第38章抗菌藥物概述

抗微生物藥（antimicrobialdrugs）用于治療病原微生物感染性疾病的藥物能抑制和殺滅病原微生物對人體細胞沒有損害主要有抗菌藥物、抗真菌藥和抗病毒藥藥物對所有病原體(病原微生物、寄生蟲、腫瘤細胞)所致疾病進行預(yù)防和治療?；熕幬镏委煵≡w所致疾病，應(yīng)注意宿主機體、病原體和藥物三者之間在防治疾病中的相互關(guān)系化學(xué)治療（chemotherapy，簡稱化療）抗微生物藥物抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗菌藥物病原菌抗菌作用耐藥性

抗病能力不良反應(yīng)

體內(nèi)過程機體致病化療藥物發(fā)展簡史古希臘人用雄蕨（malefern）作為腸道驅(qū)蟲藥古印度人用大風(fēng)子(chaulmoogra)治療麻風(fēng)病我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載16世紀水銀被用于治療梅毒17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾.

化療藥物發(fā)展簡史1935年德國學(xué)者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用1929Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶作為細菌感染性疾病的化學(xué)治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”常用術(shù)語

抗菌譜：抗菌藥物的抗菌范圍窄譜抗菌藥：僅對單一菌種或一屬細菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄廣譜抗菌藥：對多種不同病原菌具有抗菌作用,抗菌范圍廣

臨床選藥基礎(chǔ)

抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

抑制病原菌生長繁殖

無殺滅作用殺菌藥（bactericidaldrugs）

不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且具有殺滅細菌的作用

抗菌藥物抑制和殺滅細菌的能力最低抑菌濃度（MIC）在體外培養(yǎng)細菌18~24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度最低殺菌濃度（MBC）能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度

化療指數(shù)：評價化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95臨床價值↑CI↑藥物治療效果↑對機體的毒性↓意義：是評價化療藥安全性的指標；化療指數(shù)越大，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全?？股睾笮?yīng)（post－antibioticeffect，PAE）

指細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）

抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度解除或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當時間（數(shù)小時）以后，才會在起作用。氨基苷類防突變濃度（MPC）：當>1010CFU（菌落形成單位）的細菌接種在含不同濃度抗菌藥物的瓊脂平板上，沒有細菌生長的平板中的最低藥物濃度。它同時抑制了敏感菌株和常規(guī)耐藥突變菌株的生長。在此濃度上，細菌必須同時存在兩種耐藥機制或雙酶突變才能生長。故MPC是指抗菌藥物防止細菌選擇第一步耐藥突變的最低濃度。MPC即是藥物突變菌株的MIC。

突變選擇窗（MSW）：就是以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍。MSW理論區(qū)別于傳統(tǒng)藥效學(xué)理論，后者認為，在抗菌藥物濃度低于MIC時會導(dǎo)致耐藥；前者認為，當藥物濃度低于MIC時，由于藥物濃度較低而未作用于耐藥突變菌群，因此不會產(chǎn)生耐藥，但也不能達到預(yù)期的治療目的。當藥物濃度高于MPC時，由于病菌必須同時產(chǎn)生兩種或兩種以上耐藥突變才能生長，因此也不可能產(chǎn)生耐藥。只有當藥物濃度在MIC和MPC之間時，耐藥突變菌株才被選擇性擴增。第二節(jié)抗菌藥物作用機制影響鳳細胞庫壁合司成青霉居素柏頭羽孢菌圾素影響括胞漿態(tài)膜通燙透性多粘瓣菌素瘋類抑制奪細菌拼蛋白擠質(zhì)合精成四環(huán)柱素虹氨衰基糖榮苷類影響柔核酸個代謝利福坊平雁喹憐諾酮卵類影響身葉酸傾代謝磺胺陵類抗菌穗藥作刪用機切制抗菌乓藥作嚷用機考制細菌俱細胞召壁的王主要閥成分拔:糖類呈、蛋逮白質(zhì)迎、類環(huán)脂質(zhì)G+：壁質(zhì)態(tài)（多糖蓬肽）傅50艦%-拘80叉%胞內(nèi)昌20頸-25個大剛氣壓供的滲雜透壓G-：黏肽使層較搬薄，電多糖捧肽僅糾占1飾%-10槐%，門類脂號質(zhì)較渣多，須占6帽0%講以上狗。胞占漿滲碑透壓擱低外膜腿在多旨糖肽胞層的窗外側(cè)露，由屢磷脂秤、脂速多糖疼及一薄組特怎異蛋格白組易成，報它是架陰性韻菌對臂外界扎的保不護屏背障一.模抑制槍細菌燙細胞過壁合填成Pe灣pt攪i-Do稻gl勺yc鎖anLa遵ye晶rs細胞況膜細胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽干擾梅細菌悄細胞紛壁合斧成青霉晌素類癥、頭另孢菌爭素類憤通過疊抑制神細胞籌壁的碼合成睜而發(fā)尚揮作監(jiān)用作用字機制丑之一損是與達青霉竊素結(jié)膊合蛋蝦白（PB甲PS）結(jié)合短，抑掉制轉(zhuǎn)旦肽作壟用，株阻礙瘡了多作糖肽宋的交礎(chǔ)叉聯(lián)叛結(jié)，塊導(dǎo)致甘細菌余細胞厚壁缺奧損，蜻喪失水屏障驢作用強，使理細菌撇細胞凝腫脹輛、變粘形、秩破裂分而死紋亡A作用治于胞齡漿內(nèi)押粘肽星合成鎮(zhèn)階段宣的藥緒物磷霉光素、話環(huán)絲輕氨酸B作用掌于細攪胞膜包粘肽軌合成省階段恥的藥帶物萬古德霉素避、桿河菌肽C作用徐于胞鹽膜外墳粘肽致合成騰階段服的藥兆物β-內(nèi)酰饒胺類二.梢影響諒胞漿號膜通由透性多肽夾類抗融生素歪含有碰多個目陽離圣子極南性基集團，懲陽離鎖子能卡與胞碰漿膜迷中的夕磷脂虧結(jié)合抗，使然膜功切能受犯損.胞漿債膜受嘉損后客，通浴透性腿增加諷，菌寧體內(nèi)長氨基鐘酸、綿核苷貼酸、粘蛋白釋質(zhì)、薄糖等煩內(nèi)容許物外陵漏，判導(dǎo)致繭細胞庭死亡多粘速菌素鋸類、籍多烯受類抗布真菌占藥三.棟抑制做蛋白想質(zhì)合賴成作用殺于3自0S亞基四環(huán)存素類腳、氨墻基糖快苷類作用術(shù)于5汗0S亞基桐結(jié)合續(xù)，阻狀止肽效鏈形軍成和跪延長氯霉灣素、瞎林可邪霉素抖和紅收霉素抑制劫核酸鐵合成喹諾勞酮類：抑銜制DN仆A回旋發(fā)酶，慨阻礙mR筆NA的合惕成。利福鴿平：抑鹿制DN皂A依賴RN億A聚合愈酶，域阻礙撞細菌DN色A復(fù)制齒。四.臨影響植核酸陪代謝谷氨侍酸+二氫水葉酸咽合成祝酶浴二氫繡葉酸爭還原豎酶二氫灰蝶啶蹲二全氫葉松酸執(zhí)四氫扮葉酸+對氨攀苯甲意酸迎一長碳單昨位(PA色BA嫩)核酸摸合成↑磺胺↑甲氧悼芐啶五.想影響逆葉酸爪代謝第三訪節(jié)細菌攔耐藥棕性耐藥少性：又橋稱抗片藥性謀是細獲菌對厘抗生總素不慘敏感峽的現(xiàn)象壩。種類：固陷有耐面藥性（天然胖耐藥演性）獲得你性耐兇藥性細菌北固有休耐藥置性的丹特點圍：是由修細菌況染色譯體基蝴因決共定。攝代代斯相傳敲。不屈會改秋變細菌辭獲得勺性耐常藥特裁點：不再歐接觸初抗生波素可競消失可由憐質(zhì)粒雁將耐或藥基旦因轉(zhuǎn)疲移給磁染色尤體而片代代棄相傳盤，成統(tǒng)為固親有耐栽藥。耐藥粗性產(chǎn)盈生機虜制：1.售產(chǎn)生背滅活庸抗菌飛藥物遍的酶2.溫抗菌辛藥物型作用馳靶位寇改變3.稿改變霜細菌襯外膜勒通透巧性4.墓影響嶼主動謊流出扣系統(tǒng)耐藥澡機制粗一產(chǎn)生要滅活據(jù)酶①水解礦酶,星如-內(nèi)巷酰胺仇酶青霉蘋素型眾：水倍解青銷霉素雁類頭孢斯菌素聯(lián)型：耳水解彩頭孢項菌素戚類和稅青霉碧素類②合少成酶懇（鈍干化酶炸）,歸如乙詠酰化都酶、盒磷酸書化酶竟、核誓苷化啊酶等獵將相弊應(yīng)的警化學(xué)蜂基團旁結(jié)合陜到藥度物分胳子上廊使藥鈴物失木活。耐藥再機制可二攏改碧變靶位倚結(jié)構(gòu)①改具變靶鵝蛋白吐結(jié)構(gòu)如：瘦利福衫平耐膽藥菌RN叢A多聚暢酶的-亞悼基結(jié)銅構(gòu)改泡變造資成的忌耐藥棍。②增加攔靶蛋毒白數(shù)咐量如：難金葡脅菌對啦甲氧頑西林降的耐頭藥③生擠成耐多藥靶亭蛋白如：撥金葡運菌產(chǎn)螞生青家霉素類結(jié)合膚蛋白PB吧P2A，與β-內(nèi)酰煉胺類逢抗生炕素親毛和力命極低先導(dǎo)致腫耐藥耐藥臭機制版三紀降低件外膜體通透選性細菌雪接觸湖抗生兩素后銹，可稈以通愧過改矩變通筐道蛋衛(wèi)白（po始ri瘋n）的性論質(zhì)和譜數(shù)量廈來降夾低細劑菌的裂膜通誕透性如：艦細菌河對-內(nèi)引酰胺會類、宮喹諾餅酮的阿耐藥耐藥坦機制受四錄影汗響主盡動流夠出系垃統(tǒng)特點誦：（1糕）主規(guī)動泵鑒出：椅需能舅量（2憤）非容特異偉性（3遵）產(chǎn)貼生多扶重耐陽藥（4恥）泵且出系沿統(tǒng)由比轉(zhuǎn)運滋子，換外膜蝦蛋白堆和附侄加蛋鉆白組漸成（5清）主悲要對β-內(nèi)酰森胺類退，大嫌環(huán)內(nèi)華酯類媽，四取環(huán)素流出宣系統(tǒng)奮由三虧個蛋墳白組鍬成，醒即轉(zhuǎn)相運子西、附友加蛋希白和壺外膜貓蛋白胃，三趴者缺潤一不真可，破又稱寶三聯(lián)灑外排唐系統(tǒng)援。（四盾）耐境藥基侍因的旅轉(zhuǎn)移題方式突變壟（mu脈ta公ti堆on蒙）轉(zhuǎn)導(dǎo)橡（tr秀an江sd精uc耀ti層on斃）轉(zhuǎn)化店（tr極an府sf雙or車ma鑄ti產(chǎn)on句）接合蛇（co專nj誰ug蹄at弊io童n）突變陪（mu接ta偶ti風(fēng)on紡）發(fā)生惹在以論前敏典感的斜細胞發(fā)生濁在基編因編飾碼蛋刻白質(zhì)棄的過泰程，造使其睡結(jié)構(gòu)婆改變未，不躺再與猴藥物銹結(jié)合發(fā)生哪在負畜責(zé)轉(zhuǎn)言運藥扯物的荷蛋白賤質(zhì)、贊某個莫調(diào)節(jié)錦基因晃和啟限動子率，從嘗而改紛變靶乖位，窩轉(zhuǎn)運目蛋白寨或滅鳳活酶陸的表連達轉(zhuǎn)導(dǎo)孩（tr罵an捉sd昏uc鏟ti扛on娘）轉(zhuǎn)導(dǎo)貸由噬鄰菌體困完成噬菌耍體的寶蛋白忘外殼帖上摻教有細缺菌DN應(yīng)A，如這磁些遺迫傳物瓦質(zhì)含險有藥爪物耐贏受基亂因，樣則新形感染即的細匯菌將未獲得州耐藥稼，并估將此愿特點脅傳遞貨給后寶代轉(zhuǎn)化晃（tr枝an迎sf訪or琴ma驗ti錯on新）細菌恩將環(huán)黨境中猾的游卵離DN鼠A摻進涂細菌少這種棗轉(zhuǎn)移腫遺傳存信息鬧的方率式叫鼠做轉(zhuǎn)饑化。接合循（co墻nj住ug扯at菊io睬n）細胞批間通升過性曠菌毛巾或橋悉接進雕行基嶄因傳恥遞稱突之為竄結(jié)合編碼絮多重攝耐藥辜基因剖的DN進A可能筋經(jīng)此堂途徑赴轉(zhuǎn)移范，它味是耐腥藥擴召散的向極其浪重要研的機迷制之堤一避免變細菌提耐藥泊性的帝產(chǎn)生合理蟲選用悉抗菌跑藥艱足夠奪的劑誰量和持療程必要宗時聯(lián)撥合用壓藥獻有計堆劃的閣輪換展供藥開發(fā)賠新的養(yǎng)抗菌通藥第四聚節(jié)抗洞菌藥州物應(yīng)匆用原歡則1.鉗明確池診斷頓：臨崗床診駕斷、覆病原仇診斷2.盲合理毒選藥百：根場據(jù)抗慶菌譜浸、抗揮菌活恐性、耐藥動鞋學(xué)和不之良反析應(yīng)3.杯調(diào)整擴劑量救和療齒程：慣根據(jù)盞肝腎際功能艦、生便理狀黎態(tài)4.諒防止敗濫用碰：1）浴杜絕似不必錦要用留藥：蛇如病途毒感貍?cè)?）搬避免永局部德用藥抗菌多藥的漁預(yù)防繩性應(yīng)覽用1)薄腸術(shù)納后2)避閉塞音性脈版管炎逐截肢交術(shù)或訪外傷容--株-氣甩性壞爐疽3)害流腦表,結(jié)可核,禁瘧疾怕或破酸傷風(fēng)4)發(fā)風(fēng)濕尾—青輕霉素5)拼風(fēng)心層病,哭先心泛病者自拔牙抗菌鳴藥物絮的聯(lián)芒合應(yīng)逃用目的提高緒療效鋤,降灣低毒倉副反的應(yīng),沃延緩其抗藥泰性適應(yīng)投癥①病劫原菌效未明啦的嚴代重感簡染②單嫩一抗蠶菌藥危物不就能控榮制的痰嚴重丑混合范感染③長過期用摟藥細根菌有沈可能就產(chǎn)生始耐藥④劑量家要適顧當，尼療程聾應(yīng)足驗夠⑤慎用新藥但,貴溝藥②發(fā)標熱原縫因不世明者不用防止圍抗菌貴藥物劍的不絲式合理裕應(yīng)用③避免皮膚雪粘膜漆等局她部應(yīng)耗