治療長(zhǎng)久目標(biāo)是長(zhǎng)久穩(wěn)定血糖使其處于正常水平，預(yù)防各種并發(fā)癥。理想血糖水平是3.3-5.6mmol/L，餐后血糖水平不超出10mmol/L[6]。當(dāng)前慣用食療，口服降糖藥或胰島索治療，見表1。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第7頁表1：Ⅱ型糖尿病治療路徑藥品類別作用機(jī)理藥品效果與副作用胰島素（INS）分泌促進(jìn)劑磺酰脲(SU)類，如：格列美脲；非磺酰脲類如瑞格列奈該類藥品可與胰腺β-細(xì)胞上調(diào)整蛋白(也稱SU受體）結(jié)合，特異性阻滯胰島β-細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道，使膜去極化，促使電壓依賴Ca2+通道開放，引發(fā)胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，從而增加胰島素分泌和釋放。降血糖活性很好，口服吸收快，但可引發(fā)低血糖，粒細(xì)胞降低以及心血管等不良反應(yīng)。α-腎上腺素受體拮抗劑，如：咪格列唑有靶受體阻滯作用亦能抑制胰島細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道，胰島細(xì)胞上亦有咪唑啉結(jié)合位點(diǎn)。使空腹血糖和餐后血糖降低，不良反應(yīng)有腹瀉、腹脹等，這類藥還可引發(fā)高血壓，故其應(yīng)用受到一定限制。升血糖素樣肽一1(GLP-1）GLP-L由腸道L-細(xì)胞合成并分泌，進(jìn)餐時(shí)由腸道釋放，本品斷裂物可強(qiáng)有力地促進(jìn)INS分泌。血糖濃度高時(shí)刺激胰島素分泌，但在低血糖期則不會(huì)，能夠使葡萄糖水平和餐后胰島素反應(yīng)正常化，其缺點(diǎn)是必須注射，而長(zhǎng)久皮下注射可降低體重。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第8頁藥品類別作用機(jī)理藥品效果與副作用胰島素增敏劑噻唑烷二酮類化合物，如曲格列酮、羅格列酮本類藥因能增強(qiáng)胰島素作用，糾正糖及脂質(zhì)代謝異常，降低空腹及餐后血糖井能改進(jìn)高糖毒性，治療時(shí)不引發(fā)體重增加及低血糖而受人注目。能改進(jìn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，糾正糖及脂質(zhì)代謝異常。但曲格列酮等有肝毒性等不良反應(yīng)，至今其不良反應(yīng)機(jī)理還未搞清。β3-受體激動(dòng)劑，如：乙醇胺類和苯氧丙醇胺類藥品β3-受體主要參加機(jī)體脂肪分解和產(chǎn)熱過程。β3-受體激動(dòng)劑可顯著降低白色脂肪組織，并促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱過程，從而減輕體重，增加脂肪組織胰島素受體數(shù)，改進(jìn)高血糖及高胰島素血癥，對(duì)肥胖型糖尿病作用效果好。這類藥品對(duì)胰島素分泌沒有影響，因而患者并不是胰島素絕對(duì)不足，而是胰島素相對(duì)缺乏，即對(duì)受體靶組織敏感性降低，造成胰島素不能充分發(fā)揮作用。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第9頁藥品類別作用機(jī)理藥品效果與副作用改進(jìn)脂肪代謝物如：奧林司他Orlistat脂肪分解增強(qiáng)和長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化加速，可使葡萄糖氧化減弱及糖原異生增加，這是餐后血糖升高原因之一，游離脂肪酸分泌增強(qiáng)則是胰島素抵抗主要原因。該類藥品用于改進(jìn)肥胖癥患者脂肪代謝。治療糖尿病性肥胖癥方面也發(fā)揮著主要作用。但有文件報(bào)道Orlistat可能與直腸癌產(chǎn)生相關(guān)。釩化合物，如：麥芽酚氧釩釩酸鹽化合物在體內(nèi)外都有類似于INS特征，在脂肪組織和骨骼肌刺激葡萄糖吸收，糖原合成和葡萄糖氧化酵解，降低食物吸收。釩過氧化物還是氧釩有機(jī)配合物口服后都含有降糖能力。不過，其較低胃腸道吸收率限制了它們深入臨床研究。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第10頁藥品類別作用機(jī)理藥品效果與副作用影響碳水化合物吸收藥品α-葡萄糖苷酶抑制劑，如：阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇抑制小腸上段α-葡萄糖苷酶，阻斷碳水化合物分解成單個(gè)葡萄糖，未分解碳水化合物抵達(dá)小腸中下段，并使得這些部位α-葡萄糖苷酶抑制劑活性增加，分解碳水化合物成單個(gè)葡萄糖并吸收入血。當(dāng)前主要有3個(gè)α-葡萄糖苷酶抑制劑用于臨床。它們能夠使血糖平穩(wěn)且遲緩地維持在一定水平。這類藥品對(duì)Ⅰ，Ⅱ-型糖尿病均適用。能夠單獨(dú)使用，也可與磺酰脲類，雙胍類或胰島素聯(lián)合使用，降低后者用量。其主要不良反應(yīng)為腹部不適，脹氣，排氣等消化道反應(yīng)。雙胍類，如：二甲雙胍主要經(jīng)過增強(qiáng)外周組織糖無氧酵解，增加組織細(xì)胞對(duì)糖利用。抑制肝糖原異生及肝糖生成，抑制或延遲腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取從而降低餐后高血糖。能降低餐后高血糖，改進(jìn)組織對(duì)INS敏感性，如增強(qiáng)INS與其外周組織受體親和力，降低胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖攝取和利用。胰島淀粉蛋白類似物減慢胃腸道排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，也可能是降低食物誘發(fā)胰高血糖素釋放。當(dāng)前處于Ⅲ期臨床研究中。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第11頁藥品類別作用機(jī)理藥品效果與副作用NO合成酶抑制劑如氨基胍能選擇性地抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(NOS），阻止白細(xì)胞介素-1(IL-1）誘導(dǎo)胰島素分泌不足，減輕糖尿病引發(fā)血管機(jī)能障礙。主要缺點(diǎn)是短期和長(zhǎng)久不良反應(yīng)發(fā)生率較高，而且用一個(gè)生長(zhǎng)因子進(jìn)行長(zhǎng)久治療做法尚存疑問。胰島素及其類似物如賴脯胰調(diào)整糖代謝，填補(bǔ)機(jī)體胰島素不足?？商钛a(bǔ)機(jī)體胰島素分泌不足，但長(zhǎng)久使用使胰島機(jī)能鈍化，產(chǎn)生依賴性。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第12頁2.α-葡萄糖苷酶抑制劑碳水化合物α-葡萄糖苷酶抑制劑寡糖及二糖主要成份是淀粉，麥芽糖和蔗糖。淀粉和蔗糖(雙糖）均不能直接被腸壁細(xì)胞吸收。單糖2.1α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)理小腸上皮絨毛膜刷狀緣上α-葡萄糖苷酶作用α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第13頁2.2

α-葡萄糖苷酶抑制劑篩選方法

2.2.1PNPG法[17]2.2.2葡萄糖氧化法[18，19]

2.2.3高血糖動(dòng)物篩選模型α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第14頁P(yáng)NPG法

以PNPG為底物測(cè)定中草藥提取物或降糖活性成份對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制活性大小,從中草藥中篩選強(qiáng)活性降糖活性因子是當(dāng)前最慣用、最經(jīng)典篩選方法。

這一篩選方法建立為α-GI體外篩選奠定了基礎(chǔ),被公認(rèn)對(duì)α-GI研究含有里程碑式意義。篩選過程經(jīng)濟(jì)、快捷,并可進(jìn)行體外直接篩選,所以,這一篩選模型尤其適合用于α-GI初步篩選。

因?yàn)樵撃Ｐ椭荒芎Y選到對(duì)麥芽糖酶有強(qiáng)活性抑制類藥品,無法篩選到同時(shí)對(duì)α-淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶等α-糖苷酶含有抑制作用α-GI,更是無法直接評(píng)價(jià)篩選得到降糖物質(zhì)在體內(nèi)藥效作用。所以。該方法篩選得到α-GI假陽性率高、體內(nèi)外活性差異較大或體內(nèi)活性低、臨床效果不理想。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第15頁葡萄糖氧化法以淀粉、蔗糖、麥芽糖等α-葡萄糖苷酶直接水解物為底物篩選模型詳細(xì)篩選過程與以PNPG為底物篩選模型基本相同,只是所用底物不一樣。含有以下優(yōu)點(diǎn):(1)含有PNPG底物篩選模型經(jīng)濟(jì)、快捷,可在體外進(jìn)行篩選等優(yōu)點(diǎn);(2)篩選得到α-GI靶向作用詳細(xì),作用機(jī)制確切。α-淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶等α-葡萄糖苷酶是體內(nèi)碳水化合物消化吸收關(guān)鍵酶,其作用底物分別為淀粉、蔗糖、麥芽糖等。假如一個(gè)物質(zhì)抑制α-淀粉酶水解淀粉、或抑制蔗糖酶水解蔗糖、或抑制麥芽糖酶水解麥芽糖,則該物質(zhì)就含有對(duì)應(yīng)酶抑制活性;假如同時(shí)含有2種或2種以上酶抑制作用,則該物質(zhì)就含有2種或2種以上對(duì)應(yīng)酶抑制活性;(3)與PNPG底物篩選模型相比,假陽性率較低。另外,這種篩選模型還含有定向篩選特點(diǎn)。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第16頁基于上述優(yōu)點(diǎn),第二代酶-抑制劑篩選模型是一個(gè)行之有效篩選方法。即使早已經(jīng)有從人胰腺和唾液中成功分離純化出α-淀粉酶報(bào)道,但因?yàn)槠洳牧掀鹪从邢?無法形成規(guī)模化生產(chǎn),價(jià)格極其昂貴。所以,近年來以淀粉、蔗糖、麥芽糖為底物酶-抑制劑篩選模型所使用α-淀粉酶大多為豬胰型酶,蔗糖酶、麥芽糖酶等,其它α-葡萄糖苷酶大多起源于酵母。豬、酵母遺傳型存在差異造成它們所表示酶也必定有差異。這一事實(shí)使該篩選模型無法做到與糖尿病患者體內(nèi)情況完全一致,也無法直接評(píng)價(jià)α-GI體內(nèi)藥效,最終還需要高血糖動(dòng)物做藥理試驗(yàn)研究。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第17頁高血糖動(dòng)物篩選模型思緒:首先構(gòu)建高血糖動(dòng)物模型,然后將待篩樣品注射或灌胃該動(dòng)物模型,經(jīng)過觀察動(dòng)物血糖濃度改變?cè)u(píng)價(jià)該樣品藥效作用大小,最終進(jìn)行作用機(jī)制和作用靶位研究。其主要包含四氧嘧啶、腎上腺素、氨基葡萄糖等所致動(dòng)物高血糖模型和原發(fā)性糖尿病小鼠(NOD小鼠)模型。采取該篩選模型篩選藥品突出困難是:試驗(yàn)周期長(zhǎng),耗資大[15]、化合物用量大、難度大,無法做到同時(shí)進(jìn)行上百種中草藥或其成份篩選,更不能說明其作用有效成份及作用特定靶點(diǎn)。但含有檢測(cè)方法比較深入細(xì)致、結(jié)果相對(duì)可靠等優(yōu)點(diǎn)。所以基于高血糖動(dòng)物模型方法不太適合大量篩選要求,但可用于深入生物活性驗(yàn)證。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第18頁3.不一樣起源α-葡萄糖苷酶抑制劑微生物來源阿卡波糖米格列醇伏格列波糖來源于天然產(chǎn)物陸生動(dòng)植物海洋生物化學(xué)合成產(chǎn)物天然產(chǎn)物或微生物發(fā)酵產(chǎn)物為母體,經(jīng)過化學(xué)半合成方法α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第19頁3.1微生物起源阿卡波糖1977年，德國(guó)拜爾企業(yè)在游動(dòng)防線(Actinoplanes)SE50，SE82和SE18代謝產(chǎn)物中提取出近似低聚糖(寡糖）抑制α-葡萄糖苷酶活性物質(zhì)[20]。經(jīng)過深入研究，德國(guó)拜耳(Bayer）企業(yè)1990年在歐洲和拉丁美洲推出了第一個(gè)α-葡萄糖苷酶抑制劑——阿卡波糖(Acarbose），商品名拜糖平[21，22]。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第20頁阿卡波糖（圖1-1）是一個(gè)低聚糖(假性四糖），它由一個(gè)不飽和環(huán)多醇，一個(gè)脫氧己糖和一個(gè)麥芽糖組成。其中不飽和環(huán)多醇起主要抑制作用，它能有效抑制淀粉酶，糖感酶及糖基轉(zhuǎn)移酶活性[23]。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，阿卡波糖延緩了腸道內(nèi)多糖，寡糖或雙糖降解使來自碳水化合物葡萄糖降解和吸收入血速度變緩，從而降低了餐后血糖升高，使餐后平均血糖值下降。阿卡波糖也能阻止或降低糖耐量低減者餐后血糖，主要用于防治Ⅱ型糖尿病。在老年糖尿病人中，阿卡波糖能夠經(jīng)過增加胰島素敏感性而起到控制餐后高血糖和改進(jìn)HbA1C(糖化血紅蛋白）含量作用[24]。另外LillianaC.等人經(jīng)過臨床研究發(fā)覺，阿卡波糖能夠經(jīng)過調(diào)整胰島素及性激素水平治療胰島素分泌過多患者粉刺和多囊卵巢綜合癥[25]。PeterS.等人報(bào)道阿卡波糖對(duì)先天性高血糖反應(yīng)控制有良好療效[26]。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第21頁YamagishiS.等報(bào)道阿卡波糖能夠經(jīng)過改進(jìn)甘油三酸酯水平，改進(jìn)體重和血管收縮壓，從而阻止Ⅱ型糖尿病患者發(fā)生心肌梗塞。因?yàn)榘⒖úㄌ悄芙?jīng)過延緩碳水化合物水解改進(jìn)餐后高血糖并增加胰島素敏感性，這與非酒精脂肪肝炎(NASH）和胰島素抵抗有病理方面聯(lián)絡(luò)，經(jīng)過臨床試驗(yàn)YamagishiS.等人初步證實(shí)了阿卡波糖對(duì)NASH療效，所以，阿卡波糖治療NASH是一條很有希望路徑[27]。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第22頁米格列醇米格列醇（圖1-3）發(fā)覺過程：1966年野尻酶素（Nojirimycin，圖1-2）作為第一個(gè)葡萄糖環(huán)上氧原子被氮原子所取代葡萄糖相同物被發(fā)覺[29]。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第23頁米格列醇是第二代α-葡萄糖苷酶抑制劑，它是1-脫氧野尻霉素衍生物，其主要化學(xué)成份為N-羥乙基-1-脫氧野尻霉素(圖1-3)。它對(duì)α-葡萄糖苷酶、蔗糖酶和葡糖淀粉酶有強(qiáng)效抑制作用，與第一代α-葡萄糖苷酶抑制劑相比，米格列醇在小腸內(nèi)幾乎能被完全吸收，而且副作用更小。它經(jīng)過抑制碳水化合物水解從而降低餐后血糖波動(dòng)，因而降低了低血糖癥發(fā)生，并降低餐后胰島素水平[31]。FischerP等研究表明，米格列醇能夠經(jīng)過作用于病毒外殼組成成份，從而阻止病毒參加CD4后期連接，證實(shí)其是艾滋病病毒體外表示和合成一個(gè)潛在抑制劑[32]。JohnstonP等報(bào)道，米格列醇能有效反抗餐后高血糖癥，同時(shí)能降低餐后高胰島素，高血糖，高膽固醇癥，同時(shí)還能預(yù)防微動(dòng)脈擴(kuò)張，是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥好選擇[33]。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第24頁伏格列波糖1984年，有效酶素產(chǎn)生菌StreptomyceshygroxcopicusUar.limoneus被報(bào)道能產(chǎn)生對(duì)豬小腸麥芽糖酶(IC50=2.2μm）和蔗糖(IC50=0.049μm）有抑制活性有效醇胺(Valiolamine，圖1-4）經(jīng)過化學(xué)合成最終得到了比有效醇胺有更強(qiáng)抑制活性衍生物伏格列波糖（圖1-5）在相同體系下，其對(duì)麥芽糖酶和蔗糖酶IC50值為0.015μm，0.0046μm[34]。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第25頁伏格列波糖由Takeda企業(yè)1994年在日本上市。它是由有效霉素產(chǎn)生菌發(fā)酵得到。主要作用是抑制飯后高血糖升高，還能夠預(yù)防糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展，不良反應(yīng)主要為腹脹和排氣。YoshimiY等人報(bào)道伏格列波糖能降低頸動(dòng)脈擴(kuò)張惡化，可能成為Ⅱ型糖尿病人一個(gè)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥[35]。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第26頁三種含有ɑ-葡萄糖苷酶抑制劑作用藥品對(duì)糖代謝影響α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第27頁伏格列波糖主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶,在碳水化合物消化最終一步,抑制雙糖降解為單糖,對(duì)淀粉抑制作用較小。阿卡波糖它主要競(jìng)爭(zhēng)抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺ɑ-淀粉酶,阻止ɑ-1,4糖苷鍵水解,延緩淀粉和蔗糖消化吸收。米格列醇含有更廣泛抑制作用,其原因可能是米格列醇與葡萄糖結(jié)構(gòu)更為相似,更易靠近酶活性中心。它對(duì)各種ɑ-葡萄糖苷酶都有強(qiáng)烈抑制作用,其中對(duì)蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制效率最高。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第28頁三種ɑ-葡萄糖苷酶抑制劑臨床療效比較α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第29頁從表3看,服用阿卡波糖和伏格列波糖均能夠使空腹血糖及餐后血糖降下來,但在治療前和治療后4周,阿卡波糖組和伏格列波糖組空腹及餐后血糖差異不顯著,治療后8周,空腹及餐后血糖差異無顯著性,但餐后2h血糖則以阿卡波糖組為低(p<0.05)。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第30頁從表4可看出,服用阿卡波糖和伏格列波糖后,HbA1c值都有所下降,從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看差異不顯著。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第31頁臨床證實(shí),服用這三類藥后,絕大多數(shù)Ⅱ型糖尿病人均可出現(xiàn)餐后血糖水平降低,糖基化血紅蛋白含量降低,空腹血糖及脂肪水平和所需胰島素有時(shí)也會(huì)降低效果,但各類數(shù)值降低程度因藥種類、服用劑量和個(gè)體差異而有所不一樣?？固悄虿∷幤泛荛L(zhǎng)時(shí)間只有磺酰脲類和雙胍類兩大類,但服用這些藥品多于60%病人餐后血糖水平仍會(huì)升高。治療餐后血糖水平藥品有meglitinides(一個(gè)胰島素促分泌素)類repaglinide和Inslispro(胰島素類似物Amylin(一個(gè)胰島淀粉多肽)類似物,但這些藥品中,服用repanlinide會(huì)引發(fā)體重增加及低血糖,服用Inslispro后糖基化血紅蛋白未得到改進(jìn),而當(dāng)前使用這三種ɑ-葡萄糖苷酶抑制劑則防止了以上副作用,并降低了低血糖危險(xiǎn),對(duì)肝、腎功效也無顯著不良影響,但因?yàn)樘穷愇镔|(zhì)抵達(dá)大腸,會(huì)出現(xiàn)腹部不適、脹氣、排氣等不良反應(yīng)。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第32頁3.2天然產(chǎn)物起源陸生動(dòng)植物天然植物性食物和傳統(tǒng)草藥在降血糖、糖尿病防治中發(fā)揮著主要作用,是α-葡萄糖苷酶抑制劑主要起源。然而與合成性藥品相比其組分和作用機(jī)制復(fù)雜。利用生物導(dǎo)向判定、色譜、質(zhì)譜等分析技術(shù)證實(shí)含有α-葡萄糖苷酶抑制劑樣作用植物化學(xué)物主要包含多糖、酚類物質(zhì)、生物堿、糖苷、皂甙、植物固醇等。高小平等對(duì)126種中藥經(jīng)水煮醇沉提取,進(jìn)行α-葡萄糖苷酶抑制活性篩選,其中24種中藥提取物能顯著抑制α-葡萄糖苷酶活性,而大黃、山茱萸、赤芍、五倍子這4種提取物對(duì)葡萄糖苷酶和蔗糖轉(zhuǎn)化酶抑制活性顯著強(qiáng)于阿卡波糖。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第33頁P(yáng)huwapraisirisan等從木橘葉子中發(fā)覺了新物質(zhì)an-

hydromarmeline,aegelinosidesA和B,這系列肉桂酰苯乙胺類化合物為α-葡萄糖苷酶抑制劑家族添加了新種類。Jong-Anurakkun等從中國(guó)蘆薈中分離出來aloeresinA含有顯著抑制葡萄糖苷酶,鼠小腸蔗糖酶和麥芽糖酶作用。Lee等從菲律賓楠葉子中提取出2種?；S酮醇單鼠李糖苷類物質(zhì),其對(duì)α-葡萄糖苷酶半數(shù)抑制濃度分別為6.1μmol/L和1.0μmol/L。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第34頁海洋生物張立新等對(duì)采自青島沿海33種海洋無脊椎動(dòng)物乙醇粗提物進(jìn)行了活性篩選。結(jié)果有10種含有不一樣程度α-葡萄糖苷酶抑制活性其中海筒螅、海燕、刺參和毛蚶粗提物表現(xiàn)出較強(qiáng)活性。張哲等從鈍頂螺旋藻中分離純化出一個(gè)帶有共軛體系多羥基酯類化合物。對(duì)α-葡萄糖苷酶含有較強(qiáng)抑制效果。Kim等從紅藻Grateloupiaelliptica中提取出兩種溴代苯酚—2,4,6-三溴苯酚和2,4-二溴苯酚。它們對(duì)α-葡萄糖苷酶,鼠小腸蔗糖酶和麥芽糖酶都有較強(qiáng)抑制作用。Saludes等從起源于西澳大利亞海域兩種海綿中提取出含有α-葡萄糖苷酶抑制活性阿拉伯樹膠糖醇和木糖醇類似物,這也是首次在海洋無脊椎動(dòng)物中發(fā)覺這類物質(zhì)。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第35頁3.3化學(xué)合成產(chǎn)物盡管從天然物質(zhì)中分離抑制劑研究進(jìn)行很多,不過因?yàn)樵舷∩?所以這類物質(zhì)極少能夠進(jìn)入到工業(yè)化生產(chǎn)階段。有鑒于此,人們以天然產(chǎn)物或微生物發(fā)酵產(chǎn)物為母體,依據(jù)天然抑制劑結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,能夠加強(qiáng)對(duì)酶親和特異性,起到更強(qiáng)抑制作用。經(jīng)過化學(xué)半合成方法得到了各種抑制劑,如伏格列波糖(voglibose),是將發(fā)酵產(chǎn)物井岡霉烯胺與,3-二羥基丙酮反應(yīng),形成薛夫氏堿,隨即還原制得,反應(yīng)中氨基和仲氨基形成脫水縮合鍵與天然假性寡糖類α-葡萄糖苷酶抑制劑有所不一樣,因?yàn)槠浞肿又胁缓刑擒真I,與天然產(chǎn)物相比,對(duì)水解酶類、酸和堿都很穩(wěn)定。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第36頁Brazdova等合成出來一系列1,2-環(huán)己二甲酸類化合物。這類化合物共同特點(diǎn)是有兩個(gè)羧基和一個(gè)羥基,這對(duì)抑制活性非常主要。不一樣取代基決定了化合物對(duì)α-或者β-葡萄糖苷酶含有不一樣選擇抑制活性。Wu等合成出來一系列含有羥基、羥甲基和雜原子環(huán)異甜菊醇類化合物。結(jié)果發(fā)覺這類化合物含有中等到強(qiáng)烈葡萄糖苷酶抑制活性,其中一吲哚衍生物抑制活性最強(qiáng),可作為合成葡萄糖苷酶抑制劑前體物質(zhì)。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第37頁4.前景及展望治療肥胖癥其它藥品結(jié)合治療糖尿病治療艾滋病，癌癥α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第38頁4.1其它藥品結(jié)合治療糖尿病

α-葡萄糖苷酶抑制劑是治療糖尿病新路徑。藥理學(xué)上對(duì)于糖尿病治療目標(biāo)是經(jīng)過控制患者高血糖而延遲或阻止糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生。大多數(shù)2型糖尿病患者都有胰島素缺點(diǎn)和胰島素抵抗，普通來說，前者表現(xiàn)為餐后高血糖，后者表現(xiàn)為空腹高血糖?，F(xiàn)有治療糖尿病方法主要經(jīng)過注射胰島素和口服降糖藥，口服降糖藥主要有磺酰脲類降糖藥，雙胍類降糖藥和α-葡萄糖苷酶抑制劑。研究表明，長(zhǎng)久單一治療有很大不足：胰島素僅能替換補(bǔ)充胰島素分泌不足，使急性并發(fā)癥病發(fā)率得以控制而不能根治；磺酰脲類降糖藥，雙胍類降糖藥如二甲雙胍(metformin），噻唑烷二酮(thiazolidinediones），吡格列酮(piglitazone）主要作用于空腹高血糖，對(duì)餐后高血糖作用有不足。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第39頁4.2治療肥胖癥

而長(zhǎng)久注射胰島素和磺酰脲類降糖藥，雙胍類降糖藥會(huì)加速胰島組織老化，損害身體各種器官，誘發(fā)并發(fā)癥。與之相比，α-葡萄糖苷酶抑制劑能夠使血糖平穩(wěn)且遲緩維持在一定水平，并有效阻止并發(fā)癥發(fā)生。所以，α-葡萄糖苷酶抑制劑與其它藥品結(jié)合治療糖尿病等代謝疾病已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新熱點(diǎn)。在開發(fā)α-葡萄糖苷酶抑制劑之初希望經(jīng)過抑制糖吸收而取得減輕體重效果,雖在動(dòng)物試驗(yàn)中得到證實(shí),但使用常規(guī)量人并未發(fā)覺減輕體重效果.匯報(bào)稱內(nèi)臟脂肪型肥胖患者,在內(nèi)臟脂肪/皮下脂肪比改進(jìn)同時(shí)糖代謝、高胰島素血癥也會(huì)得到改進(jìn),α-葡萄糖苷酶抑制劑是否可對(duì)特殊類型肥胖患者作為新治療藥品,還有待今后研究。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第40頁4.3

治療艾滋病，癌癥α-葡萄糖苷酶抑制劑在治療糖尿病方面有獨(dú)特療效。近年來，伴隨對(duì)其深入深入研究，發(fā)覺其可能成為新型治療艾滋病，癌癥，肥胖癥藥品，α-葡萄糖苷酶抑制劑為這些疾病治療開拓了新思緒。有報(bào)道表明，部分α-葡萄糖苷酶抑制劑在抗病毒上有一定作用。如：米格列醇能夠經(jīng)過作用于HIV病毒外殼組成成份阻止病毒與CD4后期連接，從而抑制HIV(艾滋病病毒）體外表示和合成，起到抗HIV作用；體外試驗(yàn)證實(shí)，糖苷酶抑制劑還能夠經(jīng)過擾亂HBV病毒(乙型肝炎病毒）包膜而阻止其形成和分泌。α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第41頁參考文件[1]MuhammadS，MuhanmadJ，SyedH，etal.Inhibititionofα-glucosidasebyOleanolicacidanditssyntheticderivatives.Phytochernistry.,60(3):295-299[2]張惠芬.實(shí)用糖尿病學(xué)(第二版）[M].北京:人民衛(wèi)生出版社.[3]ZimmetP,AlbertiK,Shaw,J.Globalandsocietalimplicationsofthediabetesepidemic.Nature.,414:782-787[4]李治州,許激揚(yáng),陳代杰.氧化葡萄糖酸菌轉(zhuǎn)化制備米格列醇關(guān)鍵中間體.工業(yè)微生物,,32(I):45-48[5]張翠欣,王中孝.降糖藥研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志.,37(5):328-330[6]王姮.糖尿病綜合治療[J].北京醫(yī)學(xué),16(14):219-223[7]MichaelT,SheehanM.CurrentTherapeuticOptionsinType2DiabetesMellitusAPracticalApproach[J].ClinicalMedicine&Research.,31(3):189-200[8]ZimmermanBR.Sulfonylureas[J].EndocrinolMetabClin.1997,26:511-522[9]金方,揚(yáng)世霆.胰島素給藥研究近期進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·藥學(xué)分冊(cè).1999,26(3):166[10]趙圣印.糖尿病治療藥研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)藥·生化藥制劑分冊(cè).1999,20(3):130[11]MarthaM,DianaL.Managingdiabeteswith“AgentOral”[J].Nursing,34(3):36-40[12]韓瑩,屠樹滋,王秋娟.療糖尿病藥品研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,,9(7):442-448[13]AliceY,ChengI,GeorgeF.Oralantihyperglycemictherapyfortype2diabetesmellitus[J].CanadianMedicalAssociationoritslicensors,,172(2);213-226[14]岳振峰,陳小霞,彭志英.α-葡萄糖苷酶研究現(xiàn)實(shí)狀況與進(jìn)展[J].食品與發(fā)酵工業(yè),,6(3):63-67[15]DongL,NamK,SangL.2,2-Diphenyl-1-picryldrazylHydrate,astableFreeRadical,Isα葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第42頁anα-GlucosidaseInhibitor[J].Bio.Pharm.Bull.,24(6):727-728[16]何素婷,許激揚(yáng),陳代杰.含有α-葡萄糖苷酶抑制作用抗糖尿病藥品[J].工業(yè)微生物.,33(1):43-49[17]PierreC,RolandR.Tremblay.p-Nitrophenol-α-glucopyramosideassubstrateformeasurementofmaltaseactivityinhumansemen.TheJournalofClincalChemistry,1978,24:208-211[18]VioletG,JohnH.Comparisonoftheglucoseoxidasemethodforglucosedeterminationbymanualassayandautomatedanalyzer[J].JorurnalofpharmacologicalandToxicologicalmethods,,44(3):543-546[19]劉志峰,李萍,李慎軍等.5種中藥體外α-葡萄糖苷酶抑制作用觀察[J].海南中醫(yī)雜志,,23(1):41-42[20]陳代杰編著.微生物藥品學(xué)[M].上海:華東理工大學(xué)出版社,1999[21]韓瑩,屠樹滋,王秋娟.療糖尿病藥品研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,,9(7):442-448[22]BalfourJA,McTavishD.Acarbose:anupdateofitspharmacologyandtherapeuticuseindiabetesmetlitus[J].Drugs,1993,46(6):1025[23]ClaudiaB,ChristianA,ErwinS.Acarbose,aPsuedoligosaccharide,IsTransportedbutNotMetabolisedbytheMaltose-MaltodextrinsystemofEscherichiacoli[J].Journalofbacteriology,1999,181(8)112α葡萄糖苷酶抑制劑專家講座第43頁[24]JeanLC,AvrahamK,RamoG,etal.Aninternationalstudyontheefficacyofanα-glucosidaseinhibitortopreventtype2diabetesinapopulationwithinpairedglucosetolerance:rationale,design,andpreliminaryscreeningdate[J].Diabetescare,1998,21(10):1720-1725[25]LillianaCiotta,AldoE.Calogeroetal.Clinical,endocrineandmetaboliceffectsofacarbose,anα-glucosidaseinhibitorinPCOSpatientswithincreasedinsulinresponseandnormalglucosetolerance[J].HumanReproduction,,16(10):2066-2072[26]PeterS.Acarboseandidiopathicreactivehypoglycemia[J].HormRes.,60(4):166-167[