肝硬化聯(lián)合治療美化第1頁/共37頁著眼全局，運籌千里病毒？治療策略？宿主？第2頁/共37頁著眼全局，運籌千里宿主？宿主？第3頁/共37頁15年急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭（失代償）>30%的慢性乙肝患者2肝硬化的患者中，23%的患者在5年內進展到失代償期1

肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995;21(1):77-82.2.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8.肝硬化患者的病毒感染史

顯著長于普通慢乙肝患者在自然情況下，從慢性感染到肝硬化的過程可能長至15年2第4頁/共37頁急性感染慢性感染肝硬化死亡

肝衰竭（失代償）>30%的慢性乙肝患者2肝硬化的患者中，23%的患者在5年內進展到失代償期1

肝癌(HCC)肝移植肝硬化進展至失代償期的自然病程也需3-5年1.FattovichGetal.Hepatology1995;21(1):77-82.2.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8.15年5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝硬化患者的病毒感染史

顯著長于普通慢乙肝患者第5頁/共37頁肝硬化患者經(jīng)治比例高替比夫定

2007拉米夫定

1999阿德福韋酯2005恩替卡韋2005目前我國已有四種核苷(酸）類似物上市，由于肝硬化患者病史長，加之治療史復雜，造成肝硬化患者經(jīng)治比例高，病毒耐藥可能性大第6頁/共37頁乙肝肝硬化患者的特點小結持續(xù)感染損傷復雜治療病史長期炎癥損傷導致肝實質細胞減少，肝臟儲備功能差第7頁/共37頁著眼全局，運籌千里由于肝硬化患者感染時間長，治療史復雜，導致體內HBVDNA長期承受免疫壓力和藥物壓力，其進化情況與普通慢乙肝有差異病毒?宿主?第8頁/共37頁肝硬化患者的準種復雜度顯著高于

慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎患者HBV準種復雜度(核苷酸水平)HBV準種復雜度(氨基酸水平)準種復雜度準種復雜度張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.第9頁/共37頁肝硬化患者的準種離散度顯著高于

慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者HBV準種離散度(核苷酸水平)HBV準種離散度(氨基酸水平)準種離散度準種離散度LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎患者張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.第10頁/共37頁著眼全局，運籌千里病毒治療策略？宿主宿主與病毒兩方面的復雜性共同導致肝硬化治療管理難于普通慢乙肝患者第11頁/共37頁乙肝肝硬化的抗病毒治療的目標中華醫(yī)學會肝病學分會.中華肝臟病雜志.2011;19:13-24.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–24.代償期治療的目標延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期治療的目標改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求第12頁/共37頁代償期肝硬化患者HBeAg(+)HBeAg(-)ALT不限不限HBVDNA≥104

(05版指南為105）copies/ml≥103

(05版指南為104）copies/ml代償期肝硬化患者的抗病毒治療指征不依據(jù)ALT水平，新版指南將HBVDNA降低了1log，治療更積極乙肝肝硬化抗病毒治療的適應證失代償期肝硬化患者失代償患者只要檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議及時應用核苷（酸）類藥物抗病毒治療中華醫(yī)學會肝病學分會.中華肝臟病雜志.2011;19:13-24第13頁/共37頁在達到HBVDNA

低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后,再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復查,每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達2年者,可考慮停藥.需要較長期治療,其停藥標準尚不明確慢乙肝停藥標準肝硬化停藥標準在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后,至少在鞏固1年半(經(jīng)過至少3次復查,每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者,可考慮停藥需要長期治療,不能隨意停藥E抗原陽性E抗原陰性

肝硬化患者需要長期甚至終身抗病毒治療代償期失代償期

肝硬化患者肝臟儲備功能差，一旦停藥或出現(xiàn)耐藥后易導致HBVDNA反跳，肝炎爆發(fā)，少數(shù)甚至出現(xiàn)肝功能失代償，威脅生命。中華醫(yī)學會肝病學分會.中華肝臟病雜志.2011;19:13-24第14頁/共37頁抗病毒藥物安全性與療效的平衡

對肝硬化患者尤為重要——臨床前和臨床試驗也許無法發(fā)現(xiàn)一些罕見不良反應——將抗病毒藥物推廣到特殊人群（如肝硬化）或更長期治療時可能出現(xiàn)預期外的毒性——乙肝患者可能需要至少4-5年甚至終身治療，目前核苷（酸）藥物的長期安全性資料并不都是完善的FleischerRD,etal.JournalofHepatology.2009;51:787–791FleischerRD&LokAS(2009)：第15頁/共37頁安全性問題在肝功能較差的

肝硬化患者中值得關注乳酸肌酐清除率PH值乳酸/肌酐清除率比值2009年Hepatology雜志報道，16名肝硬化患者使用恩替卡韋后發(fā)生5例乳酸酸中毒事件（31%），這些患者的MELD評分>20分研究者結論：恩替卡韋治療肝功能受損的肝硬化患者可能發(fā)生乳酸酸中毒，建議進展期肝硬化的患者慎用恩替卡韋1例乳酸酸中毒患者的病程LangeCM,etal.Hepatology.2009;50(6):2001-6第16頁/共37頁不同核苷（酸）類藥物治療肝臟急性嚴重受損的慢乙肝患者安全性并不相同

153名肝臟急性嚴重受損的慢乙肝患者分別接受恩替卡韋或拉米夫定治療48周恩替卡韋組死亡率19%，拉米夫定組死亡率4%，恩替卡韋vs拉米夫定的RR為5.1（p=0.01）WongVW.etal.JournalofHepatology.2011;54:236–242肝臟相關死亡率恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定周患者人數(shù)第17頁/共37頁乙肝肝硬化患者的抗病毒治療需要全局考慮治療目標延緩疾病進展更積極更長期安全性與療效的平衡中華醫(yī)學會肝病學分會.中華肝臟病雜志.2011;19:13-24第18頁/共37頁病毒治療策略單藥/序貫治療？宿主聯(lián)貫全程合力致遠第19頁/共37頁單藥治療的應答率往往不能滿足

長期抗病毒治療的需求ChotiyaputtaW,etal.JournalofViralHepatitis.2010;17:675–684.HBeAg(+)患者1年治療應答

ALT復常

組織學改善

HBVDNA不可測率

HBeAg血清學轉換HBsAg消失3-5年治療應答

ALT復常

HBVDNA不可測率

HBeAg血清學轉換

HBsAg消失第20頁/共37頁ZoulimF,etal.Gastroenterlogy.2009;137:1593-1608.Year3Year4Year2Year1Year5Year6單藥長期抗病毒治療存在的耐藥風險LAMETVLdTADV55%6%–71%18%46%3%21%23%0%4.4%–80%29%–––1.2%1.2%<1%<1%1.2%1.2%–ETV(LAMr)36%46%15%6%51%57%單藥治療無法滿足肝硬化患者長期治療的需要第21頁/共37頁LAMswitchtoETV增加耐藥風險——中國研究ETV基因型耐藥者中77%有LAM/ETV序貫治療史12例ETV耐藥者加用ADV療效明顯LiuY,etal.Hepatology.2010;52(S1):541A.Abstract444.PCR檢測到ETV耐藥患者入選(n=128)，進一步檢測耐藥基因變異128例中國CHB患者ETV耐藥特點研究第22頁/共37頁研究結果病毒學突破組3>組1組2>組1（均為P<0.05）144周ETV耐藥率組3(39%)組2(4%)組1(0%)LAMswitchtoETV增加耐藥風險

韓國經(jīng)驗LeeJH,etal.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract1435.組1：NA-na?ve患者（n=81），接受ETV0.5mg/d組2：LAM經(jīng)治無LAM耐藥患者（n=31），接受ETV0.5mg/d組3：LAM

耐藥患者（n=62），接受ETV1.0mg/d組1組2組3中位治療時間164周治療時間（周）發(fā)生基因型耐藥比例第23頁/共37頁結論無論是否存在LAM耐藥，ETV在治療LAM經(jīng)治患者時，其耐藥發(fā)生率均高于初治患者臨床醫(yī)生對LAM經(jīng)治患者應用ETV單藥治療時必須謹慎LAMswitchtoETV增加耐藥風險

韓國經(jīng)驗LeeJH,etal.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract1435.第24頁/共37頁病毒治療策略聯(lián)合治療宿主聯(lián)貫全程合力致遠第25頁/共37頁肝硬化的聯(lián)合抗病毒治療獲得更多關注第26頁/共37頁聯(lián)合治療的療效顯著優(yōu)于單藥序貫治療韓國研究：104名拉米夫定耐藥的慢乙肝患者分別接受：換用恩替卡韋(n=24)：ETV(1.0mg/天);換用阿德福韋(n=44)：ADV(10mg/天);加用阿德福韋(n=36)：ADV(10mg/天)+LAM(100mg/天)換用恩替卡韋換用阿德福韋加用阿德福韋中位HBV-DNALog10下降值月KimHJ,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2010;25:1374–1380.第27頁/共37頁聯(lián)合治療后耐藥率顯著低于單藥序貫治療KimHJ,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2010;25:1374–1380.聯(lián)合治療組中未發(fā)現(xiàn)基因耐藥的發(fā)生韓國研究：104名拉米夫定耐藥的慢乙肝患者分別接受：換用恩替卡韋(n=24)：ETV(1.0mg/天);換用阿德福韋(n=44)：ADV(10mg/天);加用阿德福韋(n=36)：ADV(10mg/天)+LAM(100mg/天)累積基因型耐藥率換用ADV換用ETV聯(lián)合ADV第28頁/共37頁聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉率PanHY,etal.Hepatology.2008;48(S1):700A.Abstract882.N=288第29頁/共37頁聯(lián)合治療可提高血清學轉換率DakinH,etal.ValueinHealth.2010;13(8):934-45.23篇RCT研究文獻的系統(tǒng)回顧：LAM+ADV聯(lián)合治療慢乙肝1年的HBeAg血清學轉換機率優(yōu)于其他NUC治療第30頁/共37頁早期聯(lián)合治療可提高乙肝肝硬化患者的病毒學應答率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學應答率）020406080100LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥20-30%LAM單藥*有治療應答者100%HBVDNA<3.3logcp/ml的患者百分比（%）治療失敗67%N=124*數(shù)據(jù)來自文獻報道LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(S2):S38.Abstract85.第31頁/共37頁02040608010019%5年累計失代償發(fā)生率

%N=350N=28p<0.001早期聯(lián)合治療可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計失代償發(fā)生率）LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(S2):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥第32頁/共37頁LAM+ADV聯(lián)合治療安全性循證醫(yī)學證據(jù)治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評價指標結果LAM+ADV初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個月血清肌酐或腎小球濾過率二者