第二章藥物溶液的形成理論哈醫(yī)大藥劑教研室(430室)高亞男weixiaogaoyan@126.com

第二章藥物溶液的形成理論日常生活中的溶液狀態(tài)的制劑？注射劑滴眼劑糖漿劑片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑……溶液劑、洗劑、滴鼻劑、滴耳劑，乳劑，混懸劑……學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：影響溶解度、溶出速度的因素及增加溶解度、溶出速度的方法了解：藥物溶解度、溶出速度的概念；藥物溶出速度的表示方法Noyes-Whitney方程第一節(jié)藥用溶劑的種類(lèi)和性質(zhì)（一）水

水是最常用的溶劑。（二）非水溶劑

藥物在水中溶解度過(guò)小時(shí)可選用適當(dāng)?shù)姆撬軇┗蚧旌先軇?。一、藥用溶劑的種類(lèi)第一節(jié)藥用溶劑的種類(lèi)和性質(zhì)(二）非水溶劑醇與多元醇類(lèi)：乙醇、丙二醇、甘油醚類(lèi)：四氫糠醛聚乙二醇醚酰胺類(lèi)：

二甲基甲酰胺酯類(lèi)：

乙酸乙酯、油酸乙酯植物油類(lèi)：豆油、花生油、玉米油烴類(lèi)：丙烷、丁烷、己烷亞砜類(lèi)：DMSO第一節(jié)藥用溶劑的種類(lèi)和性質(zhì)二、藥用溶劑的性質(zhì)（一）介電常數(shù)(ε,dielectricconstant)

（二）溶解度參數(shù)(δ,solubilityparameter)

介電常數(shù)和溶解度參數(shù)均反映溶液極性的大小。第一節(jié)藥用溶劑的種類(lèi)和性質(zhì)（一）介電常數(shù)（ε,dielectricconstant）

溶劑的介電常數(shù)指將相反電荷在溶液中分開(kāi)的能力，它反應(yīng)溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)大的溶劑極性大，介電常數(shù)小的溶劑極性小。第一節(jié)藥用溶劑的種類(lèi)和性質(zhì)（二）溶解度參數(shù)（δ,solubilityparameter）

指同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大；兩組分的δ越接近，越能互溶。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度

（一）藥物的溶解度

的表示方法溶解度（solubility）系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。表示方法：g/100g溶劑，g/100g溶液，g/100ml溶液，mol/L溶液。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度中國(guó)藥典關(guān)于溶解度的描述方法極易溶解1g(ml)溶質(zhì)→≤1ml溶劑易溶1g(ml)→1～10ml溶解1g(ml)→10～30ml略溶1g(ml)→30～100ml微溶1g(ml)→100～1000ml極微溶1g(ml)→1～10L幾乎不溶或不溶1g(ml)→＞10L第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度（二）溶解度

的測(cè)定方法中國(guó)藥典中藥物的測(cè)定方法1.藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）及其測(cè)定方法2.藥物的平衡溶解度(equilibriumsolubility)及其測(cè)定方法第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度1.藥物的特性溶解度及其測(cè)定方法藥物的特性溶解度：藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度藥物的特性溶解度測(cè)定曲線AC藥物/溶劑(mg/ml)00SB解離、復(fù)合物、雜質(zhì)增溶等純物質(zhì)，無(wú)相互作用同離子效應(yīng)第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度2.藥物的平衡溶解度及其測(cè)定方法平衡溶解度的測(cè)定曲線★★★★★★★00S0S藥物/溶劑(mg/ml)A第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度（三）影響溶解度的因素及增加溶解度的方法6.溫度7.pH與同離子效應(yīng)8.混合溶劑9.添加物藥物在溶劑中溶解是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結(jié)果。藥物的分子結(jié)構(gòu)溶劑化作用和水合作用晶型溶劑化物粒子大小※第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度藥物的分子結(jié)構(gòu)極性：“相似相溶”氫鍵：藥物分子內(nèi)氫鍵有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其在水

中的溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中

的溶解度。極性溶劑，S減小非極性溶劑，S增大藥物與溶劑分子形成氫鍵，S增大第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度2.溶劑化作用與水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶

劑中的溶解度。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度3.晶型同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時(shí)分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型(polymorphism)。晶型不同，晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度3.晶型無(wú)定型（amorphousform）為無(wú)晶格結(jié)構(gòu)的藥物，無(wú)晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。溶解度：無(wú)定型>亞穩(wěn)定型>穩(wěn)定型※第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度4.溶劑化物藥物在結(jié)晶過(guò)程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型發(fā)生改變，形成藥物的溶劑化物(solvate)。如溶劑為水，即為水合物。

在水中的溶解度和溶解速度：水合物<無(wú)水物<有機(jī)化物。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度藥物溶劑化對(duì)藥物溶解度的影響藥物溶劑與藥物的摩爾比25℃溶解度（mg/ml）氨芐青霉素（無(wú)水物）10.10水（3:1）7.60苯乙哌啶酮（無(wú)水物）0.92水（1：1）0.26琥珀?；前粪奏ぃo(wú)水物）0.39戊醇（1：1）0.80水（1：1）0.10第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度5.粒子大小對(duì)于可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響小。對(duì)于難溶性藥物，當(dāng)藥物粒子小于100nm時(shí)，溶解度與粒子大小有關(guān)，可用OstwaldFreundli-ch表示：當(dāng)r2r1時(shí)，必然S2<S1，說(shuō)明小粒子具有較大的溶解度。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度6.溫度當(dāng)△Hs>0時(shí)，吸熱，溶解度隨溫度升高而升高；當(dāng)△Hs<0時(shí)，放熱，溶解度隨溫度升高而降低。對(duì)溶解度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱還是放熱。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度7.pH與同離子效應(yīng)（1）pH的影響

有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類(lèi)在水中的溶解度受pH值影響很大。弱酸：弱堿：第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度7.pH與同離子效應(yīng)（2）同離子效應(yīng)一般向難溶性鹽類(lèi)飽和溶液中加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低，這是由于同離子效應(yīng)的影響。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度8.混合溶劑

混合溶劑是指能與水任意比例混合，與水分子能以氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的溶劑。在混合溶劑中各溶劑在一定比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛却?，而且出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvent)。※第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度8.混合溶劑潛溶劑能提高藥物溶解度的機(jī)制一般認(rèn)為是兩種溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，改變了混合溶劑的極性，即降低了溶劑的介電常數(shù)(ε:25~80)，從而有利于難溶性藥物的溶解。常與水組成潛溶劑的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度9.添加物（1）加入助溶劑

助溶(hydrotropy)系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度。這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。KI增大I2溶解度的原理為形成絡(luò)合物KI3。※第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度（1）加入助溶劑常用的助溶劑可分為兩大類(lèi)有機(jī)酸及其鈉鹽：苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等；酰胺類(lèi)：烏拉坦、尿素、煙酰胺等。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度（2）加入增溶劑

增溶(solubilization)是指某些表面活性劑增大難溶性藥物的溶解度的作用。

具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱增溶質(zhì)。每1克增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量?！鼈冇惺裁磪^(qū)別？增溶劑助溶劑潛溶劑第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度二、藥物的溶出速度（一）藥物溶出速度的表示方法

藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過(guò)程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過(guò)程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散層的擴(kuò)散控制，可用Noyes-Whiney方程表示：dC/dt─溶出速度；K─溶出速度常數(shù)；S─固體的表面積；Cs─固體表面藥物的濃度；藥物的溶解度；C─溶液主體中藥物的濃度。（一）藥物溶出速度的表示方法第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度

式中，D─溶質(zhì)在邊界層中的擴(kuò)散系數(shù)；V─溶出介質(zhì)的體積，h─擴(kuò)散層的厚度。當(dāng)Cs》C（即C低于0.1Cs）時(shí)稱漏槽條件，藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。（一）藥物溶出速度的表示方法第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度（二）影響溶出速度的因素和增加溶出速度的方法固體粒徑和表面積

同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大，溶出速度越大(微粉化、固體分散體)。2.溫度

溫度升高，藥物的溶解度Cs增大、有利于擴(kuò)散、黏度降低，從而加快藥物的溶出速度?！诙?jié)藥物的溶解度與溶出速度（二）影響溶出速度的因素和增加溶出速度的方法3.溶出介質(zhì)的性質(zhì)

常用的溶出介質(zhì)有：新鮮蒸餾水，不同濃度的鹽酸，不同pH的緩沖液或在上述溶出介質(zhì)中加有少量表面活性劑。4.溶出介質(zhì)的體積

滿足漏槽條件時(shí)，體積減小，溶出速度增大?！诙?jié)藥物的溶解度與溶出速度（二）影響溶出速度的因素和增加溶出速度的方法5.擴(kuò)散系數(shù)

藥物在擴(kuò)散層的的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越大。6.擴(kuò)散層的厚度

擴(kuò)散層厚度越大，溶出速度越慢。

另外，片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測(cè)定方法的影響?！谌?jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法一、藥物溶液的滲透壓二、藥物溶液的pH和pKa三、藥物溶液的表面張力四、藥物溶液的黏度與制劑性質(zhì)相關(guān)的幾個(gè)藥物溶液性質(zhì)：第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法一、藥物溶液的滲透壓如果半透膜的一側(cè)為藥物溶液，另一側(cè)為溶劑，則溶劑側(cè)的溶劑透過(guò)半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到平衡，此時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力即為溶液的滲透壓（osmoticpressure）。第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法一、藥物溶液的滲透壓毫滲透壓摩爾濃度（mOsmol/kg)=每千克溶劑中溶解溶質(zhì)的克數(shù)（g）

分子量n×1000式中，n-溶質(zhì)分子溶解時(shí)生成的離子數(shù)或化學(xué)物種數(shù)。溶液的滲透壓依賴于溶液中溶質(zhì)粒子的數(shù)量，通常用滲透壓摩爾濃度來(lái)表示。第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法二、藥物溶液的pH和pKa值注射液pH應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，過(guò)酸或過(guò)堿在肌肉注射時(shí)將引起疼痛和組織壞死。

滴眼液