羅沙司他治療腎性貧血中國 專家共識2022DESHIF脯HIF-PHIHIFHIF-PHIⅢ期試驗(yàn)2018批準(zhǔn)市應(yīng)取得了較豐富應(yīng)經(jīng)驗(yàn)了及時總結(jié)經(jīng)驗(yàn)更好地指CKD患。chronic kidney diseaseD）著復(fù)雜理理學(xué)基礎(chǔ)包括感知系統(tǒng)致erythropoiesi合減少、EPO抵抗、代謝紊亂、 各種毒致壽命縮短、炎反應(yīng)以及等［1-2］，增加心管事件及死亡風(fēng)險［3-］及時改善對提高活質(zhì)量預(yù)后減輕負(fù)擔(dān)具重sgsESESA使5-ESAhypoxiainduciblefactorHIα亞基HIFαβ亞基HIFβ組二聚復(fù)合體轉(zhuǎn)錄機(jī)體適穩(wěn)態(tài)失衡核心調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)HIF感信號脯氨酰prolyl hydroxylasedomaiDD脯氨hypoxiainduciblefactorprolyl-hydroxylaseinhibitorsHIF-PHD穩(wěn)HIFEPO基HIF合合，EPO7-8HIF-PHIEPOEPOreceptorEPOR調(diào)二素 DuodenalCytochromeBDCyt二價金屬離轉(zhuǎn)運(yùn)體DivalentlrDM道吸收下調(diào)調(diào)素水平巨噬釋放機(jī)體利改善代謝紊亂機(jī)體。RoxadustatF‐459）是全球第一個HIF-PHI作為機(jī)制全新的新一代腎性貧血治療藥物2018上市［］迄今已在臨床應(yīng)用3年積累了較為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。為了更好地指導(dǎo)臨床用藥提高藥物治療效果改善患者預(yù)后中學(xué)會腎臟病學(xué)專業(yè)委員會組織我國腎臟領(lǐng)域的專家共同制定《治療腎性貧血中國專家共識》。一、方法學(xué)PubMedEmbase中國生物醫(yī)學(xué)文數(shù)據(jù)庫的文中文文并文的據(jù)。共識專家組據(jù)的方法為1采用生組織制定的“的、制定與估GradesofRecommendationsAssessmentDevelopmentdnGRAD）”進(jìn)行據(jù)質(zhì)量［］具體如 下A據(jù)基于多項(xiàng) T臨床試驗(yàn)或 meta析B據(jù)基于單項(xiàng)RCT臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)非隨機(jī)對研究據(jù)基于非隨機(jī)對研究或?qū)＜夜沧R意見據(jù)基于病例觀察、個案報道未不能明確。意見用專家一致性原則存在不同專家意見時用投票超過2/3的專家意見。同時借鑒考了目前國內(nèi)外關(guān)臨床指南。、羅沙司他藥理機(jī)制羅沙司他是一種小分子化合物，可逆性抑制PHDHIF從而促進(jìn)HIFEPOEPOR達(dá)，降低鐵調(diào)素水平，增加機(jī)體對鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，多靶點(diǎn)綜合促進(jìn)紅細(xì)胞的生成［12］。12.8h2~3P450（cytochromeP450，CYP）2C8導(dǎo)治外，藥代，對羅沙司他，羅沙司他可服用物服［14］。對羅沙司他的清除率產(chǎn)生，因，羅沙司他可后用藥［15］。三、羅沙司他在腎性貧血治中的應(yīng)用（一）治對象依（包括血液和膜患者合并腎性貧血的治（1A）：中國依賴CKD患者的多中心、前瞻性、隨機(jī)對照結(jié)示，羅沙司他和阿法依泊汀均 能有提升血液膜患者的血紅蛋白 （hemoglobinb水平［16］；日本人群的隨雙盲、1Ⅲ期臨床顯示羅沙司他在腹膜透析和血液透析腎貧血患者治療有效此外透析患者開放標(biāo)簽匯總分析顯示無論既往是否接受過ESA轉(zhuǎn)換至羅沙司他治療后均可有效糾正腎貧血并維持Hb穩(wěn)定羅沙司他在透析依賴CKD患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)有效和安全1。CKD1ACKDHb1±12g/而安慰劑Hb較降低±L證實(shí)可有效提升CKDHb［23-24］。此外歐美項(xiàng)Ⅲ期臨床也在［25-28］CKDⅢ期臨床試驗(yàn)有效和安全2。CKDCKD29-313233。CKD2BC-enCR9LHb±0L±1藥物量1日本人群隨機(jī)雙盲陽照研究也證實(shí)了該在不要量但達(dá)要量來維持Hb1。不在伴獲CKD2，級殊1是腎最常見也是導(dǎo)致抵抗要原一3能由感染感染引明確的病原菌感染性炎癥、免疫性疾病以及代謝性疾病等所 致的炎癥反應(yīng)和微炎癥狀態(tài)。炎癥性貧血治療原則主要是治 療原發(fā)基礎(chǔ)疾病。當(dāng)炎癥呈慢性、較難控制或診斷不明時， 傳統(tǒng)的鐵劑和 ESA治療往往效果不佳甚至無效。越來越多的 病例報道，羅沙司他能夠降低鐵調(diào)素，糾正鐵代謝紊亂，顯 著改善此類貧血患者的血紅蛋白水平，因此，羅沙司他在該 類人群中的治療作用值得探討［35-36］。（2）ESA低反應(yīng)患者： 首先需篩查發(fā)生ESA低反應(yīng)性的潛在病因，針對ESA低反應(yīng) 性的特定病因進(jìn)行治療。有顯，ESA低反應(yīng)者應(yīng) Hb［37］液患者ESA人群中，ESA治療，基Hb<100g/L的患者中，在羅沙司他治療 26，94.4的患者Hb≥100g/L，83.3的患者Hb≥110g/L［16］。在血患者的 ESA人群中獲得了相似的結(jié)果［17］。由于的對象數(shù)較少，基不一致，尚待進(jìn)一步的大樣隨機(jī)對照來證實(shí)［38］。（3）功能性鐵缺乏患者：對于網(wǎng)織紅細(xì)胞 reticulocytehemoglobincontent，CHr）<29pg和（或）血清溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白體（soluble transferrin receptor，sTfR）/鐵蛋白（mferritin，S）對數(shù)（gF）的比值的患者，嘗試羅沙司他治療，以改善功能性鐵缺乏［39］?？紤]較少單位開展 sTfR/logSF的檢測，我們建議仍然使 SFnnTSA4。Hb<100g/CKDⅢ期臨床研究中非透析CKDHb基線0L≤0L；透析患因已接受ESA換成Hb基線90~120 g/L1日本一項(xiàng)接受過ESA或尚未接受ESA液透析研究中以Hb<100g/L納入標(biāo)準(zhǔn)目前沒有針對研究參考臨床試驗(yàn)及結(jié)合ESA40-43Hb<100g/L。三靶目標(biāo)Hb靶目標(biāo)維持≥110 g/L，但不超過130CKD不同靶目標(biāo)研究仍以ESA靶目標(biāo)參考Hb靶目標(biāo)H≥110L，但不超過130 g/L。應(yīng)依據(jù)生理需求及并發(fā)癥情況個體化調(diào)整Hb靶目標(biāo)40應(yīng)Hb100g<60k120g60k70mg<60kg100m0k3。22Ⅲ期臨床研究結(jié)果100mg<60k120m60k70m<60k100mg60kg3［1］同要結(jié)合年齡、體、既往ESA、礎(chǔ)Hb以方式等多種因素從ESA轉(zhuǎn)換到可參考下表表［］。HbHb110~120g/L1。羅沙司他起始治療階段建議HbHb的增減Hb以Hb過快可能增加深靜脈血栓和血管通路血栓1~21HbHb升高速和直至趨于穩(wěn)定41Hb。4。五治療過程中鐵的監(jiān)測與用羅沙司他治療腎性貧血應(yīng)監(jiān)測鐵代謝狀態(tài)必要聯(lián)治療；口服鐵多數(shù)患者達(dá)到與靜脈鐵同樣的效果2。對于起始治療階段的患者應(yīng)定期監(jiān)測鐵指標(biāo)檢1Hb311total iron bindingcapacityTIBC1CKDSF<100μg/LSF<200μg/LTSAT<20時應(yīng)聯(lián)劑首選口服鐵劑液中隨機(jī)開放標(biāo)簽口服劑靜脈劑具有相似Hb，當(dāng)口服時靜脈Hb劑時機(jī)標(biāo)時機(jī)劑標(biāo)應(yīng)測標(biāo)1Hb315歲以上無整劑量。兒童8歲以下中安全性有效立。肝功能損害患者：輕度肝功能損害（Child-PughA級）患者無需調(diào)整起始劑量；中度肝功能損害（Child-PughB級）對羅沙司他的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生影響［45］，但臨 床意義尚需觀察；而對于重度肝功能損害（Child-PughC級） 患者，羅沙司他的安全性與有效性目前尚無使用經(jīng)驗(yàn)。 孕婦與哺乳期女性：禁用羅沙司他。 四、羅沙司他治療不良反應(yīng)和注意事項(xiàng) 建議在羅沙司他起始治療時評估腫瘤風(fēng)險，治療期間定。目前，羅沙司他已經(jīng)在 20余個國家開項(xiàng)臨床 ，但臨床時間。于HIF調(diào)的，羅沙司他安全性尚需時間和者應(yīng)用定［46-48］。Ⅲ6［23］12.34.9［16］相比，羅沙司他對透析和透析患者的血壓影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管如此，羅沙司他治療期間仍應(yīng)對血壓進(jìn)行密切監(jiān)測。Ⅲ16（8237.41dialysis-dependentDD473majoradversecardiaceventsMAC，、肌?；蜃渲酗L(fēng)險方面劣慰劑10.6與慰劑10.3；H1.1095C0.96~1.2>0.0dialysis-dependentDD47144MACE、肌梗或卒中風(fēng)險方面劣ESA15.8ESAH1.0C0.95~1.2，>0.05而另10DD5嚴(yán)重指感染、、腎臟、臟、、液和淋巴疾病ESAO1.3395C1.06~1.68，<0.03此仍需進(jìn)步大樣本、長臨床來進(jìn)行評價。視網(wǎng)膜病變：雖然 HIF通路活化可能通過直接轉(zhuǎn)錄 靶基因血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growthfactor，VEGF）促進(jìn)視網(wǎng)膜血管生成，加重視網(wǎng)膜病變［51］，但臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，羅沙司他應(yīng)用后視網(wǎng)膜病變不良事件 的發(fā)生率較低，且未發(fā)現(xiàn)羅沙司他相比于對照組在 DD及 NDD患者中增加眼部疾病風(fēng)險［52］。由于這些臨床試驗(yàn)隨訪時間 偏短，樣本量較小，可能不足以觀察到視網(wǎng)膜病變的加重。 如果患者在羅沙司他治療后出現(xiàn)視力障礙，應(yīng)盡早進(jìn)行眼科 評估。 腫瘤：除了調(diào)節(jié)內(nèi)源性EPO和鐵代謝相基因，HIF可能調(diào)生血管化和腫瘤生長相的基因轉(zhuǎn)錄。 但的臨床表明，羅沙司他治療不增加腫瘤發(fā)生 和腫瘤進(jìn)風(fēng)險［53］。時，了6羅沙司他Ⅲ期臨床表明，對照組（和 ESA）相比，羅沙 ［54］議在使用羅沙司他治療之，需要對潛在腫瘤進(jìn)行篩進(jìn)行長監(jiān)測。CKDHb［55］，NDD和DD因死亡）發(fā)生率相當(dāng)，但羅沙司他治療的患者中血管通路NDDDDESA49在羅沙司他糾正貧過程Hb水平及時調(diào)整藥物量。此外最近研究顯示羅沙司他應(yīng)用不影響小板活化盡管如此其相關(guān)影響仍值得臨床關(guān)注。驚厥作：驚厥作是已知ESANDDDD羅沙司他驚厥作均藥物4。在使用羅沙司他治療腎性貧期間需增加患者驚厥作頻或先兆癥狀變化監(jiān)測。D匯總分析顯示羅沙司他嚴(yán)重感染及致死性感染49DD匯總分析顯示羅沙司他嚴(yán)重感染及致死性感染相。因此重或嚴(yán)重感染患者治療應(yīng)需分患者獲。在使用羅沙司他治療時監(jiān)測感染癥狀。腎在作用已。Kraus等常染色顯性遺傳多腎autosomaldominantpolycystickidneydiseaseD小鼠模型 聯(lián)合遺傳學(xué)藥學(xué)干預(yù)結(jié)果表明HIF-1活化能夠促進(jìn)囊進(jìn)展。盡管臨床試驗(yàn)未現(xiàn)治療量羅沙司他能夠 、羅沙司他與他藥物相互作用與他藥物聯(lián)合使時考慮羅沙司他與相互作必要時可間隔給藥避免同時藥（2未分級）。羅沙司他與他汀類藥物聯(lián)時可導(dǎo)致他汀類藥物曲線下面積和峰濃度增加因此與他汀類藥物合并使時考慮減少他汀類藥物劑量并監(jiān)測他汀類藥物此外，羅沙司他還會與他藥物相互作5因此所有可導(dǎo)致羅沙司他藥時曲線下面積（areaunderthecurve，AUC（peakconcentrationCmax，與羅沙司他間隔1h。六、望CKD、治療與達(dá)標(biāo)均較低。過去30年ESA和鐵劑的應(yīng)用極大地改善了CK