解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥第1頁/共38頁第六章

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

10yinghua第2頁/共38頁一、解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics二、非甾體抗炎藥NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第3頁/共38頁一解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常，對正常體溫沒有影響。前列腺素（Prostaglandin，PG）為導致發(fā)熱的物質(zhì)，解熱鎮(zhèn)痛藥抑制下丘腦Prostaglandin的合成。分類：水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類。第4頁/共38頁水楊酸類1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕藥物用于臨床。水楊酸的發(fā)展史第5頁/共38頁1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。第6頁/共38頁水楊酸阿司匹林雙水楊酯

(SalycylicAcid）(Aspirin)(salsalate)

對氨基水楊酸鈉貝諾酯

(SodiumAminosalicylate)(Benorilate)

第7頁/共38頁水楊酸屬于去角質(zhì)劑或去死皮劑，效果與果酸(AHA)相近。PH值必須在3-4之間，去角質(zhì)效果最佳。但水楊酸對細胞壁的滲透性比較強些。水楊酸具有防止角質(zhì)堆積，再通毛孔因而促進油脂的流動，防止毛孔阻塞的功能?？闪婵衫逋竷舭仔屡浞剑瑑舭追蓝?，給你的皮膚沒有痘痘的白凈清透。*凈白維他命C，幫助年輕肌膚由內(nèi)外自然白皙。

第8頁/共38頁?；桨鳖愐阴１桨罚ˋcetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。第9頁/共38頁第二節(jié)非甾體抗炎藥

NSAIDNonsterodialAnti-inflammatoryDrugs第10頁/共38頁除苯胺外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用。炎癥是機體對感染的一種防御機制，主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。該類藥用于治療膠原組織疾病，如風濕、類風濕、關(guān)節(jié)炎、風濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎屬變態(tài)反應(yīng)性疾病紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。第11頁/共38頁非甾體抗炎藥分類吡唑酮類：羥布宗鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸、甲氯酚那酸吲哚乙酸類：吲哚美辛、舒林酸芳基丙酸類：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬苯乙酸類：雙氯芬酸鈉、托美丁、氯那唑酸1，2－苯并噻嗪類：吡羅昔康、美羅昔康COX-2抑制劑第12頁/共38頁阿司匹林

乙酰水楊酸是解熱鎮(zhèn)痛藥。其解熱鎮(zhèn)痛作用效果好而療效顯著，消炎、抗風濕作用較強。適用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)疼痛及風濕痛、風濕性關(guān)節(jié)炎等。對于急性風濕性關(guān)節(jié)炎可迅速緩解癥狀。本品還有促進尿酸排泄的作用，對痛風也有效。

第13頁/共38頁阿司匹林的歷史公元前（約460B.C~377B.C）就有咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛的記載。1838年，水楊酸

SalicylicAcid

從植物中提取出來。1860年，Kolbe首次合成水楊酸。1875年，水楊酸作為解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床應(yīng)用。1886年，水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床。1853年，乙酰水楊酸（阿司匹林）已合成。1899年，開始用于臨床。第14頁/共38頁阿司匹林Aspirin化學名：2－（乙酰氧基）苯甲酸。又名：乙酰水楊酸為水楊酸類經(jīng)典藥物第15頁/共38頁性質(zhì)：為白色晶體或白色粉末，純品無臭或帶醋酸臭，喂微酸，在乙醇中易溶，乙醚或氯仿中溶解，水無水乙醚中微溶，熔點：135~140℃?；瘜W性質(zhì)：阿司匹林的分子中含有乙酸酚酯結(jié)構(gòu)，遇濕氣即緩緩水解，水解生成水楊酸較易氧化，在空氣中可逐漸變?yōu)闇\黃色、棕紅色甚至深棕色，其水解液更快。第16頁/共38頁阿司匹林的制備合成：以水楊酸為原料，在硫酸催化下用醋酐乙?；频?。

APC片阿司匹林常與非那西丁及咖啡因制成復方阿司匹林片俗稱APC片。第17頁/共38頁Aspirin的作用模式Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑。環(huán)氧化酶乙酰環(huán)氧化酶第18頁/共38頁阿司匹林作用于花生四稀酸代謝途徑AcO-COXInactiveAcO-+AAPGG2TXA2COX第19頁/共38頁阿司匹林的作用特點阿司匹林具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎，抗血栓的心血管系統(tǒng)疾病預防作用。缺點是對胃粘膜有刺激作用，可引起胃及十二指腸出血。成鹽、成酯得到改善：（沒有顯出來的羧基－COOH）。賴氨匹林aspirinlysine成鹽貝諾酯（撲炎痛）Benorilate成酯第20頁/共38頁阿司匹林的代謝Aspirin的代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并與此種形式排出體外。水楊酸甘氨酰Salicylglycine水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide底下兩產(chǎn)物名稱一樣阿司匹林Acetylsalicylicacid水楊酸Salicylicacid第21頁/共38頁藥物效力動力學①鎮(zhèn)痛作用：主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對機械性或化學性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。但不能排除中樞鎮(zhèn)痛（可能作用于下視丘）的可能性；②消炎作用；確切的機制尚不清楚，可能由于該品作用于炎癥組織，通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶體酶的釋放及白細胞活力等也可能與其有關(guān)；③解熱作用：可能通過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴張，皮膚血流增加、出汗、使散熱增加而起解熱作用，此種中樞性作用可能與前列腺素在下視丘的合成受到抑制有關(guān)；④抗風濕作用：該品抗風濕的機制，除解熱、鎮(zhèn)痛作用外，主要在于消炎作用；

第22頁/共38頁不良反應(yīng)較常見的有惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛（由于該品對胃粘膜直接刺激引起）等胃腸道反應(yīng)。胃腸道出血或潰瘍，表現(xiàn)為血性或柏油樣便，胃部劇痛或嘔吐血性或咖啡樣物，多見于大劑量服藥支氣管痙攣性過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸短促、呼吸困難或哮喘、胸悶皮膚過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢等第23頁/共38頁

對乙酰氨基酚Paracetamol

化學名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）商品名：撲熱息痛。為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥第24頁/共38頁苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展歷史乙酰苯胺退熱冰Acetanilide非那西丁Phenacetin

1887年使用毒性大撲熱息痛Paracetamol1893年上市一直沿用第25頁/共38頁性質(zhì)【性狀】本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦

，本品在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶【性狀】對乙酰氨基酚在空氣中穩(wěn)定，但在水解出游離的氨基酚能被氧化而產(chǎn)生雜質(zhì)，其在水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的PH有關(guān)，在PH6時最穩(wěn)定，在酸性和堿性條件下。第26頁/共38頁【藥理毒理】本品為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶，減少前列腺素PGE1的合成和釋放，導致外周血管擴張、出汗而達到解熱的作用，其解熱作用強度與阿司匹林相似；通過抑制前列腺素PGE1、緩激肽和組胺等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥,作用較阿司匹林弱，僅對輕、中度疼痛有效。本品無明顯抗炎作用。

第27頁/共38頁【適應(yīng)癥】用于發(fā)熱，也可用于緩解輕中度疼痛，如頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛以及神經(jīng)痛、痛經(jīng)、癌性痛和手術(shù)后止痛等。本品可用于對阿司匹林過敏或不能耐受的患者。本品對各種劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效?！静涣挤磻?yīng)】常規(guī)劑量下，對乙酰氨基酚的不良反應(yīng)很少，偶爾可引起惡心、嘔吐、出汗、腹痛、皮膚蒼白等，少數(shù)病例可發(fā)生過敏性皮炎（皮疹、皮膚瘙癢等）、粒細胞缺乏、血小板減少、貧血、肝功能損害等，很少引起胃腸道出血?！窘砂Y】對本品過敏及嚴重肝腎功能不全者禁用。第28頁/共38頁吡唑酮類代表藥物：羥布宗別名：羥基保泰松Oxyphenbutazone第29頁/共38頁結(jié)構(gòu)和化學名4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione分子式：C19H20N2O3分子量：324.37

第30頁/共38頁發(fā)現(xiàn)-羥布宗1961年發(fā)現(xiàn)保泰松(Phenylbutazone)體內(nèi)的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）

具有消炎抗風濕作用毒性低，副作用小第31頁/共38頁Phenylbutazone的構(gòu)效關(guān)系第32頁/共38頁羥布宗【性狀】：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭，味苦。在丙酮中易溶，在乙醇、乙醚或氯仿中溶解。在水中幾乎不溶，在鹼液中溶解。熔點96℃?！咀饔门c作用機制】：用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎及痛風。常需連續(xù)給藥或與其他藥交互配合使用。用于絲蟲病急性淋巴管炎。但解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強，對炎性疼痛效果較好。第33頁/共38頁【注意事項】：用于心臟病、高血壓、消化道潰瘍、肝腎功能不全、水腫及白細胞減少患者禁用。用藥期間宜定期檢查白細胞及肝功能，并限制食鹽攝入量。

【臨床應(yīng)用】：用於風濕性疾病，如強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎。第34頁/共38頁甲芬那酸（又名甲滅酸）

本品溶解在三氯甲烷中，在紫外燈（254nm）下顯強烈綠色熒光。本品加硫酸溶解，再加重鉻酸鉀既顯深藍色，隨即變?yōu)樽鼐G色。第35頁/共38頁理化性質(zhì)

1、其氯仿溶液在紫外燈下呈強烈的綠色熒光；2、其硫酸溶液與重鉻酸鉀反應(yīng)顯深藍色，隨即變?yōu)樽鼐G色