在心腦血管疾病中臨床應(yīng)用

新一代

環(huán)氧化酶抑制劑第三軍醫(yī)大學(xué)第三從屬醫(yī)院許志強(qiáng)副教授辛貝?吲哚布芬片環(huán)氧化酶抑制劑環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第1頁(yè)

心腦血管事件

是中國(guó)首要死亡原因

年中國(guó)

因心臟病死亡人數(shù)為

70.3

萬(wàn)人全球第2

因卒中死亡人數(shù)為

165.3

萬(wàn)人全球第1WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第2頁(yè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成

心腦血管疾病共同病理過(guò)程事件/后果不穩(wěn)定性心絞痛

心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周?chē)鷦?dòng)脈缺血性疾病StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成斑塊破裂危險(xiǎn)原因（吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、代謝綜合癥）血管內(nèi)皮功效受損血小板活化、聚集環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第3頁(yè)

血栓類型動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對(duì)血小板依賴介于動(dòng)靜脈之間高危患者抗凝治療為主，低?；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對(duì)血小板依賴較低抗凝治療為主環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第4頁(yè)動(dòng)脈血栓形成高流速、高度依賴血小板動(dòng)脈TMPGI2

預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓抗血小板+抗凝治療環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第5頁(yè)

靜脈血栓形成

靜脈

TMPGI2預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主低流速對(duì)血小板依賴程度很低環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第6頁(yè)抗血小板藥品是指能抑制血小板粘附、聚集和釋放功效，阻止血栓形成，用于防治心、腦缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病藥品。抗血小板藥品定義環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第7頁(yè)需具備以下條件：（1）在體外及體內(nèi)都有抑制血小扳黏附、聚集和釋放作用;（2）能抑制血小板血栓形成;（3）能延長(zhǎng)病理狀態(tài)下壽命縮短血小板生存時(shí)間;（4）能延長(zhǎng)出血時(shí)間但不引發(fā)過(guò)分出血;（5）口服有效，無(wú)顯著副作用。

理想抗血小板藥品環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第8頁(yè)血小板激活纖維蛋白原TXA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)

GPⅡb/Ⅲa受體ADP

凝血酶血小板血小板激活通道環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第9頁(yè)臨床慣用抗血小板藥品阻斷TXA2路徑：環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林阻斷凝血酶路徑:肝素、華法林ADP-受體拮抗劑：氯吡格雷GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：替羅非班、阿昔單抗、依替巴德環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第10頁(yè)

血小板粘附在異常及損傷內(nèi)皮表面膠原上

︱

血小板第一相聚集

︱

血小板釋放活性物質(zhì)（ADP5-HT腎上腺素組胺等）

︱

血小板第二相聚集環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第11頁(yè)細(xì)胞膜磷脂酶花生四烯酸（AA)游離出來(lái)PG內(nèi)過(guò)氧化物:PGG2、PGH2血小板活化聚集血管收縮平滑肌細(xì)胞增生刺激、激活（ADP5-HTAP組胺）阿司匹林不可逆抑制環(huán)氧化酶PGI2抑制促進(jìn)血管內(nèi)皮血小板TXA2環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林抗血小板作用機(jī)制小劑量阿司匹林抑制血小板環(huán)氧化酶作用大于抑制血管內(nèi)皮環(huán)氧化酶作用。

PG:前列腺素環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第12頁(yè)

生理性刺激炎癥性刺激COX-1酶活化COX-2酶活化血小板TXA2蛋白酶釋放血管內(nèi)皮PGI2各種PG合成炎性介質(zhì)腎臟PGE2血小板活化聚集炎癥反應(yīng)

阿司匹林小劑量大劑量環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林藥理作用環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第13頁(yè)P(yáng)GE2合成

粘膜供血粘液合成與分泌碳酸氫鹽合成

胃粘膜保護(hù)作用胃粘膜受損在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林正常胃粘膜環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林胃腸不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第14頁(yè)環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林抗血小板作用不足點(diǎn)作用路徑單一：僅阻斷TXA2路徑，故當(dāng)5-HT、ADP、腎上腺素等誘導(dǎo)劑存在時(shí)可經(jīng)過(guò)其它路徑（有核細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞等)引發(fā)血小板聚集，造成AR。不可逆抑制COX:血小板生理功效恢復(fù)需要7-10天。凝血時(shí)間延長(zhǎng)：出血易發(fā)。PGE2合成降低：胃粘膜保護(hù)作用降低，胃腸道副反應(yīng)增加。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第15頁(yè)新一代環(huán)氧化酶抑制劑

辛貝?吲哚布芬片

更加快效更全方面更安全療效與安全性出眾結(jié)合抗血栓藥品含有選擇性、可逆性環(huán)氧化酶抑制作用環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第16頁(yè)辛貝?吲哚布芬片研發(fā)背景吲哚布芬片是意大利FarmfaliaCarloErba企業(yè)1984年在意大利首先上市，并陸續(xù)在英國(guó)、奧地利等十余個(gè)歐盟國(guó)家上市；年后在亞洲地域韓國(guó)、日本、印度等多個(gè)亞洲國(guó)家陸續(xù)上市年在中國(guó)由西安博華制藥有限責(zé)任企業(yè)獨(dú)家上市人民衛(wèi)生出版社：“新編藥品學(xué)”第16版p597環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第17頁(yè)辛貝?吲哚布芬片化學(xué)成份主要成份：吲哚布芬，其化學(xué)名為：（±）2-〔4-（1-氧代-2-異二氫吲哚基）苯基〕丁酸結(jié)構(gòu)式為：分子式：C18H17NO3分子量：295.34吲哚布芬是手性活性藥品,左旋體（S-enatiomer）是抗血小板聚集活性對(duì)映體。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第18頁(yè)辛貝?吲哚布芬片藥效學(xué)研究對(duì)血小板功效作用體外和間接體內(nèi)試驗(yàn)表明：給藥2h對(duì)TXA2抑制達(dá)98%，12h抑制作用依然顯著89%；24h抑制作用幾乎消失。（強(qiáng)效、可逆）健康受試者試驗(yàn)表明：TXA2

代謝產(chǎn)物TXB2排泄量下降二分之一；6-Keto-PGI1α（前列環(huán)素衍生物）排泄物增加一倍。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第19頁(yè)辛貝?吲哚布芬片藥效學(xué)研究對(duì)血小板功效作用體外試驗(yàn)、直接體內(nèi)試驗(yàn)表明：可抑制a顆粒和致密分泌顆粒內(nèi)容物釋放；健康受試者試驗(yàn)表明：出血時(shí)間延長(zhǎng)，但仍在正常值上限之內(nèi)。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第20頁(yè)辛貝?吲哚布芬片藥效學(xué)研究其它藥理作用：改進(jìn)紅細(xì)胞變形能力，紅細(xì)胞濾過(guò)率增加98.9%；改進(jìn)間歇性跛行患者肢體微循環(huán)參數(shù)：抑制中性粒細(xì)胞活化。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第21頁(yè)辛貝?吲哚布芬片藥代動(dòng)力學(xué)吲哚布芬口服吸收快，2小時(shí)后血漿濃度達(dá)峰值;半衰期為6~8小時(shí)；血漿蛋白結(jié)合率＞99%;血漿去除成雙相，75%以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式隨尿排泄，部分以原形排出。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第22頁(yè)辛貝?吲哚布芬片作用機(jī)制唯一全程抗血小板聚集獨(dú)家新藥血小板粘附血小板激活血小板聚集全程抗PLT聚集ATP、5-HT、PF3PF4、β-TGCF、AA

COX、TXB2、ADP、AD、PAF環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第23頁(yè)辛貝?吲哚布芬片藥理學(xué)研究作用機(jī)制：

1、選擇性、可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶，使TXB2生成降低；

2、抑制ADP、AD和PAF、膠原和AA誘導(dǎo)血小板聚集;3、降低ATP、血清素、PAF3、PAF4和β-TG水平，降低血小板粘附性;4、對(duì)于激活劑誘發(fā)血小板聚集，單次口服吲哚布芬200mg后2小時(shí)達(dá)最大抑制作用，12小時(shí)后仍有顯著抑制作用（90%），24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。

環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第24頁(yè)

臨床應(yīng)用

249篇論文（國(guó)內(nèi)國(guó)外）證實(shí)

療效卓越安全可靠

藥品抵抗零報(bào)道率環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第25頁(yè)辛貝?吲哚布芬片

含有良好血栓栓塞性事件二級(jí)預(yù)防作用

【目標(biāo)】評(píng)價(jià)吲哚布芬預(yù)防心源性栓塞事件療效。【背景】在意大利Novara醫(yī)院心臟科入選196名患者開(kāi)展為期3年研究?！痉椒ā坑新苑前昴ば苑款潯㈦[匿性心絞痛或者竇性心律失常，特發(fā)性擴(kuò)張型心病病、二尖瓣脫垂、非對(duì)稱性室間隔肥厚或心肌梗死1個(gè)月后殘留心室運(yùn)動(dòng)障礙患者。使用方法用量：口服，200mg/天環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第26頁(yè)結(jié)果：吲哚布芬組與撫慰劑組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率吲哚布芬撫慰劑患者數(shù)量9898致命性事件

缺血性卒中14

肺栓塞01

心肌梗死12非致命性事件

缺血性卒中01

系統(tǒng)栓塞01

肺栓塞23

短暫性腦缺血發(fā)作25總事件6（6.1%）17（17.3%）*P<0.05；RR，0.35；95%CL：0.14-0.89吲哚布芬能使高危血栓栓塞心臟病患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生危險(xiǎn)降低64.7%，全部終點(diǎn)事件（主要和次要事件）發(fā)生危險(xiǎn)降低45.5%《Circulation》環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第27頁(yè)吲哚布芬對(duì)缺血性腦血管疾病發(fā)作含有顯著二級(jí)預(yù)防作用【目標(biāo)】研究吲哚布芬對(duì)高危血栓栓塞性事件發(fā)生預(yù)防作用。【背景】BattaliaA等人隨機(jī)和受控研究吲哚布芬用于TIA二級(jí)預(yù)防作用。【方法】84名椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA患者隨機(jī)被分為吲哚布芬組（200mg/天，口服）和空白對(duì)照組，每三個(gè)月隨訪一次。【結(jié)論】吲哚布芬組繼發(fā)性缺血性事件（卒中、MI、TIA、血管性死亡）發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（9.5%vs28.6%，P<0.025）。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第28頁(yè)

1）以“indobufen”為檢索用語(yǔ)，經(jīng)檢索AdisBase、Medline和EMBASE三個(gè)國(guó)際著名資料數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，截止當(dāng)前沒(méi)有一篇文件報(bào)道指出，吲哚布芬含有藥品抵抗性；

2）辛貝說(shuō)明書(shū)明確指出：辛貝作用于血小板聚集3個(gè)步驟11個(gè)靶點(diǎn)，這為辛貝藥品抵抗性低，甚至沒(méi)有抵抗奠定了理論基礎(chǔ)，更為國(guó)際著名數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果進(jìn)行了理論佐證；Indobufen

辛貝?吲哚布芬

藥品抵抗零報(bào)道！藥品抵抗零報(bào)道——療效更加好！環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第29頁(yè)

臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)研究已牢靠地確證了吲哚布芬卓越安全性。在全部臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)有超出2百萬(wàn)病人使用了吲哚布芬進(jìn)行治療，從首次使用到現(xiàn)在，沒(méi)有醫(yī)療單位報(bào)道出有嚴(yán)重或突發(fā)副反應(yīng)發(fā)生。吲哚布芬耐受性也經(jīng)過(guò)一個(gè)上市后監(jiān)測(cè)研究進(jìn)行了評(píng)定，這次研究包含了5560名冠心病，腦/周?chē)芗膊』颊?，都服用吲哚布芬超?2個(gè)月（Lavezzarietal.1989）?？傮w而言，3.6％患者發(fā)生了總共269個(gè)不良反應(yīng)事件。報(bào)道最多是胃腸道反應(yīng)，有210例，包含消化不良，腹痛，惡心，嘔吐和大便障礙。皮膚疾病，包含皮疹和瘙癢，也時(shí)有匯報(bào)（發(fā)生率0.3％）。辛貝安全性評(píng)價(jià)

——安全性最好耐受性最高

環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第30頁(yè)胃腸不良反應(yīng)210（2.8%）皮膚疾病19（0.27%）消化不良84腹痛56便秘25惡心，嘔吐28蕁麻疹/皮疹瘙癢皮炎1621其它17神經(jīng)系統(tǒng)疾病11（0.15%）止血和凝血障礙21（0.28%）頭疼眩暈顫動(dòng)失眠味覺(jué)異常嗜睡4瘀斑牙齦出血流鼻血咯血口咽出血結(jié)膜出血凝血酶原降低544111331111血尿2其它8（0.11%）總不良事件269不良反應(yīng)病人200（3.6%）總不良事件發(fā)生：3.6%。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第31頁(yè)【結(jié)果】

吲哚布芬組與ASA+DIP組比較不良事件發(fā)生率：9%VS18%，（p<0.01）胃腸道反應(yīng)：9.3%VS17.9%，（p<0.05）；胃腸出血發(fā)生率:0.7%VS6.1%，（p<0.01）。吲哚布芬與ASA+DIP不良事件發(fā)生率環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第32頁(yè)Indobufen與華法林安全性比較

【結(jié)果】Indobufen與華法林出現(xiàn)不良事件例數(shù)（21vs33，p<0.05）出血發(fā)生率（0.6vs5.1%，p<0.01）

嚴(yán)重出血只出現(xiàn)在華法林組（0.9%）因不良事件停藥（9vs21，p<0.01）

吲哚布芬安全性、耐受性均優(yōu)于華法林環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第33頁(yè)辛貝?吲哚布芬片使用方法用量服用方法：1、口服，每日兩次，每次100-200mg，飯后口服。2、65歲以上老年患者及腎功效不全患者天天以100—200mg為宜。環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第34頁(yè)辛貝?吲哚布芬片適應(yīng)癥動(dòng)脈硬化引發(fā)缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變、靜脈血栓形成；也可用于血液透析時(shí)預(yù)防血栓形成。

(尤其適合用于輕易出血及術(shù)前病人）環(huán)氧化心腦血管疾病醫(yī)療第35頁(yè)辛貝?吲哚布芬片不良反應(yīng)意大利M.LAVEZZARI主持，結(jié)果發(fā)表于《Curre