孫悅平Tel18901336772Email:sunyueping@

2012年11月19日，天津藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第1頁22023/4/25自我介紹孫悅平12年藥理學(xué)和毒理學(xué)研究經(jīng)歷1978-1979：北京市藥檢所藥理室研究人員1982-1990：首都醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室講師1986-1988：瑞典皇家醫(yī)學(xué)院毒理部訪問學(xué)者21年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢經(jīng)歷1990-1991：西安楊森制藥有限企業(yè)藥品注冊經(jīng)理1991-1994：德國漢姆企業(yè)北京辦事處原料藥歐洲注冊經(jīng)理1994-至今：藥品國際注冊、GMP和醫(yī)藥法規(guī)咨詢、WHO外聘教授2孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第2頁藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理1.基于風(fēng)險GMP體系2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法3.生產(chǎn)現(xiàn)場GMP管理4.人員管理5.廠房與設(shè)備維護(hù)6.倉儲與物料管理7.生產(chǎn)工藝過程控制8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制2023/4/253孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第3頁1.基于風(fēng)險GMP體系GMP企業(yè)區(qū)分于非GMP企業(yè)四個基本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.

確保食品、藥品和醫(yī)療器械安全、有效和高質(zhì)量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!

按照你說去做，把所做一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.

具備從物料進(jìn)入直至成品發(fā)送全過程完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.

QA體系應(yīng)成為幫助排除產(chǎn)品污染、混同和差錯過濾器。GMP條款符合性要服從于體系符合性。2023/4/254孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第4頁1.基于風(fēng)險GMP體系GMP體系或基本理念演變：1963年美國FDA首次頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，要求對藥品生產(chǎn)過程進(jìn)行規(guī)范管理，此時GMP體系是基于質(zhì)量控制，即“好產(chǎn)品是控制/檢驗出來”。

問題：即使有了QC控制體系，但產(chǎn)品不合格率依然很高。1978年6月，F(xiàn)DAGMP公布《藥品工藝檢驗驗收標(biāo)準(zhǔn)》，提出驗證要求。將GMP體系基礎(chǔ)從“質(zhì)量控制”提升至“質(zhì)量確?！保础昂卯a(chǎn)品是生產(chǎn)出來”。

問題：經(jīng)過驗證體系為變更和創(chuàng)新增加了難度，法規(guī)要求過于僵化，限制了上市后藥品質(zhì)量提升、技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。所以GMP必須尋找新基礎(chǔ)，以適應(yīng)、勉勵和促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新，并促進(jìn)質(zhì)量體系不停完善。2023/4/255孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第5頁1.基于風(fēng)險GMP體系“以風(fēng)險為基礎(chǔ)CGMP”是GMP發(fā)展第三個里程碑：年8月，美國FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury–Risk-basedapproach”，年9月公布最終文稿，將GMP建立在風(fēng)險管理基礎(chǔ)上。該指南勉勵建立和實施以關(guān)鍵步驟風(fēng)險管理為基礎(chǔ)質(zhì)量確保體系，促進(jìn)當(dāng)代質(zhì)量管理技術(shù)應(yīng)用，引入了“工藝分析技術(shù)”（Processanalysistechnology，PAT）、實時放行（real-timerelease）等新概念。首次在風(fēng)險管理基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計理念——“buildqualityintoproduct”，即“好產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計出來”。2023/4/256孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第6頁72023/4/251.基于風(fēng)險GMP體系“以風(fēng)險為基礎(chǔ)”藥品質(zhì)量管理法規(guī)框架FDA“21世紀(jì)GMP”促使ICH三方共同建立新質(zhì)量體系。在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量確保體系整體提升為“以風(fēng)險為基礎(chǔ)”法規(guī)框架：Q8–藥品研發(fā)：從已經(jīng)有經(jīng)驗數(shù)據(jù)到QbD、PAT和設(shè)計空間。Q9–質(zhì)量風(fēng)險管理：從無意識應(yīng)用到系統(tǒng)風(fēng)險管理理念、程序和評定工具。Q10–質(zhì)量體系：從條款

符合性（GMP審核表）

到質(zhì)量確保體系符合性，

并經(jīng)過連續(xù)研發(fā)和知識

管理促進(jìn)產(chǎn)品在生命周期

中不停完善。2023/4/257孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第7頁1.基于風(fēng)險GMP體系以風(fēng)險為基礎(chǔ)GMP最新理念：產(chǎn)品質(zhì)量不是空洞概念，ICHQ8要求在研發(fā)期間要建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP），并識別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特征（CQAs）。在研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)深入碩士產(chǎn)過程中可能對藥品CQAs產(chǎn)生影響全部潛在原因。2023/4/258孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第8頁1.基于風(fēng)險GMP體系“以風(fēng)險為基礎(chǔ)”GMP表達(dá)在要從全部潛在影響原因中經(jīng)過風(fēng)險分析確定需要控制關(guān)鍵影響原因：“關(guān)鍵影響原因”是經(jīng)風(fēng)險評定后認(rèn)為其對產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險不可接收，所以需要對其進(jìn)行控制。“非關(guān)鍵影響原因”是經(jīng)風(fēng)險評定后認(rèn)為對產(chǎn)品質(zhì)量影響能夠接收，接收了風(fēng)險稱為“殘留風(fēng)險”。質(zhì)量確保（QA）目標(biāo)是使影響產(chǎn)品質(zhì)量所相關(guān)鍵原因都得到有效控制，所以質(zhì)量風(fēng)險管理是QA體系基礎(chǔ)，而GMP現(xiàn)場管理是QA體系一部分。新版GMP第二條：

企業(yè)應(yīng)該建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)該涵蓋影響藥品質(zhì)量全部原因，包含確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途有組織、有計劃全部活動。2023/4/259孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第9頁1.基于風(fēng)險GMP體系影響藥品質(zhì)量全部原因可概括為人、機(jī)、料、法、環(huán)：人員操作：關(guān)鍵崗位人員標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵操作標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)等廠房與設(shè)備維護(hù)：關(guān)鍵設(shè)備使用、校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)等倉儲與物料管理：關(guān)鍵物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供給商標(biāo)準(zhǔn)、倉儲運輸環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法等生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標(biāo)準(zhǔn)，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制參數(shù)控制范圍、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法等藥品生產(chǎn)環(huán)境控制：空氣中塵埃粒子和微生物控制標(biāo)準(zhǔn)、壓差和氣流控制標(biāo)準(zhǔn)、溫濕度標(biāo)準(zhǔn)等GMP符合性關(guān)鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個關(guān)鍵質(zhì)量控制步驟不符合，也會造成整個系統(tǒng)不符合。即：99%符合，1%不符合=不符合2023/4/2510孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第10頁1.基于風(fēng)險GMP體系質(zhì)量管理部門應(yīng)依據(jù)質(zhì)量控制戰(zhàn)略建立“質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系”，并對其進(jìn)行“驗證/確認(rèn)/核實/校準(zhǔn)”：上述四個詞含義是相同，目標(biāo)都是確定符合性，但依對象和范圍不一樣而使用不一樣詞。驗證（Validation）是針對一個項目，確認(rèn)（Qualification）是針對一個特定對象（如廠房、設(shè)備、人員、物料等），核實（Verification）是針對一個特定指標(biāo)，校準(zhǔn)（Calibration）是針對儀器儀表。要先有可接收標(biāo)準(zhǔn)，然后才有驗證/確認(rèn)/核實/校準(zhǔn)，不能反其道而行之。所以，QA體系建立應(yīng)預(yù)先確定需要進(jìn)行驗證/確認(rèn)/核實/校準(zhǔn)范圍（影響質(zhì)量全部原因）和并設(shè)定每個影響原因可接收標(biāo)準(zhǔn)和控制方法（回到前一張幻燈片論題）。2023/4/2511孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第11頁1.基于風(fēng)險GMP體系以風(fēng)險為基礎(chǔ)GMP體系與傳統(tǒng)GMP體系有何區(qū)分：2023/4/2512孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第12頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法質(zhì)量風(fēng)險管理程序：質(zhì)量風(fēng)險管理是對藥品生命周期內(nèi)質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行連續(xù)不停評定、控制、溝通、審核系統(tǒng)過程，包含三種類型：預(yù)先對產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評定：在風(fēng)險識別方面應(yīng)有計劃地主動主動地綜合考慮全部與特定風(fēng)險相關(guān)聯(lián)原因；投訴、偏差、不合格產(chǎn)品、審計缺點等事件觸發(fā)風(fēng)險評定：在風(fēng)險識別上特點是調(diào)查不良事件產(chǎn)生根本原因，決定是否需要制訂預(yù)防辦法及預(yù)防辦法有效性；風(fēng)險審核：定時回顧既往風(fēng)險評定結(jié)果，考查風(fēng)險降低辦法有效性，是否引發(fā)其它風(fēng)險和已接收殘留風(fēng)險是否真能夠接收。假如發(fā)覺風(fēng)險依然存在，應(yīng)制訂深入風(fēng)險控制辦法。應(yīng)盡可能采取ICHQ9風(fēng)險管理程序，也能夠使用其它模式。2023/4/2513孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第13頁開啟質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評定風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評定風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接收質(zhì)量風(fēng)險管理流程結(jié)果/輸出風(fēng)險審核審核事件風(fēng)險溝通風(fēng)險管理工具不可接收2023/4/2514孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第14頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法中國新版GMP采納了ICHQ9基本標(biāo)準(zhǔn)：第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采取前瞻或回顧方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評定、控制、溝通、審核系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)該依據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評定，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采取方法、辦法、形式及形成文件應(yīng)該與存在風(fēng)險級別相適應(yīng)。GMP符合性不但要符合條款要求，更主要是要有質(zhì)量體系不停完善機(jī)制，而質(zhì)量風(fēng)險管理是質(zhì)量體系不停完善基礎(chǔ)。2023/4/2515孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第15頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法ICHQ9QRM程序應(yīng)與GMP管理程序相融合，比如：偏差和OOS結(jié)果調(diào)查和預(yù)防糾正辦法投訴和召回變更控制和設(shè)施設(shè)備變更新產(chǎn)品和新工藝引入抽樣和檢測方法供給商確定及物料供給鏈耐用性和可追溯性驗證和確認(rèn)返工、再加工和工藝監(jiān)控產(chǎn)品、工藝和程序定時回顧--詳見PIC/S組織年3月26日公布

“QRM執(zhí)行情況評定”檢驗員備忘錄2023/4/2516孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第16頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法ICHQ9列出了一些風(fēng)險評定工具和方法，包含：基本風(fēng)險管理簡易方法（流程圖，檢驗表等）失效模式效應(yīng)分析（FMEA）失效模式、影響及危害性分析（FMECA）判斷圖分析（FTA）危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）危害可操作性分析（HAZOP）預(yù)先危害分析（PHA）風(fēng)險排序和過濾支持性統(tǒng)計工具2023/4/2517孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第17頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法怎樣使用風(fēng)險評定工具：質(zhì)量風(fēng)險管理方法和配套統(tǒng)計工具能夠聯(lián)合應(yīng)用（如可能風(fēng)險評定）。如流程圖、工藝圖、生產(chǎn)能力統(tǒng)計與FMEA風(fēng)險測量在工藝驗證方案制訂中聯(lián)合應(yīng)用。質(zhì)量風(fēng)險管理嚴(yán)格程度和正規(guī)化程度應(yīng)反應(yīng)現(xiàn)有知識水平，與被表述問題復(fù)雜性和危險程度相適應(yīng)。方法和工具選擇取決于風(fēng)險評定所需詳細(xì)程度和量化程度，以及掌握知識和數(shù)據(jù)詳實程度。在質(zhì)量確保體系建立和維護(hù)過程中靈活使用能夠使質(zhì)量風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)融入GMP體系之中。2023/4/2518孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第18頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法有利于風(fēng)險識別簡易工具——工藝圖（processmapping）：在使用其它工具前，工藝圖有利于了解、解釋和系統(tǒng)地分析復(fù)雜工藝以及關(guān)聯(lián)風(fēng)險。例：片劑生產(chǎn)工藝圖基于生產(chǎn)操作單元，對相關(guān)步驟做清楚、簡單直觀表述；可增加一些參數(shù)指標(biāo)，并注明一些參數(shù)指標(biāo)是怎樣相互關(guān)聯(lián)；說明每一操作單元應(yīng)到達(dá)目標(biāo)/輸出。備料混合流化床包衣壓片

包裝硬脂酸鎂制粒過篩過篩

空氣r空氣Scale2023/4/2519孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第19頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法否是是否是是是否否否否是簡易風(fēng)險識別工具——決議樹（舉例：變更分級）2023/4/2520孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第20頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法簡易風(fēng)險識別工具——原因和影響圖（魚骨圖）將明確準(zhǔn)備分析問題放在魚骨頂端，考慮“什么是該問題（風(fēng)險）主要原因”，并將這些原因注明在每一條分支上。每一條線可深入分解以找出根本原因，假如某一分支過于擁擠可考慮將該分支拆解下來單獨組成新魚骨圖。綜合全部潛在原因，篩選出關(guān)鍵或根本原因，或需要深入研究問題。檢測系統(tǒng)人員物料環(huán)境設(shè)備方法欲分析

問題2023/4/2521孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第21頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法2023/4/2522孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第22頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法在風(fēng)險識別之后，要對全部識別風(fēng)險進(jìn)行風(fēng)險分析：對識別風(fēng)險進(jìn)行估算，確定“犯錯可能性有多大？”和“后果（嚴(yán)重性）是什么？”，即對危害進(jìn)行定性和定量分析。慣用風(fēng)險評定工具/方法：概率計算：利用統(tǒng)計學(xué)工具計算概率數(shù)值（后果發(fā)生可能性），用于含有統(tǒng)計學(xué)因果關(guān)系風(fēng)險評定。風(fēng)險測量：慣用工具為失效模式影響分析（FMEA），將嚴(yán)重性、可能性及可監(jiān)測性等含有多重等級因數(shù)相乘，得到風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值，可用于不可比事件風(fēng)險排序和關(guān)鍵影響原因篩選。定性評定：慣用工含有危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP），慣用于工藝關(guān)鍵控制點識別。2023/4/2523孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第23頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法FMEA（failuremodeeffectiveanalysis）是主要風(fēng)險評定方法，其特點為：可用于風(fēng)險預(yù)期，識別和篩選高風(fēng)險原因、關(guān)鍵步驟或參數(shù)以進(jìn)行驗證。依據(jù)風(fēng)險大小對潛在問題排序，對高于風(fēng)險程度問題采取降低風(fēng)險辦法。能覆蓋微小風(fēng)險，并經(jīng)過預(yù)先設(shè)定風(fēng)險可接收閾值確定是否需要采取風(fēng)險降低辦法。也可用于風(fēng)險控制辦法有效性審查。2023/4/2524孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第24頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法FMEA基本步驟：設(shè)定風(fēng)險評判指標(biāo)，通常選擇以下三個評判指標(biāo)：嚴(yán)重性（Severity）：對患者或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量危害（或?qū)ζ髽I(yè)影響）可能性（Probability）：失效發(fā)生可能性可監(jiān)測性（Detectability）：發(fā)覺失效能力每個指標(biāo)可定義若干個評判等級，等級分越高風(fēng)險越大將全部指標(biāo)等級分相乘，即為風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值。風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值（RiskPriorityNumber）=S*P*D2023/4/2525孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第25頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法利用FMEA作為風(fēng)險評定正式程序：首先要對風(fēng)險測量三把尺子進(jìn)行定義（舉例）：嚴(yán)重性：對患者危害，尺子量度范圍1-8可能性：危害發(fā)生頻率，尺子量度范圍1-6可監(jiān)測性：危害發(fā)生監(jiān)控水平，尺子量度范圍1-6以上設(shè)計表達(dá)出嚴(yán)重性（患者傷害）權(quán)主要高于發(fā)生頻率（可能性）和風(fēng)險可監(jiān)測性，表達(dá)保護(hù)患者標(biāo)準(zhǔn)。風(fēng)險測量值為三個指標(biāo)等級分乘積，最高風(fēng)險得分為288。殘留風(fēng)險可接收標(biāo)準(zhǔn)制訂應(yīng)經(jīng)過慎重論證。2023/4/2526孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第26頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法患者傷害（嚴(yán)重性）分級標(biāo)準(zhǔn)（供參考）：分?jǐn)?shù)級別描述8非常高可造成患者死亡損害，以及嚴(yán)重群體性藥害事故。7可造成患者永久性損害，及群體性藥害事故。6可引發(fā)患者可逆轉(zhuǎn)損害，引發(fā)患者高度不滿，或較嚴(yán)重群體不良反應(yīng)。5高可引發(fā)患者可治愈損害，造成嚴(yán)重不滿和投訴。4可能造成患者普通性損害，造成不滿和一定數(shù)量投訴。3中等不造成患者傷害，損害與制劑無關(guān)（如微小包裝問題），可能引發(fā)個別患者投訴。2能夠被患者注意到，不足以產(chǎn)生投訴。1低沒有任何可覺察危害。2023/4/2527孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第27頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法風(fēng)險可能性（P）評級標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)級別描述6非常高幾乎不可防止出現(xiàn)，天天發(fā)生一次以上。5經(jīng)常出現(xiàn)，每七天發(fā)生一次以上。4高重復(fù)出現(xiàn)，每個月發(fā)生一次以上。3相對極少出現(xiàn)，每年發(fā)生一次以上。2中等1-發(fā)生一次以上1低不可能出現(xiàn)，發(fā)生一次或更少。2023/4/2528孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第28頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法風(fēng)險可監(jiān)測性（D）評級標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)級別描述6非常高監(jiān)控點被忽略，或可能無法被檢測（至今沒有技術(shù)處理方案）4高未按要求進(jìn)行監(jiān)控和檢測。3做到人工監(jiān)控和檢測，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工監(jiān)測，采取某種統(tǒng)計學(xué)過程控制，且產(chǎn)品最終經(jīng)過檢測。1低采取某種過程實時監(jiān)控技術(shù)，系統(tǒng)失效可馬上報警或糾正。2023/4/2529孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第29頁2.質(zhì)量風(fēng)險管理程序和方法風(fēng)險可接收標(biāo)準(zhǔn)制訂（供參考）：患者危害/嚴(yán)重性=中等(3)，無質(zhì)量原因引發(fā)傷害發(fā)生頻率/可能性

=中間值

(3)，1年出現(xiàn)一次以上可監(jiān)測性

=中間值(3)，有些人工監(jiān)測但不夠滿意這么便得出最低可接收標(biāo)準(zhǔn)

3x3x3=27。

即：認(rèn)為無質(zhì)量原因引發(fā)患者損害（如包裝問題）一年出現(xiàn)一次以上，且有一定程度人工監(jiān)控，經(jīng)風(fēng)險管理小組討論認(rèn)為這么風(fēng)險監(jiān)控水平是能夠接收。而高于這一可接收標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險必須采取辦法以使風(fēng)險降低到這個標(biāo)準(zhǔn)之下。2023/4/2530孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第30頁3.生產(chǎn)現(xiàn)場GMP管理現(xiàn)場管理管什么？現(xiàn)場管理目標(biāo)是提升產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性，是QA體系一部分。首先要做正確事情，再把事情做對。我們做一切不是做給檢驗員看，盡可能不做或少做擺樣子、應(yīng)付GMP條款事情。所謂“正確事情”就是經(jīng)過風(fēng)險評定確定需要控制風(fēng)險，質(zhì)量風(fēng)險管理是關(guān)鍵。現(xiàn)場管理不等于現(xiàn)場監(jiān)控，監(jiān)控只是管理一部分。除了監(jiān)控之外，QA應(yīng)制訂和不停完善操作規(guī)程、現(xiàn)場統(tǒng)計和匯報制度，經(jīng)過質(zhì)量回顧分析、偏差調(diào)查和監(jiān)控匯報不停發(fā)覺新問題，采取新辦法，從而不停完善QA體系。2023/4/2531孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第31頁3.生產(chǎn)現(xiàn)場GMP管理生產(chǎn)管理常見誤區(qū)和問題：對生產(chǎn)工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量原因缺乏統(tǒng)一明確認(rèn)識，一些關(guān)鍵操作缺乏監(jiān)控辦法或監(jiān)控不足生產(chǎn)現(xiàn)場管理整改計劃依賴于GMP檢驗或?qū)徲嫗榱藨?yīng)付GMP條款搞形式主義，比如：倉庫庫房滅蚊燈，一項沒有控制標(biāo)準(zhǔn)控制辦法，也沒有辦法有效性跟蹤和分析認(rèn)為每個車間都要配置QA監(jiān)督員，但并未明確其職責(zé)，也缺乏監(jiān)控匯報制度，有企業(yè)QA監(jiān)督員不屬于質(zhì)量部門領(lǐng)導(dǎo)，而屬于生產(chǎn)管理人員現(xiàn)場QA人員設(shè)置不合理，缺乏QA監(jiān)督不行，但也不是說QA人員越多越好2023/4/2532孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第32頁3.生產(chǎn)現(xiàn)場GMP管理生產(chǎn)管理常見誤區(qū)和問題（續(xù)）：對生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)覺問題和監(jiān)控辦法有效性缺乏回顧性跟蹤評價對經(jīng)驗和知識缺乏系統(tǒng)管理，缺乏生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控匯報，很多生產(chǎn)和質(zhì)量管理會議形成決議、論證和匯報沒有形成文件對人員表現(xiàn)和培訓(xùn)中出現(xiàn)問題沒有匯報制度，人員在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)操作失誤或違反SOP情況以處罰為主，很多偏差沒有上報企業(yè)缺乏良好質(zhì)量文化，部門之間缺乏溝通和合作，相互推脫責(zé)任，難以制訂有效整改計劃，或計劃實施不順暢2023/4/2533孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第33頁3.生產(chǎn)現(xiàn)場GMP管理QA職責(zé)是對生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行監(jiān)控，及時發(fā)覺、調(diào)查和處理影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性問題和不良趨勢，不停完善質(zhì)量確保體系生產(chǎn)工藝規(guī)程制訂要嚴(yán)格遵照注冊同意，要對全部影響產(chǎn)品質(zhì)量原因進(jìn)行識別、分級和控制分析每個崗位操作質(zhì)量風(fēng)險和對人員要求，確定人員標(biāo)準(zhǔn)和上崗前培訓(xùn)要到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)風(fēng)險評定明確藥品生產(chǎn)關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵操作，確定現(xiàn)場監(jiān)控方式和頻率，以此為基礎(chǔ)確定QA監(jiān)控人員數(shù)量和職責(zé)建立偏差匯報和監(jiān)控匯報制度，并嚴(yán)格執(zhí)行定時分析生產(chǎn)管理和操作人員表現(xiàn)與崗位要求差距，制訂繼續(xù)培訓(xùn)計劃，并監(jiān)督實施2023/4/2534孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第34頁3.生產(chǎn)現(xiàn)場GMP管理生產(chǎn)部門對生產(chǎn)現(xiàn)場管理職責(zé)是：嚴(yán)格按照要求工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程完成生產(chǎn)指令中下達(dá)生產(chǎn)任務(wù)嚴(yán)格實施人員上崗前培訓(xùn)和上崗?fù)猓凑湛冃Ч芾碇贫群瞬楹徒y(tǒng)計人員操作表現(xiàn)，與QA共同制訂人員繼續(xù)培訓(xùn)方案對關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵操作進(jìn)行控制，可按流程進(jìn)行橫向和縱向監(jiān)督對生產(chǎn)設(shè)備和公用設(shè)備清潔、使用、維護(hù)和運行實施嚴(yán)格管理強化物料使用前核查、儲存和轉(zhuǎn)運管理對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行維護(hù)、清潔和監(jiān)控，預(yù)防出現(xiàn)可能污染、混同和差錯準(zhǔn)確、及時地統(tǒng)計生產(chǎn)運行情況，發(fā)覺異常情況及時匯報2023/4/2535孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第35頁3.生產(chǎn)現(xiàn)場GMP管理加強風(fēng)險溝通，包含要各個部門之間溝通與協(xié)調(diào)：生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門溝通與協(xié)調(diào)研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門溝通與協(xié)調(diào)人力資源部門與質(zhì)量部門溝通與協(xié)調(diào)廠房基建和設(shè)備采購部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門溝通與協(xié)調(diào)……2023/4/2536孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第36頁3.生產(chǎn)現(xiàn)場GMP管理生產(chǎn)現(xiàn)場管理應(yīng)以風(fēng)險管理為基礎(chǔ)：制訂風(fēng)險管理計劃，并監(jiān)督實施制訂合理風(fēng)險評定程序，起草對應(yīng)SOP對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，掌握和靈活利用風(fēng)險評定工具確定風(fēng)險管理團(tuán)體顧問組員，定時對已經(jīng)評定風(fēng)險進(jìn)行回顧分析選擇一個產(chǎn)品或劑型為突破點，進(jìn)行風(fēng)險評定，取得經(jīng)驗后推廣到其它產(chǎn)品或劑型全部相關(guān)部門管理人員和技術(shù)人員都要主動參加到風(fēng)險評定活動中，為提升質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性共同努力全部風(fēng)險評定和相關(guān)辦法都要有統(tǒng)計和匯報2023/4/2537孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第37頁4.人員管理在藥品生產(chǎn)管理中，人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量影響是最不穩(wěn)定。相關(guān)影響原因包含：知識水平（學(xué)歷、專業(yè)）工作經(jīng)驗?zāi)芰Γw力、技能、智力等）性格和性別身體情況情緒等所以，人員管理是藥品質(zhì)量確保體系中最困難方面，但企業(yè)在這方面投入和重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。2023/4/2538孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第38頁4.人員管理人員管理應(yīng)加入風(fēng)險思索：質(zhì)量責(zé)任怎樣分配，應(yīng)防止職責(zé)空缺和重合生產(chǎn)操作中哪些是影響質(zhì)量關(guān)鍵操作，需要制訂監(jiān)控辦法怎樣進(jìn)行監(jiān)控，生產(chǎn)部門自己控制還是由QA監(jiān)控怎樣對各種現(xiàn)場操作和監(jiān)控信息進(jìn)行統(tǒng)計、匯報、搜集和處理跨部門各種質(zhì)量任務(wù)怎樣執(zhí)行和協(xié)調(diào)2023/4/2539孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第39頁4.人員管理誰是關(guān)鍵人員？除了GMP指南上提到“最少應(yīng)包含”關(guān)鍵人員之外，還有哪些崗位對藥品質(zhì)量影響最大？提議經(jīng)過風(fēng)險評定程序確定每個崗位人員怎樣影響產(chǎn)品質(zhì)量？假如操作犯錯，影響后果是什么（嚴(yán)重性）？發(fā)生錯誤可能性有多大（可能性）？誰來監(jiān)控，怎樣監(jiān)控（可監(jiān)測性）？依據(jù)風(fēng)險排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵崗位，在這些崗位工作人員屬于企業(yè)關(guān)鍵人員。2023/4/2540孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第40頁4.人員管理針對人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量影響進(jìn)行系統(tǒng)風(fēng)險評定：風(fēng)險識別：從生產(chǎn)操作流程和崗位操作規(guī)程中識別“什么可能犯錯？”風(fēng)險分析：每項操作假如犯錯會造成什么后果？后果嚴(yán)重性、發(fā)生頻率和可監(jiān)測性怎樣？風(fēng)險評定：哪些操作風(fēng)險不可接收，并將其定義為關(guān)鍵操作風(fēng)險控制：制訂有針對性操作規(guī)程、崗位人員標(biāo)準(zhǔn)、人員上崗前培訓(xùn)方案和評定程序，及對應(yīng)監(jiān)控方案，并確認(rèn)其有效性風(fēng)險回顧：定時提交生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控匯報（由車間管理人員和QA現(xiàn)場監(jiān)督員提交）并歸檔，定時評定人員差距，找出哪些人員操作差距風(fēng)險不可接收風(fēng)險回顧引發(fā)風(fēng)險降低辦法：依據(jù)人員差距制訂有針對性繼續(xù)培訓(xùn)計劃，由人力資源部實施，QA監(jiān)控2023/4/2541孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第41頁風(fēng)險評定風(fēng)險降低回顧跟蹤不接收

溝通：

信息搜集、評定、管理、調(diào)查、匯報等

工具：

問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、FMEA等建立崗位職責(zé)和人員管理體系接收2023/4/2542孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第42頁4.人員管理QA應(yīng)設(shè)置專門崗位責(zé)任人員質(zhì)量確保：人員數(shù)量人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂人員表現(xiàn)審查和評定培訓(xùn)計劃制訂和執(zhí)行培訓(xùn)師管理培訓(xùn)效果評定人員偏差和培訓(xùn)偏差相關(guān)文件和檔案管理2023/4/2543孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第43頁4.人員管理人員數(shù)量對藥品質(zhì)量影響新版GMP第18條企業(yè)應(yīng)該配置足夠數(shù)量并含有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）管理和操作人員……人員數(shù)量不足會造成質(zhì)量目標(biāo)難以實現(xiàn)人員數(shù)量是否足夠需要驗證或確認(rèn)是否有些人員負(fù)擔(dān)偏差調(diào)查或OOS調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、CAPA評定等“計劃外”工作關(guān)鍵崗位是否有備用人員2023/4/2544孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第44頁4.人員管理QA對人員質(zhì)量管理：對所相關(guān)鍵人員都要制訂可接收標(biāo)準(zhǔn)：學(xué)歷（知識）經(jīng)驗（年限）能力（體能）在QA組織結(jié)構(gòu)設(shè)計和人力資源管理文件中，要制訂關(guān)鍵崗位人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控機(jī)制。確認(rèn)初始和連續(xù)培訓(xùn)計劃適合性：培訓(xùn)內(nèi)容、方式和方法評定培訓(xùn)效果（有效性）正式上崗?fù)獬绦?023/4/2545孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第45頁4.人員管理完善培訓(xùn)體系是提升人員質(zhì)量關(guān)鍵，培訓(xùn)體系完善也應(yīng)建立在風(fēng)險管理基礎(chǔ)上：風(fēng)險識別：人員差距（技能、知識、意識等）風(fēng)險分析：差距危害分析風(fēng)險評定：確定培訓(xùn)需求和制訂培訓(xùn)計劃風(fēng)險降低：實施有效培訓(xùn)（培訓(xùn)師、培訓(xùn)方式方法）結(jié)果輸出：培訓(xùn)統(tǒng)計、匯報風(fēng)險評價和跟蹤：培訓(xùn)效果調(diào)查和評定此流程也可代入ICHQ9風(fēng)險評定程序（見下列圖）2023/4/2546孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第46頁風(fēng)險評定風(fēng)險降低回顧跟蹤不接收

溝通：

信息搜集、評定、培訓(xùn)師管理、調(diào)查、匯報等

工具：

問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、FMEA等培訓(xùn)計劃制訂或修訂開啟接收2023/4/2547孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第47頁4.人員管理經(jīng)過差距分析和風(fēng)險評定確定培訓(xùn)需求：對照崗位說明書和人員標(biāo)準(zhǔn)，定時核查和評定人員質(zhì)量：自我評定班組責(zé)任人評定QA評定列出差距，確定哪些是風(fēng)險最大人員差距，起草評定匯報，歸納出培訓(xùn)需求另外，人員原因造成偏差，需要經(jīng)過培訓(xùn)糾正和預(yù)防只有來自于第一線實際培訓(xùn)需求才能制訂有針對性培訓(xùn)計劃，并對培訓(xùn)實際效果進(jìn)行評定2023/4/2548孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第48頁4.人員管理影響培訓(xùn)有效性主要原因：培訓(xùn)師：應(yīng)建立培訓(xùn)師檔案：誰是培訓(xùn)師、資質(zhì)、培訓(xùn)統(tǒng)計和評價信息培訓(xùn)師培訓(xùn)（TTT）：培訓(xùn)使用期培訓(xùn)師培訓(xùn)效果評價培訓(xùn)方式方法：宣講灌輸式：當(dāng)前主流培訓(xùn)方式一對一或一對多輔導(dǎo)（Coach）：經(jīng)驗傳授實際操作培訓(xùn)（OJT）：SOPs情景培訓(xùn)：問題處理或案例討論自我培訓(xùn)：指定目標(biāo)自學(xué)，e-learning跟班培訓(xùn)：工廠學(xué)校、培訓(xùn)師跟隨其它方式：參觀、研討會、客戶交流等2023/4/2549孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第49頁4.人員管理培訓(xùn)效果評定：第一層級：參加培訓(xùn)人數(shù)和當(dāng)場反饋第二層級：考試分?jǐn)?shù)第三層級：培訓(xùn)后實際效果第四層級：培訓(xùn)所創(chuàng)造效益第五層級：培訓(xùn)對企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和生存影響2023/4/2550孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第50頁4.人員管理小結(jié)：人員監(jiān)督管理要預(yù)先識他人員操作可能發(fā)生哪些錯誤，進(jìn)行風(fēng)險分析確定關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作，建立培訓(xùn)和監(jiān)控辦法對人員操作失誤或問題應(yīng)按偏差匯報，并進(jìn)行根本原因調(diào)查，針對根本原因制訂預(yù)防辦法定時進(jìn)行人員差距分析，將關(guān)鍵差距納入培訓(xùn)計劃，并監(jiān)督實施要建立以風(fēng)險為基礎(chǔ)培訓(xùn)體系，對培訓(xùn)做有效監(jiān)督管理，提升培訓(xùn)針對性和有效性定時回顧關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作范圍，標(biāo)準(zhǔn)適合性和監(jiān)控辦法有效性，如發(fā)覺依然存在風(fēng)險，應(yīng)制訂預(yù)防糾正辦法2023/4/2551孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第51頁5.廠房設(shè)施設(shè)備確實認(rèn)、改造與維護(hù)廠房設(shè)施設(shè)備確實認(rèn)：不論是驗證還是確認(rèn)，都必須要預(yù)先設(shè)定可接收標(biāo)準(zhǔn)。所以，廠房和關(guān)鍵設(shè)備在設(shè)計確認(rèn)之前必須經(jīng)過正式風(fēng)險評定程序識別全部影響GMP符合性和產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵原因，設(shè)定控制范圍或控制標(biāo)準(zhǔn)（URS）URS應(yīng)形成正式文件，由質(zhì)量部門責(zé)任人簽字同意。廠房設(shè)施設(shè)備確實認(rèn)必須符合URS，假如需要對URS進(jìn)行修改應(yīng)推行正式變更程序，并重新評定風(fēng)險。尤其是在廠房設(shè)計階段，應(yīng)預(yù)留充分時間研究制訂URS，與GMP教授、工藝設(shè)計教授合作進(jìn)行廠房“概念設(shè)計”。應(yīng)確定再確認(rèn)周期，定時評定廠房設(shè)施設(shè)備確實認(rèn)狀態(tài)。把GMP符合性設(shè)計到廠房中2023/4/2552孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第52頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)廠房設(shè)計和建造前對URS確實認(rèn)：依據(jù)人流、物流、工藝流等進(jìn)行風(fēng)險分析，明確對廠房設(shè)計設(shè)計需求，如：物流和人流減小污染昆蟲控制辦法預(yù)防混同開放還是封閉型設(shè)備潔凈區(qū)還是隔離技術(shù)專用或分立設(shè)施設(shè)備……2023/4/2553孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第53頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)廠房設(shè)計和確認(rèn)：經(jīng)過危害分析識別特定藥品生產(chǎn)對廠房設(shè)施要求，即關(guān)鍵控制點（CCPs）：對產(chǎn)品質(zhì)量特征影響對生產(chǎn)工藝影響適合評定工具：工藝圖流程圖HACCPFMEA以下主要以口服固體制劑生產(chǎn)廠房和設(shè)備為例，無菌制劑將在第七部分中包括。2023/4/2554孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第54頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)口服固體制劑廠房設(shè)計應(yīng)考慮到全部潛在風(fēng)險，詳細(xì)制訂用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），比如：年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對廠房設(shè)備要求工藝流程和詳細(xì)技術(shù)處理方案專用設(shè)備或多用途設(shè)備、密閉設(shè)備或開放設(shè)備、一體化設(shè)備或分立設(shè)備，及設(shè)備清潔驗證人流、物流，及可能交叉污染原輔料配方百分比，物料、中間產(chǎn)品存放空間每臺設(shè)備所需體積、高度和所需面積和空間每個房間定義和需配套公共設(shè)施資源空調(diào)凈化系統(tǒng)、壓差和氣流組織粉塵污染和捕塵生產(chǎn)、質(zhì)量操作流程，如取樣、送檢、中間產(chǎn)品存放和輸送等……2023/4/2555孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第55頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)口服固體制劑生產(chǎn)怎樣減輕清潔驗證壓力：采取分立設(shè)備非專用廠房在變更產(chǎn)品時較難經(jīng)過總殘留量不超出1/1000日劑量或總殘留小于10ppm清潔驗證標(biāo)準(zhǔn)（圖例）：2023/4/2556孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第56頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)使用IBC系統(tǒng)生產(chǎn)口服固體制劑，與傳統(tǒng)分立式設(shè)備相比有顯著優(yōu)勢：提升生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量降低粉塵和交叉污染風(fēng)險提升可追溯性和過程控制能力更輕易符合清潔驗證要求提升生產(chǎn)效率、節(jié)約成本其它備選廠房設(shè)計理念有：自動化控制系統(tǒng)重力流系統(tǒng)分離走廊系統(tǒng)巷導(dǎo)車搬運系統(tǒng)2023/4/2557孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第57頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)制藥設(shè)備展會上看到國產(chǎn)IBC系列設(shè)備：2023/4/2558孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第58頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)自動化控制系統(tǒng)示例（用條碼系統(tǒng)進(jìn)行過程控制）：IBC清洗站2023/4/2559孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第59頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)重力流、巷導(dǎo)車廠房系統(tǒng)示例：2023/4/2560孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第60頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)所以，在廠房改造/重建過程中，概念設(shè)計是主要步驟：概念設(shè)計由GMP教授和資深設(shè)計師負(fù)擔(dān)，應(yīng)在深入溝通基礎(chǔ)上細(xì)化企業(yè)URS，并在廠房概念設(shè)計中得以實現(xiàn)。A.概念設(shè)計：設(shè)計師是GMP教授和工藝教授，深入與企業(yè)溝通B.施工設(shè)計：設(shè)計院設(shè)計團(tuán)體將概念設(shè)計細(xì)化，轉(zhuǎn)化成施工圖C.廠房建設(shè)：按照設(shè)計施工，企業(yè)監(jiān)督，做安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)時間資金AABBCC問題：中國95%以上制藥廠房設(shè)計中沒有概念設(shè)計階段。2023/4/2561孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第61頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)廠房設(shè)施設(shè)備維護(hù)：預(yù)防性維護(hù)是按照預(yù)先制訂程序?qū)S房設(shè)施設(shè)備采取常規(guī)維修保養(yǎng)辦法。非預(yù)防性維護(hù)源自于生產(chǎn)過程中發(fā)覺設(shè)備故障或不良趨勢，應(yīng)按照偏差調(diào)查程序?qū)Ω驹蜻M(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行風(fēng)險評定，必要時應(yīng)制訂對應(yīng)預(yù)防糾正辦法（預(yù)防性維護(hù)辦法），并對其有效性進(jìn)行跟蹤和審核。定時評定生產(chǎn)運行過程中質(zhì)量風(fēng)險，有些生產(chǎn)操作中識別風(fēng)險源自于廠房設(shè)備不完善，可經(jīng)過廠房設(shè)施設(shè)備改造提升生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。2023/4/2562孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第62頁5.廠房設(shè)施設(shè)備改造與維護(hù)小結(jié)：廠房設(shè)施設(shè)備現(xiàn)場管理中常見問題因為廠房設(shè)計過程中對URS認(rèn)識不全方面，造成在藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理中出現(xiàn)硬傷缺乏定時設(shè)備狀態(tài)回顧，及設(shè)備再驗證/確認(rèn)計劃在生產(chǎn)運行中，對出現(xiàn)設(shè)備設(shè)施故障不匯報，或沒有統(tǒng)計設(shè)備不具備可驗證性或無法經(jīng)過驗證，比如關(guān)鍵難清洗部位無法拆卸清洗，分立設(shè)備難以經(jīng)過清潔驗證等設(shè)施設(shè)備缺乏狀態(tài)標(biāo)識或標(biāo)識不明確缺乏預(yù)防性維修計劃，或與設(shè)備服務(wù)商簽署技術(shù)協(xié)議不符合要求2023/4/2563孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第63頁6.倉儲與物料管理要對物料進(jìn)行分類，方便區(qū)分管理：關(guān)鍵物料：含有生物活性原料藥關(guān)鍵物料：起始物料、與藥品接觸包裝材料普通固體物料：普通化學(xué)物質(zhì)有機(jī)溶劑：同時可能是易燃易爆物料特殊物料：易燃易爆危險品高毒性、高敏感性、高活性受控物料：標(biāo)簽說明書、文字包裝材料退貨和不合格品2023/4/2564孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第64頁6.倉儲與物料管理關(guān)鍵物料：原料藥、部分輔料和內(nèi)包裝材料為何關(guān)鍵？（以片劑為例）對含量和雜質(zhì)含量影響主要取決于原料藥（關(guān)鍵物料）對含量均一度影響對原料藥分散度有影響部分輔料對生物利用度影響原料藥：粉體性質(zhì)、晶型輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度包裝材料影響密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮2023/4/2565孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第65頁6.倉儲與物料管理物料供給商管理：對關(guān)鍵物料供給商應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格風(fēng)險管理程序。利用風(fēng)險管理程序確定關(guān)鍵物料用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），作為選擇合格供給商標(biāo)準(zhǔn)。對關(guān)鍵物料質(zhì)量檢測項目和方法進(jìn)行風(fēng)險評定，并與供給商簽署質(zhì)量協(xié)議，確定各自質(zhì)量責(zé)任。應(yīng)定時對關(guān)鍵物料供給商進(jìn)行現(xiàn)場審計，依據(jù)風(fēng)險分析制訂現(xiàn)場審核表，并對現(xiàn)場審計員進(jìn)行有效培訓(xùn)。對關(guān)鍵物料應(yīng)定時進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，考查質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)覺異常趨勢，應(yīng)及時調(diào)查，必要時應(yīng)對供給商進(jìn)行現(xiàn)場審計。2023/4/2566孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第66頁6.倉儲與物料管理關(guān)鍵物料風(fēng)險管理：風(fēng)險識別：依據(jù)制劑特殊技術(shù)要求制訂關(guān)鍵物料“用戶標(biāo)準(zhǔn)”風(fēng)險評定：搜集資料，評定潛在風(fēng)險，搜集資料包含供給商資質(zhì)證實文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與URS差距供給商現(xiàn)場GMP審計匯報（起草風(fēng)險為基礎(chǔ)審核清單）其它：如原料藥雜質(zhì)檔案風(fēng)險評定：供給商同意或否決風(fēng)險降低：關(guān)鍵項目標(biāo)檢測，增加備用供給商等風(fēng)險接收：合格供給商目錄發(fā)放風(fēng)險審核：建立供給商檔案，定時對關(guān)鍵物料進(jìn)行質(zhì)量回顧審核2023/4/2567孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第67頁6.倉儲與物料管理倉儲現(xiàn)場管理，包含以下內(nèi)容：物料接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案物料儲備環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動物控制，控制辦法有效性評定，相關(guān)設(shè)備性能確認(rèn)問題，門窗管理物料分區(qū)存放：注意高敏感藥品隔離存放問題物料標(biāo)識：標(biāo)識應(yīng)跟隨每一個包裝物料取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在問題物料發(fā)放：稱重問題倉儲信息統(tǒng)計、歸檔和回顧：倉儲信息應(yīng)具備可回顧性物料使用和中間產(chǎn)品管理：稱重和配料前審核，中間產(chǎn)品儲存環(huán)境2023/4/2568孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第68頁7.生產(chǎn)工藝過程控制生產(chǎn)工藝研發(fā)：首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP,QualityTargetProductProfile）識別藥品關(guān)鍵質(zhì)量特征（CQAs）研究原輔料成份質(zhì)量特征選擇一個適合生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）制訂適合質(zhì)量控制戰(zhàn)略研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)深入碩士產(chǎn)過程中可能對藥品CQAs產(chǎn)生影響全部潛在原因。前期研發(fā)對工藝參數(shù)改變對產(chǎn)品質(zhì)量影響認(rèn)識越充分、越深入，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生工藝偏差和變更就越少。2023/4/2569孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第69頁風(fēng)險評定風(fēng)險降低回顧跟蹤不接收

溝通：

知識/經(jīng)驗/信息搜集共享、評定、調(diào)查、匯報等

工具：

問卷表、工藝圖、設(shè)計圖、魚骨圖、FMEA等藥品研發(fā)項目標(biāo)開啟接收2023/4/2570孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第70頁7.生產(chǎn)工藝過程控制應(yīng)建立不停提升工藝控制水平機(jī)制：工藝投入生產(chǎn)運行之后，應(yīng)定時對進(jìn)行回顧分析或產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，發(fā)覺生產(chǎn)工藝過程存在問題和不良趨勢采取各種質(zhì)量控制數(shù)據(jù)偏離度，如采取工藝能力指數(shù)（Cpk）計算工藝穩(wěn)定性，利用6管理產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性要對關(guān)鍵控制參數(shù)與中間產(chǎn)品和產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)聯(lián)絡(luò)進(jìn)行分析每一次質(zhì)量回顧應(yīng)回顧上一次質(zhì)量回顧中制訂整改辦法有效性和已接收殘留風(fēng)險2023/4/2571孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第71頁7.生產(chǎn)工藝過程控制

工藝能力指數(shù)，Cp：

接收程度 UCL-LCLCp

=

=

工藝能力 6σ*

6σ*3sigma:

Cp=

=1

6σ* 12σ*6sigma:

Cp= =2 6σ*σ*：是計算出工藝標(biāo)準(zhǔn)差2023/4/2572孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第72頁7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝能力指數(shù)，Cpk：

UCL-x

Cpk=

3σnUCL:控制程度上限x：可接收程度，目標(biāo)值平均值

σn：是計算出工藝標(biāo)準(zhǔn)差50%Cpk可顯示工藝平均值與目標(biāo)值靠近程度2023/4/2573孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第73頁7.生產(chǎn)工藝過程控制1.工藝顯示出嚴(yán)重風(fēng)險，未得到控制2.工藝未完全受控，但符合可接收程度3.工藝處于良好受控狀態(tài)，產(chǎn)品穩(wěn)定地到達(dá)高質(zhì)量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL工藝控制目標(biāo)和結(jié)果：2023/4/2574孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第74頁7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝受控狀態(tài)大多數(shù)點落入中心線附近

（68%點在一個

σ以內(nèi)）極少點落入控制程度附近

（5%點處于第三個σ內(nèi)）點在平均值在平均值兩側(cè)應(yīng)到達(dá)平衡點應(yīng)經(jīng)?？缭狡骄€（假如總是處于一側(cè)則形成趨勢）點應(yīng)為隨機(jī)性表現(xiàn)方式

（沒有趨勢、循環(huán)、聚集）2023/4/2575孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第75頁7.生產(chǎn)工藝過程控制小結(jié)：工藝驗證中存在問題：很多企業(yè)缺乏驗證總計劃（VMP），或在VMP中沒有列出驗證對象和可接收標(biāo)準(zhǔn)清單，沒有明確驗證要到達(dá)目標(biāo)在三批工藝驗證之前，沒有對工藝影響原因進(jìn)行充分研究不能及時發(fā)覺和改進(jìn)生產(chǎn)工藝中存在問題和不良趨勢，長久延續(xù)落后工藝控制規(guī)程研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門缺乏溝通和合作，缺乏提升工藝控制水平機(jī)制缺乏質(zhì)量風(fēng)險意識和質(zhì)量風(fēng)險評定程序，該控制沒有控制，而在不該控制影響卻投入大量資源……2023/4/2576孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第76頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制為何需要對藥品生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行控制？依據(jù)美國藥典一份對注射劑無菌指標(biāo)相關(guān)測試匯報能夠看到：注射劑藥品無菌不合格對于患者是致命，任何一支不合格注射劑都可使患者產(chǎn)生熱原反應(yīng)，如搶救不及時就能造成患者死亡現(xiàn)行國家藥典要求檢驗20支合格就可放行！776萬支/批產(chǎn)品中真實不合格率從20支檢測中發(fā)覺不合格品概率從40支檢測中發(fā)覺不合格品概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%2023/4/2577孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第77頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制污染物從何而來？外部空氣中塵埃顆粒操作人員產(chǎn)生污染物：外部皮膚脫屑（天天24小時都在進(jìn)行著）0.3或更大皮屑顆粒會以每分鐘10萬到1000萬速率脫落一個人走動每分鐘會釋放5000個細(xì)菌，打一次噴嚏會產(chǎn)生100萬個細(xì)菌生產(chǎn)工藝本身也能夠產(chǎn)生污染，比如設(shè)備油漆，皮帶驅(qū)動，潤滑油等交叉污染是污染一個特殊類型2023/4/2578孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第78頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制污染源：物理包裝材料（內(nèi)包裝材料，外包裝材料）設(shè)施/設(shè)備/儀器廠房化學(xué)物質(zhì)起始物料，設(shè)備微生物受控或分級區(qū)域人員/操作者（頭發(fā)/行為）水（原水/純化水/注射用水）2023/4/2579孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第79頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制為何要控制塵埃顆粒？病毒

(0,006μmto0,03μm)塵埃顆粒(0,5μmto500μm)細(xì)菌

(0,2μmto2μm)塵埃是微生物攜帶者經(jīng)典塵埃顆粒與細(xì)菌、病毒尺寸關(guān)系2023/4/2580孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第80頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制≥5μm懸浮粒子生物學(xué)風(fēng)險：≥5μm粒子可能攜帶細(xì)菌，造成藥液微生物污染。人體最小毛細(xì)血管直徑為4~7μm，藥液中>4μm微粒會阻塞肺、腎等主要臟器毛細(xì)血管，形成肉芽腫。微循環(huán)和毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)示意圖2023/4/2581孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第81頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制潔凈室級別++++潔凈室級別+++潔凈室級別++潔凈室級別+生產(chǎn)環(huán)境要求治療學(xué)風(fēng)險固體制劑液體、軟膏無菌藥品、注射劑包裝生產(chǎn)2023/4/2582孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第82頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制新版GMP對各潔凈度級別空氣懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)：不一樣潔凈度級別對應(yīng)于不一樣劑型和制藥工藝操作（見新版GMP附件1），了解為按照質(zhì)量風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)對環(huán)境風(fēng)險進(jìn)行分級。對于非腸道藥品生產(chǎn)而言以上標(biāo)準(zhǔn)是強制性，與ISO14644-1和WHOGMP分級標(biāo)準(zhǔn)一致。2023/4/2583孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第83頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制潔凈區(qū)微生物監(jiān)測動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（新版GMP附錄1）：微生物污染監(jiān)測應(yīng)設(shè)置報警限（alertlimit）和辦法限（actinglimit）標(biāo)準(zhǔn)，并對生產(chǎn)場地周圍空氣質(zhì)量趨勢進(jìn)行監(jiān)測和評定（WHOGMP指南）。2023/4/2584孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第84頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制歐洲/PIC/S標(biāo)準(zhǔn)ABCDABCDEFGH固體制劑原料稱重X制粒、過篩、混合X壓片、膠囊填充、包衣、目檢X固體制劑內(nèi)包裝X注射劑內(nèi)包裝材料清洗X配液X注射劑灌裝（***）XX注射劑目檢X固體制劑原料取樣X注射劑原料取樣（**）X注射劑無菌原料取樣X內(nèi)包裝材料取樣X外包裝材料取樣X庫房XQC試驗室X管理辦公室X微生物控制（*）X（*）：對于無菌檢驗如采取隔離操作臺時背景環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)可為D級；（**）：對于細(xì)胞毒產(chǎn)品需要使用隔離器；（***）：B級區(qū)是A級區(qū)背景。2023/4/2585孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第85頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制依據(jù)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品、設(shè)備、監(jiān)控和操作對生產(chǎn)區(qū)每個房間和區(qū)域進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險分析，定義對HVAC系統(tǒng)要求，并預(yù)先設(shè)定各種參數(shù)控制范圍和報警程度。新版GMP要求不一樣潔凈級別區(qū)域之間壓差設(shè)置應(yīng)在10Pa，歐美要求為10-15Pa，提議在A/B與C/D級潔凈區(qū)之間壓差應(yīng)設(shè)定在15Pa，且B級區(qū)與C/D級區(qū)之間門必須要設(shè)置氣閘。A級區(qū)送風(fēng)必須確保層流，氣流速度應(yīng)在0.36至0.54m/秒（WHO標(biāo)準(zhǔn)），必要時應(yīng)設(shè)置隔離操作（Isolator）。A級區(qū)必須進(jìn)行全過程動態(tài)監(jiān)測，依據(jù)風(fēng)險評定對在C/D級區(qū)高風(fēng)險操作也應(yīng)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。2023/4/2586孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第86頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制即使在過濾器效能和潔凈間級別之間有很親密聯(lián)絡(luò)，不過高效過濾器并不能確保房間高潔凈級別，因為房間潔凈級別受很多風(fēng)險原因影響，比如：氣流組織氣流速度和換氣次數(shù)排氣口位置布局和物品安排人員和服裝設(shè)備（并不都是為潔凈環(huán)境中運行而設(shè)計）良好安裝和維護(hù)2023/4/2587孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第87頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制A/B級潔凈區(qū)壓差設(shè)置：2023/4/2588孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第88頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制門

大小不一樣壓差（Pa）時空氣外泄量（升/秒）51015202530354045單開門243542495560656973對開門537491105118129140149158在不一樣潔凈級別房間之間互鎖氣閘設(shè)計對保持壓差十分主要，假如直接開門很輕易造成空氣外泄而失壓差：當(dāng)前絕大多數(shù)企業(yè)壓差表都沒有統(tǒng)計，人工統(tǒng)計天天只有1-2次，沒有報警限或報警裝置，甚至失去壓差時也沒有報警。所以，不能有效地預(yù)防交叉污染。2023/4/2589孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理第89頁8.藥品生產(chǎn)環(huán)境控制HVAC系統(tǒng)部件出故障有可能造成藥品質(zhì)量風(fēng)險：部件問題后果空氣流速控制器阻塞