2022變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(shí)修訂版（完整版）變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（ABPA）是曲霉過敏引起的一種變應(yīng)性肺部疾病，表現(xiàn)為支氣管哮喘和反復(fù)出現(xiàn)的肺部陰影，可伴有支氣管擴(kuò)張。該病并不少見，但由于該病臨床表現(xiàn)多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，且需要特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床上存在診斷不及時(shí)、治療不規(guī)范等情況。為了提高ABPA的診斷和治療水平，推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組有關(guān)專家于2017年制定了《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(shí)》。第一版共識(shí)發(fā)表后，引起了國內(nèi)同行的關(guān)注，對(duì)于提高ABPA的診治水平發(fā)揮了作用。近5年來有關(guān)ABPA的研究和診治取得了一些新的認(rèn)識(shí)和進(jìn)展，包括對(duì)發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討，以及有關(guān)糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥物和生物制劑治療的研究證據(jù)；專家組在充分掌握上述新進(jìn)展的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的臨床實(shí)踐，對(duì)共識(shí)進(jìn)行了修訂。變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。╝llergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA）是煙曲霉過敏引起的一種變應(yīng)性肺部疾病,表現(xiàn)為支氣管哮喘（簡稱哮喘）和反復(fù)出現(xiàn)的肺部陰影，可伴有支氣管擴(kuò)張。該病并不少見，但臨床上常被誤診或漏診I】】；而早期診斷、及時(shí)給予恰當(dāng)治療，可控制病情，防止不可逆性支氣管肺部損害的發(fā)生[2,3]。事實(shí)上，其他真菌也可引起與ABPA相似的表現(xiàn)，統(tǒng)稱變應(yīng)性支氣管肺真菌?。╝llergicbronchopulmonarymycosis,ABPM）。近年來，針對(duì)因氣道內(nèi)真菌定植誘導(dǎo)的IgE相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞肺部浸潤性疾病，有人提出了一個(gè)涵蓋范圍更廣的疾病概念，即變應(yīng)性真菌性氣道疾病(allergicfungalairwaysdisease,AFAD),其中包括ABPA/ABPM、真菌致敏性重癥哮喘(severeasthmawithfungalsensitization,SAFS)等【4］。多年來，ABPA逐步引起我國臨床醫(yī)師的重視，病例資料不斷見諸報(bào)道［5,6,7,8,9］，但由于該病臨床表現(xiàn)多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，且需要特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床上存在診斷不及時(shí)、治療不規(guī)范等情況。為了提高ABPA的診斷和治療水平，推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組有關(guān)專家于2017年制定了《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識(shí)》〔I?！?。第一版共識(shí)發(fā)表后，引起了國內(nèi)同行的關(guān)注，對(duì)于提高ABPA的診治水平發(fā)揮了作用。近5年來有關(guān)ABPA的研究和診治取得了一些新的認(rèn)識(shí)和進(jìn)展，包括對(duì)發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討，以及有關(guān)糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)、抗真菌藥物和生物制劑治療的研究證據(jù)；專家組在充分掌握上述新進(jìn)展的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的臨床實(shí)踐，對(duì)共識(shí)進(jìn)行了修訂。一、發(fā)病機(jī)制ABPA的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，相關(guān)研究涉及個(gè)體易感性、病原特點(diǎn)及病原-宿主相互作用幾個(gè)方面。即使具有相同的環(huán)境暴露，也僅有一部分哮喘患者會(huì)發(fā)生ABPA，提示宿主的遺傳易感性在ABPA發(fā)病中具有重要作用［I】】。曲霉定植有很強(qiáng)的遺傳基礎(chǔ)【12］；有關(guān)研究提示，人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR-2、HLADR-5為ABPA人群的易感基因【UM］。此外，表面活性蛋白A2基因多態(tài)性、白細(xì)胞介素(IL)-101082GA啟動(dòng)子多態(tài)性、IL?4a鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性、Toll樣受體(TLR)3基因多態(tài)性［15,16,17］、囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)器(CFTR)基因突變［18］和巾3569勿76基因變異〔19］等，也與ABPA的發(fā)病相關(guān)。煙曲霉分生抱子進(jìn)入氣道后，生長繁殖，發(fā)出菌絲，表面的病原體相關(guān)分子模式與宿主上皮細(xì)胞上的模式識(shí)別受體如TLR、C型凝集素(CTL)等結(jié)合［2。】，從而激活信號(hào)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng),產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子、前列腺素和活性氧Mi】。另外，真菌產(chǎn)生的初級(jí)和次級(jí)代謝產(chǎn)物、外蛋白酶等〔22】,導(dǎo)致真菌清除受損，氣道上皮細(xì)胞破壞，固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答被激活。肺泡巨噬細(xì)胞介導(dǎo)固有免疫應(yīng)答，可吞噬吸入的分生泡子并阻止其萌發(fā)為菌絲。肺樹突狀細(xì)胞是抗曲霉分生泡子和菌絲的早期效應(yīng)細(xì)胞，可激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)丨23］。曲霉特異性IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)和特異性IgG介導(dǎo)的m型超敏反應(yīng)在ABPA的發(fā)病機(jī)制中起核心作用〔24】。致敏的CD4+T淋巴細(xì)胞激活Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)釋放白細(xì)胞介素IL?4、IL?5、IL-13等125,26］,誘導(dǎo)多種趨化因子釋放【27】;B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE和IgG抗體，肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，后續(xù)級(jí)聯(lián)效應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)抗體的產(chǎn)生和氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。管腔內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞直接與煙曲霉泡子相互作用，產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞胞外陷阱細(xì)胞死亡、細(xì)胞外陷阱(ETosis/ETs),從而介導(dǎo)氣道黏液嵌塞【28］、支氣管上皮細(xì)胞損傷、支氣管擴(kuò)張以及氣道重塑等病理過程【29］。二、臨床表現(xiàn)ABPA較常發(fā)生于哮喘患者，研究顯示ABPA在哮喘中所占比例為1.0%~3.5%［3。］°國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)在連續(xù)就診的哮喘患者中2.5%為ABPA〔31】。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述結(jié)果顯示，在就診于呼吸?？苹蛳瓕？频南颊咧?ABPA的比例可達(dá)12.9%［32】。除哮喘外,ABPA還可見于其他疾病。在歐美國家，肺囊性纖維化并發(fā)ABPA相對(duì)多見，病例匯總后所得患病率為8.9%〔33］。此外,ABPA還可發(fā)生于其他肺部疾病患者，例如支氣管擴(kuò)張癥〔34］、慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)等【35,36,37］。ABPA常表現(xiàn)為控制不佳的哮喘、中央性支氣管擴(kuò)張或肺部反復(fù)感染。值得注意的是，有的患者可無典型的哮喘樣癥狀。由于臨床對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，易被漏診或誤診，往往發(fā)展至晚期出現(xiàn)不可逆性結(jié)構(gòu)改變才得以確診。與其他過敏性疾病常見于兒童不同，ABPA發(fā)病率在成年人更高【2主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等，痰可為膠凍樣黏痰或伴棕褐色黏凍樣痰栓，還可見低熱、消瘦、乏力或胸痛等。存在支氣管擴(kuò)張時(shí)，可有不同程度的咯血或血性痰。急性加重時(shí)出現(xiàn)較明顯的咳嗽、喘息、咯血、咳大量黃黏痰等。緩解期上述癥狀可消失或明顯減輕。體檢時(shí)肺部可聞及濕啰音或哮鳴音。由于黏液嵌塞可引起肺不張，體格檢查可發(fā)現(xiàn)呼吸音減弱或聞及管狀呼吸音。肺部浸潤累及肺外周時(shí)，可發(fā)生胸膜炎，吸氣時(shí)可伴胸壁活動(dòng)受限和胸膜摩擦音。晚期患者可岀現(xiàn)杵狀指和發(fā)紺。三、實(shí)驗(yàn)室檢查皮膚試驗(yàn)皮膚試驗(yàn)是診斷煙曲霉致敏的傳統(tǒng)方法，檢測方法簡單、快速，包括點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，皮內(nèi)試驗(yàn)比點(diǎn)刺試驗(yàn)更敏感。對(duì)煙曲霉抗原的皮膚超敏反應(yīng)提示患者體內(nèi)存在煙曲霉特異性igE抗體。皮膚試驗(yàn)的局限性在于質(zhì)控要求高、患者耐受性較差、存在一定的過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等。單獨(dú)采用皮膚試驗(yàn)作為篩查工具亦存在漏診的風(fēng)險(xiǎn)，建議同時(shí)進(jìn)行血清特異性IgE(sIgE)測定。血清學(xué)檢查血清總IgE測定：血清總IgE水平升高是ABPA診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，也是隨訪中觀察治療效果和疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標(biāo)。就診前接受治療、尤其是全身激素治療，可導(dǎo)致血清總IgE下降。因此，一旦懷疑ABPA應(yīng)盡早在治療前進(jìn)行總IgE測定，在治療過程中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測總IgE的變化以指導(dǎo)藥物調(diào)整。關(guān)于診斷ABPA的血清總IgE界值，目前大多數(shù)學(xué)者建議為>1000U/ml(1U/ml=2.4ng/ml)〔“，38］。ABPA經(jīng)治療后，血清總IgE水平可降低，但在大多數(shù)患者不會(huì)降至正常范圍，因此需要多次隨訪并確定其個(gè)人的基線值。如果總IgE水平出現(xiàn)明顯回升，提示疾病復(fù)發(fā)。如果在未經(jīng)全身激素治療時(shí)血清總IgE處于正常水平，一般可除外活動(dòng)性ABPA。特異性IgE測定：血清曲霉slgE是ABPA的特異性診斷指標(biāo),用于診斷曲霉致敏和ABPA的界值為＞0.35kUA/KA為變應(yīng)原）⑴。目前可用于檢測slgE的方法有多種，其中以ImmunoCAP系統(tǒng)的熒光免疫法最為可靠，推薦使用該方法同時(shí)檢測血清總IgE、煙曲霉slgE和（或）其他變應(yīng)原slgE。煙曲霉特異性IgG（slgG）測定：采用酶聯(lián)免疫法、熒光免疫法等均可檢測血清slgG。50%~90%的ABPA患者可出現(xiàn)曲霉slgG陽性in-39],slgG雖然對(duì)于ABPA的診斷特異度不高,但作為輔助診斷指標(biāo)之一，有助于提高ABPA的診斷率[39】。用于診斷ABPA的血清slgG界值因不同檢測方法而異，ImmunoCAP熒光免疫法檢測的界值為＞27mgA/L（A為變應(yīng)原）,敏感度高且重復(fù)性好，也可用于治療過程中slgG水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測〔"I。如果ABPA患者岀現(xiàn)高滴度的曲霉slgG抗體，同時(shí)伴有胸膜纖維化或持續(xù)性肺部空洞形成，則提示合并慢性肺曲霉病。傳統(tǒng)的瓊脂凝膠雙擴(kuò)散法檢測血清沉淀素已不常用。（=）血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)ABPA患者常有外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，但對(duì)于診斷ABPA的敏感度和特異度不高〔2】；由于外周血嗜酸性粒細(xì)胞與肺部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度并不平行，即使外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，亦不能排除ABPAO目前建議將血嗜酸性粒細(xì)胞增多作為ABPA輔助診斷指標(biāo)，診斷界值為＞0.5x109個(gè)/L【11】。（四） 痰液檢查痰液（特別是痰栓）顯微鏡檢查可發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲，偶而可見到分生泡子，嗜酸性粒細(xì)胞常見,有時(shí)可見夏科-萊登（Charcol-Leyden）結(jié)晶。ABPA患者痰曲霉培養(yǎng)陽性率為39%~60%【11】,考慮到痰培養(yǎng)中曲霉易于造成污染，需重復(fù)進(jìn)行，多次岀現(xiàn)同一真菌才有意義。雖然曲霉培養(yǎng)陽性對(duì)于ABPA的診斷并非必需，但考慮到耐藥問題，建議在使用抗曲霉藥物前進(jìn)行痰培養(yǎng)，可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥。（五） 胸部影像學(xué)表現(xiàn)ABPA的影像學(xué)表現(xiàn)為肺部浸潤影和實(shí)變影，肺浸潤呈均質(zhì)性斑片狀、片狀或點(diǎn)片狀,不伴葉間隙移位，上中下肺部均可分布。可以表現(xiàn)為一過性、反復(fù)性、游走性異常及永久性異常（圖L2,3）。在急性加重期可表現(xiàn)為一過性影像學(xué)異常，而疾病緩解或控制后肺部浸潤減少，但可見基礎(chǔ)肺部病變。在疾病后期可出現(xiàn)持久的影像學(xué)異常。圖11例變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）患者胸部CT表現(xiàn)1A:雙肺片狀滲出影、樹芽征，右上肺為著；1B:左下肺黏液嵌塞征（指套征或牙膏征）圖2ABPA患者胸部CT的支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)2A:左上葉舌段和左下葉黏液栓；2B:右中葉中央性支氣管擴(kuò)張；2C:右上葉指套征；2D:右下葉囊狀支氣管擴(kuò)張和左下葉黏液栓圖3ABPA患者胸部CT的氣道黏液栓表現(xiàn)3A:胸部CT縱隔窗表現(xiàn)為高密度影的黏液栓；3B:同一層面肺窗顯示右下肺黏液嵌塞征，左肺支氣管擴(kuò)張圖4ABPA患者肺組織病理學(xué)表現(xiàn)（病理組織圖片由廣州呼吸疾病研究所病理科顧瑩瑩主任醫(yī)師提供）4A:肺組織可見大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤HE中倍放大；4B:夏科-雷登結(jié)晶HE高倍放大（箭頭所示）；4C:煙曲霉菌絲六鉉銀染色高倍放大（箭頭所示）；4D:煙曲霉菌絲過碘酸雪夫染色高倍放大（箭頭所示）圖51例ABPA患者口服激素治療前后肺部CT影像學(xué)變化5A:治療前黏液嵌塞征；5B:另一層面顯示治療前黏液嵌塞征；5C:口服潑尼松治療8周后顯示黏液嵌塞征消失，遺留局部支氣管擴(kuò)張；5D:另一層面顯示治療后黏液嵌塞征消失ABPA具有一定特征性的其他影像學(xué)表現(xiàn)，包括黏液嵌塞（圖1）、支氣管擴(kuò)張（圖2）、小葉中心結(jié)節(jié)、馬賽克征等。氣道黏液嵌塞在ABPA很常見，在胸部高分辨率CT（HRCT）上可表現(xiàn)為"牙膏征"或"指套征"【3］或"樹芽征"（圖1,圖2C）。當(dāng)黏液嵌塞發(fā)生在扭曲的支氣管中，呈現(xiàn)出的陰影稱為〃牙膏征"；〃指套征"的形成是由于支氣管擴(kuò)張并遠(yuǎn)端閉塞，擴(kuò)張支氣管腔內(nèi)充滿黏液導(dǎo)致的〔4。】；外周細(xì)支氣管黏液嵌塞可導(dǎo)致"樹芽征"。氣道黏液栓通常為低密度影，但約20%可表現(xiàn)為高密度影［3?！?，即氣道內(nèi)黏液栓密度高于脊柱旁肌肉的HRCT值（圖3A、3B）。高密度的氣道黏液栓對(duì)于診斷ABPA具有較高的特異度，并且已經(jīng)被證實(shí)與初始免疫反應(yīng)的嚴(yán)重性以及急性加重的頻率相關(guān)〔41】。高密度黏液栓不同于〃鈣化〃，需注意鑒別。中心性支氣管擴(kuò)張?jiān)鳛锳BPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但其敏感度僅為37%,鑒別診斷價(jià)值有限【42］。支氣管擴(kuò)張常見于肺上葉，約在1/3患者可延伸至周圍支氣管，因此認(rèn)為支氣管擴(kuò)張只是ABPA的表現(xiàn)之一,而非診斷所必需。但是在臨床上表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張癥的患者，需進(jìn)行ABPA的排除診斷。個(gè)別ABPA患者在疾病后期可合并慢性肺曲霉病，影像學(xué)表現(xiàn)為胸膜纖維化、肺部空腔、曲霉球形成，部分可出現(xiàn)上肺纖維化。（六）肺功能檢查肺功能測定有助于ABPA的診斷及評(píng)估肺功能損害的嚴(yán)重程度，常作為治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。在輕度或早期ABPA中，部分可逆性氣流阻塞是常見的表現(xiàn)，不可逆性氣流阻塞和肺容量降低常提示疾病的進(jìn)展。典型的阻塞性通氣功能障礙表現(xiàn)為FEVi/FVC<70%,FEV1占預(yù)計(jì)值<80%。伴有肺纖維化、嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張，合并空腔性病變及慢性肺曲霉病等，可表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙。（七）病理學(xué)檢查ABPA的診斷一般不需要進(jìn)行肺組織活檢,但對(duì)于不典型的病例,肺活檢有助于除外其他疾病例如肺結(jié)核、肺部腫瘤等。ABPA的病理學(xué)特征包括：（1）支氣管腔內(nèi)黏液嵌塞，嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤（圖4A）,可見夏科-萊登結(jié)晶（圖4B）;（2）富含嗜酸性粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，由淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞包圍的組織細(xì)胞組成，伴或不伴有真菌菌絲，主要累及支氣管和細(xì)支氣管；（3）嗜酸性粒細(xì)胞肺炎；（4）支氣管擴(kuò)張。有時(shí)病變肺組織中可見曲霉菌絲（圖4C、4D）。四、診斷、鑒別診斷和疾病分期（一）診斷診斷ABPA應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和血清學(xué)檢查結(jié)果,主要包括：（1）哮喘或慢性咳喘病史；（2）血清總IgE升高，通常＞1000U/ml;（3）血清曲霉slgE升高，或皮膚試驗(yàn)曲霉速發(fā)反應(yīng)陽性；（4）血清曲霉slgG升高；（5）胸部影像學(xué)檢查顯示支氣管擴(kuò)張。其他有助于診斷的臨床特征或輔助檢查還包括咳黏液栓、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、胸部影像學(xué)檢查顯示片狀游走性陰影和（或）黏液嵌塞征、痰培養(yǎng)曲霉陽性等［38,43,44,45］。2013年國際人類和動(dòng)物真菌學(xué)會(huì)（ISHAM）專家組提出了ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)【3。】，簡潔實(shí)用，有助于及時(shí)或早期診斷ABPA,及時(shí)治療，改善疾病預(yù)后。因此在這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的疾病分布特點(diǎn)和臨床實(shí)際情況，提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷ABPA須具備第1項(xiàng)、第2項(xiàng)和第3項(xiàng)中的至少2條（表1）。表1變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（ABPA）診斷標(biāo)準(zhǔn)-函斷標(biāo)準(zhǔn)（須具備第1項(xiàng)、第2項(xiàng)和第3項(xiàng)中的至少2條） —相關(guān)疾?、畔?）其他:支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等必需條件⑴煙扁霉特異性IgE水平升高.或姻曲客皮膚試驗(yàn)速發(fā)反應(yīng)陽性（2）血淸總IgE水平升高（通常＞1OOOU/ml）-其他條件（1） 血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.5x109個(gè)酒（2） 影像學(xué)與ABPA-致的肺部陰影’（3） 血清曲，特異IgG抗體升高注:,如果滿足第1條、第2條中的（1）和第3條.W1000U/ml也可考慮診斷;11對(duì)于接受激素治療者.外周血哈酸性粒細(xì)胞可＜0.5xIO"個(gè)/L.使用糖皮質(zhì)激索前的檢査結(jié)果訶作為診斷條件;'與ABPA一致的肺部陰影可為一過性病變或持久性病變相關(guān)疾?。海?）哮喘，特別是難治性哮喘或重癥哮喘；（2）其他疾?。褐夤軘U(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化等。必需條件：同時(shí)具備：（1）血清煙曲霉slgE水平升高（＞0.35kUA/L）或煙曲霉皮膚試驗(yàn)速發(fā)反應(yīng)陽性;（2）血清總IgE水平升高，通常＞1000U/ml,但如果滿足其他條件,＜1000U/ml也可考慮診斷。其他條件：（1）外周血嗜酸性粒細(xì)胞＞0.5x109個(gè)八；使用激素者可正常,以往的檢查結(jié)果可作為診斷條件；（2）影像學(xué)與ABPA一致的肺部陰影：一過性病變包括實(shí)變、結(jié)節(jié)、〃牙膏征”或"指套征"、游走性陰影，早期輕度的支氣管擴(kuò)張經(jīng)治療后可恢復(fù)；持久性病變包括支氣管擴(kuò)張、胸膜肺纖維化等；（3）血清煙曲霉slgG抗體升高。在具有相應(yīng)的臨床或影像學(xué)表現(xiàn)的患者，如外周血總IgE水平明顯升高（例如＞500U/ml），即需警惕ABPA可能，應(yīng)進(jìn)行血清曲霉slgE檢測（或皮膚試驗(yàn)）、曲霉slgG檢測等。在缺乏上述檢測條件的情況下,應(yīng)轉(zhuǎn)至具有條件的醫(yī)院進(jìn)一步診治。ABPA的臨床表現(xiàn)缺乏特征性，尤其是在疾病的早期，可被誤診或漏診多年，但哮喘是最常見的臨床表現(xiàn)。建議對(duì)所有哮喘患者進(jìn)行血清曲霉slgE檢測和（或）曲霉變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)，以明確曲霉致敏情況。對(duì)于曲霉致敏的患者,應(yīng)行進(jìn)一步檢查以及時(shí)明確是否存在ABPA。對(duì)于存在曲霉致敏，但尚未達(dá)到ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)定期隨訪，以便在出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張或肺功能明顯受損之前獲得及時(shí)診斷。（二）鑒別診斷曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反應(yīng)，臨床上可有多種表現(xiàn)形式,包括真菌過敏性支氣管炎、氣道定植、SAFS、ABPA/ABPM.侵襲性肺真菌病等。ABPA也極易誤診為其他具有相似表現(xiàn)的呼吸道疾病，例如過敏性肺炎（外源性變應(yīng)性肺泡炎）、嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA）、伴發(fā)哮喘的肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥等。在我國,ABPA因其影像學(xué)表現(xiàn)多樣，加之上肺野病變多見，常被誤診為肺結(jié)核［1，6,46］。有時(shí)ABPA的團(tuán)塊狀陰影（黏液栓）可被誤診為肺部腫瘤。SAFS是因真菌致敏導(dǎo)致的嚴(yán)重哮喘，其與ABPA在臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查方面多有相似之處，不易鑒別，尤其是血清型ABPA。SAFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重癥哮喘；（2）真菌致敏：真菌slgE升高或真菌變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)陽性，但血清總IgE水平＜1000U/m|[47]。SAFS患者血清真菌slgG不升高（陰性），無肺部浸潤和支氣管擴(kuò)張等影像學(xué)表現(xiàn)。（三）疾病分期根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和影像學(xué)檢查，ABPA的自然病程可分為I~▽期【2】，對(duì)于評(píng)價(jià)患者個(gè)體的疾病狀況和轉(zhuǎn)歸有幫助。I期：新發(fā)的、活動(dòng)性ABPA;II期：臨床和血清學(xué)緩解期；HI期：復(fù)發(fā)性活動(dòng)性ABPA;IV期：慢性激素依賴性哮喘；V期：進(jìn)行性炎癥和氣道擴(kuò)張引起的纖維-空洞病變，可導(dǎo)致進(jìn)展性呼吸衰竭和死亡。需要指出的是,ABPA的病程不一定按照上述順序演變；在患者就診時(shí)，也難以預(yù)料其是否會(huì)進(jìn)入緩解期，是否會(huì)復(fù)發(fā)，抑或持續(xù)進(jìn)展。一般認(rèn)為早期診斷和治療可降低未來疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。五、治療ABPA的治療目標(biāo)包括控制癥狀，預(yù)防急性加重，防止或減輕肺功能受損，預(yù)防支氣管肺結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不可逆性損害。ABPA患者應(yīng)盡量避免接觸曲霉等變應(yīng)原，脫離過敏環(huán)境對(duì)于控制癥狀、減少急性發(fā)作非常重要。藥物治療在抑制機(jī)體曲霉變態(tài)反應(yīng)的同時(shí)，清除氣道內(nèi)曲霉定植，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆損傷。（一）激素治療口服激素是ABPA的基礎(chǔ)治療,能有效抑制過度免疫反應(yīng)，并減輕曲霉引起的炎癥損傷。早期應(yīng)用口服激素治療，可防止或減輕支氣管擴(kuò)張及肺纖維化。大部分患者對(duì)口服激素治療反應(yīng)良好，短時(shí)間內(nèi)癥狀緩解、肺部陰影吸收（圖5）?？诜に氐膭┝考隘煶倘Q于臨床分期【2】。有研究提示，中等劑量激素與高劑量激素在治療效果上相當(dāng)，同時(shí)不良反應(yīng)更少［48］。對(duì)于并發(fā)哮喘急性發(fā)作期的ABPA患者，推薦中等劑量口服激素，以盡量減少激素帶來的不良反應(yīng)。高劑量激素并不能為患者帶來進(jìn)一步療效獲益，也不會(huì)延緩其進(jìn)展為激素依賴性ABPA的時(shí)間〔3。］。I期和HI期患者使用的潑尼松起始劑量推薦為0.5mg/kg,1次/d,2周；繼以0.25mg/kg,1次/d,4~6周；然后酌情減量，建議每2周減5~10mg,可隔日給藥【2,3。】。治療時(shí)間依據(jù)疾病嚴(yán)重程度不同而有所差異，總療程因人而異。IV期患者可能需要長期口服小劑量激素維持治療。合并糖尿病的患者應(yīng)盡可能減少激素的劑量，并密切監(jiān)測血糖，及時(shí)調(diào)整降糖藥物【49】。關(guān)于單用口服激素和口服激素聯(lián)合抗真菌藥物的療效比較，國內(nèi)的回顧性研究表明聯(lián)合治療可延緩ABPA患者首次出現(xiàn)急性加重的時(shí)間【5?！?，而印度的1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者急性加重減少的趨勢〔51】。在口服激素與伊曲康哩（itraconazole）聯(lián)用時(shí),需注意其相互作用可能導(dǎo)致糖尿病控制的惡化〔52］。激素靜脈沖擊療法可能對(duì)于難治性、長期使用激素但病情惡化的ABPA患兒有益【53】；對(duì)于部分囊性纖維化合并ABPA的IV期患者，急性發(fā)作且對(duì)口服激素和抗真菌藥物無反應(yīng)時(shí)，短時(shí)間（3d）激素靜脈沖擊療法可有效【54,55］。單獨(dú)使用吸入激素（ICS）并無臨床獲益［56,57］。但全身激素減量至QOmg/d（潑尼松當(dāng)量）時(shí)聯(lián)合使用ICS可能有助于哮喘癥狀的控制，并減少全身激素用量。（二）抗真菌藥物抗真菌藥物通過減少氣道真菌定植、減輕炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用?？拐婢幬锟梢愿纳瓢Y狀，減少口服激素的劑量，減少反復(fù)急性加重［58,59］,對(duì)于具有中心性支氣管擴(kuò)張患者的初始治療，口服激素依賴或激素治療后復(fù)發(fā)的患者，建議使用抗真菌藥物。伊曲康哩可減輕癥狀，減少口服激素用量，同時(shí)降低血清總igE水平、減少痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目［58何，61］e有研究發(fā)現(xiàn)伊曲康哩單藥或潑尼松單藥治療ABPA急性加重，均顯示出明顯療效［58，62】，但伊曲康嗖具有更少的不良反應(yīng)【62】。伊曲康哩聯(lián)合潑尼松治療ABPA,治療后1年內(nèi)急性加重率較潑尼松單藥治療組低，且1年內(nèi)急性加重率可降低10%以上［51】。成年患者伊曲康哩常規(guī)用量為200mg/次，口服，2次/d,療程4~6個(gè)月；如需繼續(xù)用藥，可考慮減至200mg/次，1次/d,4~6個(gè)月【58】。伊曲康哩有口服膠囊和口服液兩種劑型。服用膠囊制劑需要胃酸以利吸收，可與食物或酸性飲料一起服用，應(yīng)避免同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑和抗酸藥；而口服液則需空腹時(shí)服用。由于口服伊曲康哩生物利用度的個(gè)體差異大，有條件者建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測【63】。伊曲康哩的不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、惡心、肝毒性等［63】。因此，建議用藥期間監(jiān)測肝功能。其他哩類如伏立康嗤voriconazole）、泊沙康唄posaconazole）也具有同樣的療效【64,65］。研究發(fā)現(xiàn)伏立康哩單藥與潑尼松單藥治療ABPA急性加重，具有相似的效果〔66】。伏立康哩的用法用量為：200mg/次，口服，1次/12h（體重>40kg），或100mg/次，口服，1次/12h（體重<40kg）【67］；療程同伊曲康哩。伏立康哩的不良反應(yīng)包括肝功能損害、肢端水腫、皮疹、惡心、嘔吐，均比較少見；視覺異常相對(duì)多見，停藥后可很快恢復(fù)［63］。應(yīng)用伊曲康哩、伏立康嗖無效或無法耐受者，亦可試用泊沙康哩。（三）生物制剤1.奧馬珠單抗（omalizumab）:奧馬珠單抗是重組人源化抗IgE單克隆抗體，通過與IgE的Ce3區(qū)域特異性結(jié)合，降低游離IgE水平，同時(shí)降低效應(yīng)細(xì)胞表面IgE高親和力受體FceRI表達(dá)而發(fā)揮作用。近年的臨床研究顯示奧馬珠單抗治療ABPA可改善癥狀，減少口服激素劑量,減少急性加重和住院次數(shù)，并改善肺功能I68,69,70.71］。安全性良好，不良作用少見（主要表現(xiàn)為支氣管痙攣、低血壓、暈厥、尊麻疹、喉或舌的血管性水腫等）。對(duì)于激素依賴性或長期激素治療有禁忌的患者可考慮使用。奧馬珠單抗的治療劑量需根據(jù)基線血清總IgE和體重，利用劑量表來確定給藥劑量和給藥頻率（每2周或4周給藥1次），最大的治療劑量為600mg,每2周1次。建議治療16周后綜合評(píng)估療效,有效者建議繼續(xù)用藥,療程至少12個(gè)月【72］?？紤]到ABPA患者血清總IgE可明顯升高,奧馬珠單抗的最佳劑量選擇仍需進(jìn)一步研究明確。2.其他生物制劑：如美泊利單抗(mepolizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、貝那麗珠單抗(benralizumab)、度普利尤單抗(dupilumab)等，通過阻斷2型炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用。有個(gè)例或小樣本研究報(bào)道，用于常規(guī)治療無效的ABPA患者，可改善癥狀，減少急性加重次數(shù)〔73,74,75),不良反應(yīng)少，但目前不作為常規(guī)推薦。六、病情監(jiān)測和預(yù)后ABPA患者接受治療后，最初每6~8周隨訪1次，評(píng)估癥狀、血清總IgE水平、X線胸片、肺功能等。癥狀緩解，肺部陰影消失，外周血嗜酸性粒細(xì)胞降低，血清總IgE降低并穩(wěn)定，可視為病情緩解?？侷gE水平是反映ABPA疾病活動(dòng)性的重要指標(biāo)，但通常難以恢復(fù)到正常范圍，治療目標(biāo)是使患者總IgE水平下降50%以上。I期或m期患者每6~8周監(jiān)測總IgE達(dá)到治療目標(biāo)以后每2個(gè)月復(fù)查1次；完全緩解后，每6個(gè)月至1年復(fù)查1次。臨床緩解期患者個(gè)人的總IgE最低值可視為基線水平，若總IgE較基線水平升高＞2倍，即使沒有出現(xiàn)臨床癥狀及肺部浸潤影等改變，也提示疾病復(fù)發(fā)。血清曲霉slgG雖然用于ABPA診斷和鑒別診斷，但在監(jiān)測治療反應(yīng)方面無明顯價(jià)值【76］。部分ABPA患者癌胚抗原(CEA)水平升高可能與嗜酸性粒細(xì)胞水平呈正相關(guān)，但是能否作為病情監(jiān)測的指標(biāo)，仍需要多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證〔77】。ABPA患者的血清胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)顯著升高，參與過敏性炎癥的持續(xù)過程，并與真菌致敏、疾病嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)相關(guān)