第二十三章合成設計方法學第一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一●有多步反應的藥物合成，難以一眼就看出合成路線.●對同一種藥品可能存在多種不同的合成路線.●不同的合成路線，會使用不同的原料和方法，合成的效率是不同的.●需要對合成路線進行設計，設計的方法之一是逆合成分析法（或稱反合成分析法）.●這種方法是20世紀60年代后期，由E.J.Corey提出的，采用最恰當?shù)牟呗?；設計合理可行的合成路線的一種邏輯思維方法。Corey的有機合成方法學獲得了1990年度的諾貝爾化學獎第二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一●在制定一項有機合成計劃時，最初能得到的信息，只是目標分子本身，即靶分子（targetmolecule）。

●反合成分析法，就是利用這僅有的信息，分析目標分子的結(jié)構(gòu)，反向推出合成目標分子的中間體，中間體繼續(xù)作逆合成分析，直至得到的化合物可以購買獲得，這最后的原料則稱起始物（startingmaterial，SM）。

●這種思維過程正好與合成的方向相反，因此稱逆合成分析法。第三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一●合成步驟：SM→A→B→C–D–…TM

即實際的合成路線。（合成方向）●逆合成步驟：

●即合成路線的設計思路。（逆合成方向）換而言之：●合成：前進，復雜化●逆合成：后退，簡化第四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一一、合成設計概述1.合成設計的“三部曲”第一步是對分子結(jié)構(gòu)特征等信息的收集和考察。第二步以獲得的信息資料為基礎，完成逆合成分析，采用一系列的“轉(zhuǎn)化”，得出各種合成路線的合成元和易得到的起始原料。逆合成分析的核心就是轉(zhuǎn)化：碳碳鍵（骨架）的轉(zhuǎn)化和官能團的轉(zhuǎn)化。第三步從合成方向上進行審查，也就是對合成樹的剪裁、取舍，以完成建立碳架、官能團配置和確立正確的立體結(jié)構(gòu)。2.計算機輔助設計借助計算機來輔助設計更合理更合邏輯的合成路線。3.靶分子和“轉(zhuǎn)化”:

靶分子（目標分子targetmolecule,TM）所要合成的有機藥物分子；“轉(zhuǎn)化”也就是逆合成分析，用表示。用符號（～）表示切斷。第五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一4.合成子及其等效試劑“合成子”：是一個人為的、抽象化的概念，可能是實際存在的試劑或中間體，也可能是虛構(gòu)的，是想象中的切斷碎片。等效試劑：合成子的實際存在形式。5、反合成分析法在制定一項有機合成計劃時，最初能得到的信息，只是目標分子本身，即靶分子；利用這僅有的信息，分析目標分子的結(jié)構(gòu)，反向推出合成目標分子的中間體，中間體繼續(xù)作逆合成分析，直至得到的化合物可以購買獲得，這最后的原料則稱起始物（startingmaterial,SM）。這種思維過程正好與合成的方向相反，因此稱逆合成分析法。合成：前進，復雜化逆合成：后退，簡化第六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一●下面以對氨基苯甲酸乙酯為例對逆合成分析法加以說明。第七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：第八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一二、合成路線設計的評價標準1.反應步數(shù)和總收率若一個目標分子共有5步反應，若采用直線合成法（連續(xù)的合成法），那么至少要包括下列5步：

如果每步的收率均為90%，總收率為(0.90)5×100%=59%。如果采用匯聚法，先以直線式合成碎片ABC和DEF，再匯聚成最終的目標分子ABBCDEF：雖然仍是5步反應，但其中只有3步是連續(xù)的，則總收率應為：（0.90）3×100%=73%。第九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一每步平均收率/%總收率/%5步10步15步503.10.10.037016.82.80.59059.235.421.12.反應次序的合理安排(1)產(chǎn)率低的反應盡可能安排在前面。(2)將價格高的原料盡可能安排在后期。制備同樣量的目標化合物，價格高的原料使用的越晚，其總成本越低。(3)安排反應次序時應考慮前面的反應是否有利于后面反應的進行。第十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一

如：從氯苯三步制備苦味酸，從收率角度看兩個方案是相同的，但是從成本核算考慮，第一個方案較好。因此在選擇合成路線時，盡可能將收率低的反應放在前面。此外氯苯不易水解，氯變?yōu)榱u基后有利于進一步的硝化，硝基的存在還防止苯酚被氧化。第十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一3.從操作和安全等方面考慮（1）準備階段一般遵循方便、廉價、安全、廣泛等原則（2）反應階段主要考慮反應條件，如：底物與反應試劑的比例與濃度、反應溫度以及合成條件等。（3）后處理階段后處理的方法是否簡單有效，一般產(chǎn)物較易分離；盡量選取副反應少的合成路線，以簡化分離操作。4.綠色合成綠色化學，又稱環(huán)境無害化學。主要是通過設計沒有或者只有極小環(huán)境副作用并且在技術(shù)上和經(jīng)濟上可行的化學品和化學過程。實際上有效地利用原料，盡量減少有害試劑的使用也是一個重要方面。第十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一三、合成路線設計注意事項1.注意應用文獻方法對于簡單分子或某些已知結(jié)構(gòu)的衍生物的合成設計，常通過查閱有關(guān)專著、綜述或化學文摘，可以找到合成方法或者若干模擬方法。2.考慮問題要全面（1）從目標分子的結(jié)構(gòu)和反應性考慮；（2）從合成角度考慮3.多步驟合成要注意的問題綜合利用所學知識，進行邏輯推理分析，找出合成中的關(guān)鍵問題，并加以解決。第十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一四.反合成法基本概念從產(chǎn)物結(jié)構(gòu)靶分子分析開始，反向切斷推出合成目標分子所需要的中間體、合成子等效試劑，直到推出價廉、易得的起始原料。（1）合成元（synthon）與合成等效劑●合成元又稱“合成子”，指反合成分析中由目標分子轉(zhuǎn)化而得到的結(jié)構(gòu)單元（切斷碎片）?！窈铣傻刃┦侵概c合成元相對應的具有等同功能的真實分子。●合成元與合成等效劑之間的區(qū)別如下：

第十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一

目標分子合成元合成等效劑第十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一結(jié)論：●

A．合成元與合成等效劑是兩個不同的概念，但二者又相互聯(lián)系。有時，二者是同一化合物?！?/p>

B．合成元有4種不同的形式。分別是：①具有親電性或能接受電子的合成元。如C﹢，以a表示。②具有親核性或能給出電子的合成元。如C﹣，以d表示。③自由基合成元。以r表示。④中性分子合成元。以e表示。第十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（2）切斷，連接和重排A．切斷（disconnection，簡稱dis）：是人為地將某化學鍵斷裂，從而將目標分子骨架拆分為兩個或兩個以上合成碎片的一種轉(zhuǎn)化方法?！扒袛唷蓖ǔＲ苑枺ǎ┍硎?。第十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一B．連接（connection，簡稱con）：是把目標分子中兩個適當?shù)奶荚舆B接起來，使之形成新的化學鍵，獲得便于進一步拆分的合成元的方法?！斑B接”通常以符號（）表示，如：

reconCHOCHOrecon第十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一C．重排（rearrangement，簡稱rearr）：是按重排反應的反方向?qū)⒛繕朔肿硬痖_或重新組裝，以簡化目標分子的方法。通常以符號（）表示，如：D官能團互換(functionalgroupinterconversion,簡稱FGI)是指在反合成分析中，只涉及官能團的變化而沒有碳骨架的改變的切斷。如NHOrearrNOHrearr第十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一E官能團增加（functionalgroupaddition，簡稱FGA）表示在切斷分析添加一個官能團，而實際的反應是除去這個官能團。如：F官能團消除（functionalgroupremoval，簡稱FGR）表示在切斷分析中消除一個官能團，而實際的反應則是添加這個官能團。如：OCH3CH3OHFGROCH3CH3第二十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一官能團轉(zhuǎn)化的目的：●①把目標分子變換為一種更易合成的前體化合物或易得的原料?！瘼诮?jīng)官能團轉(zhuǎn)化把目標分子轉(zhuǎn)變成一個更易在反合成分析中便于切斷的必要形式。●③添加導向基（包括：活化基、鈍化基、阻斷基和保護基等），以提高化學選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性?！衲婧铣煞治鼍褪峭ㄟ^切斷（dis）、連接（con）和重新組裝（rearr）這些骨架轉(zhuǎn)化及官能團的轉(zhuǎn)變而實現(xiàn)的。第二十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一G反合成元（retron）●反合成元是反合成分析中進行某一轉(zhuǎn)化所必需的結(jié)構(gòu)單元（碎片）。●Diels-Alder反應的反合成元與Robinson成環(huán)反應的反合成元。分別是：第二十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一H合成樹：結(jié)構(gòu)復雜的目標分子則需要多步轉(zhuǎn)化和不止一條的反合成路線才能得到起始原料。分子越復雜，可能的反合成路線就越多，推導出的路線圖像就如一棵倒長的樹，該反合成路線圖稱合成樹。第二十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一五、分子切斷的一般規(guī)律1．優(yōu)先考慮骨架的形成●有機化合物是由骨架、官能團和立體構(gòu)型三部分組成的?！窆羌艿男纬珊凸倌軋F的引入是合成路線設計的兩個基本過程，相對而言骨架的形成又是合成路線設計的核心?！窆羌艿男纬捎蛛x不開官能團的作用，因為C–C鍵形成的位置就是官能團所在或受官能團影響的部位。第二十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一

要形成碳–碳鍵，前體分子中要有成鍵反應所需要的官能團。例如：–CHO基和α–H就是合成目標分子必備的官能團。第二十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一2.在逆合成的適當階段將分子切斷若目標分子找不到直接切斷的方式，可考慮將目標分子經(jīng)官能團互換、重排等方式回推到某種替代目標分子（即變回到它的前體）后再切斷。例1：第二十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一3.嘗試從不同的部位將分子切斷若目標分子有著不同的拆開部位，必須嘗試在不同的部位將分子切斷，以便從中選出最合理的合成路線。例1：CH3CH3OHCH3O+CH3MgBrFGICH3OHMgBr+CH3CHOC-CC-Ca第二十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一CH3CH3OHMgBr+C-CCH3CH3Ob●顯然，路線b較短，也更合理。例2．OOOaOOOBr+bClOOO+abC-CC-O第二十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一4.加入官能團后再切斷若目標分子直接切斷比較困難，可在目標分子中某一部位添加某種官能團，使切斷容易進行。添加官能團時應確認它易被除去，否則不能添加。例1：分析PhNHCH3CH3PhFGAPhNHCH3CH3PhOC-NPhClONH2CH3CH3Ph+FGIOCH3CH3Ph第二十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成PhNHCH3CH3PhPhNHCH3CH3PhOCH3ClONH2CH3CH3PhOCH3CH3PhNH2OHLiAIH4LiAIH4第三十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一例2：分析合成FGAOC-COHOC-COOO+OOHOOOOO+AlCl3Zn-HgHCIOHOClOSOCl2AlCl3NH2NH2(CH3)3COKSMSO25

。C第三十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一5.優(yōu)先在雜原子處切斷連接雜原子（O、N、S…）的化學鍵往往不穩(wěn)定，而且在合成過程中容易再連接，故切斷雜原子鍵有利于合成路線的設計。例1：

例2：第三十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一6.利用分子的對稱性

有些目標分子包含和隱含著對稱結(jié)構(gòu)，可利用這種結(jié)構(gòu)上的對稱性簡化合成路線。例1：分析：可將兩個對稱結(jié)構(gòu)同時切斷合成CH3CH3CH3CH3OHCH3CH3COOEtCH3BrCH32Mg/Et2OCH3MgBrCH31.2.OH3+CH3CH3CH3CH3OHCH3C-CCH3COOEt+CH3BrCH32第三十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一例2：分析：目標分子存在潛在的對稱性，即一個對稱的炔烴。合成3CHCH3OCH3CH3CH3CH3CHCH33CH=CH+CH3BrCH32NaNH2NH3H2SO4HgSO4CH3OCH3CH3CH3FGACH3CH3CH3CH3C-CCH=CH+CH3BrCH32第三十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一7.考慮問題要全面切斷以后的片段要能用較好的反應將其連接起來。例1：OabONaONa+X+X醇鈉作用下，鹵代烴會發(fā)生消去反應。第三十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一六、各類化合物的切斷與合成1.醇的切斷與合成（1）1,1-C-C切斷在合成中，醇分子的官能團—羥基是合成的關(guān)鍵。合成時可圍繞羥基的合成來切斷。1,1–C–C切斷是指與官能團相連的碳（1位）進行C–C切斷。TM1CH3CH3CH3OHCH3121,1-C-CCH3CH3CH2-+C+CH3OHCH3==CH3CH3OCH3CH3MgBr第三十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：TM2第三十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：TM33PhMgBr+EtOCOEtOTM2第三十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：TM4第三十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：

由上述例子可知，醇類化合物的1,1–C–C切斷的起始原料是醛、酮、脂和格氏試劑或烷基鋰。第四十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM5第四十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（2）1,2–C–C切斷是指與官能團相連碳的鄰位進行的C–C切斷TM6合成：a法切斷得格氏試劑和對稱酮，b法切斷得羧酸酯和2分子格氏試劑。顯然b法合成路線較短。第四十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：TM7PhMgBrCH3OCH3CH2RCO3HTM

TM7先將羧基轉(zhuǎn)換為醇，再作1,2–C–C切斷，這里把羧酸看作醇的衍生物。第四十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：TM8BrCH3CH3CH3CH3OHO1.Mg/EtOH2Ag2OTM

烯烴，可回推到醇，然后按醇的切斷方式作進一步的切斷。第四十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：TM9

具有較復雜骨架的目標分子TM9，可進行重復切斷。第四十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：

我們可將RCOOH、RCHO、RCORˊ看作醇的氧化物。把RX、ROR′、RCN看作醇的取代物。

當需要對這些化合物作合成設計時，可先將官能團轉(zhuǎn)換成醇，再設法對醇進行C–C切斷分析?？偨Y(jié)CHOPhHCHOPhCH2BrCHNaOCHCH+ONa/NH3(l)Na/NH3(l)1.2.OH2TM9第四十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一2.β羥基羰基化合物和α,β-不飽和羰基化合物的切斷與合成（1）β羥基羰基化合物：切斷的關(guān)鍵是將αC—βC鍵打開。通常是由醇醛(酮)縮合反應(Aldolreaction)得到。TM10TM11合成：OOHO1,3-dio2O2OOH1)LDA,Et2O2)H3+O第四十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一

在羥醛縮合反應中，其中一分子提供羰基，另一分子提供活潑αH，能使αH活化的基團除羰基外還有-NO2，-CN，-CO2H，等吸電子基團。TM12第四十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（2）α,β–不飽和羰化合物TM13合成：YXZOHOHH+OH-YXZOXZO+YCH3O第四十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：TM14合成：OHCCH3CH3OHOHCCH3CH3+HCHOK2CO31.CH2(COOH)22.NH3/EtOH3.TMOCH3CH3OC-OOHCH3CH3OOHOHCCH3CH3OHCH2-OHO+COOHCOOHOHCCH3CH3+HCHO1,3-dio第五十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM15a法中的縮合反應不易控制，b法則利用了自身縮合反應，能順利進行。第五十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：CH3CH3CONH2CH3CH3COOHCH3CH3CHOCHOCH32OH-Ag2O1.SOCI22.NH3RCO3HTM第五十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一3．胺的切斷胺的合成較為獨特，常見的制備方法有：（1）氨與鹵代烴的反應：反應：第五十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一特例：A．分子內(nèi)成鹽氨基酸以內(nèi)鹽的形式存在，氮上不能進一步烴基化。

B．位阻叔胺位阻大，不易烴化形成季銨鹽。第五十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（2）胺與酰鹵反應（3）胺與酮反應第五十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（4）羥胺與酮反應（5）伯胺的制備第五十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM16第五十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM17合成：CH3NHCH3CH3OCH3OCl+CH3NH2CH3CH3NCH3CH3NH2CH3+CH3OCH3LiAIH4TMLiAIH4TM第五十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：CH3PhNOHCH3PhOH2NOHPhMgCI+CH2CH3OLiAIH4TM3．羧酸的合成

羧酸的合成除先回推到醇再進行切斷的路線（屬功能基轉(zhuǎn)換）外。還有兩種方法：一種是RMgBr與CO2反應。另一種用丙二酸二乙酯與鹵代烴反應制備羧酸（屬于C–C切斷）。第五十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM18第六十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：PhBrCH2BrCOOEtCOOEtEtOOCCOOEtCH2ErONaErONaEtOOCCOOEtCH2Ph1.2.OH2OH-H+CO2TM第六十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一4、雙官能團化合物的切斷

雙官能團化合物是指在同一目標分子的碳架上含有兩個官能團。主要包括1,2–、1,3–、1,4–、1,5–和1,6–雙官能團化合物。根據(jù)官能團的種類和相互關(guān)系的不同，采用碳碳切斷和官能團互換的方式進行切斷分析。其相當一部分的切斷是利用羰基化合物的縮合反應。第六十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一1．1,5–二官能團化合物

典型的1,5–二羰基化合物可用羰基的α–碳負離子對α,β–不飽和羰基化合物的Micheal加成反應制備。

1,5–二羰基化合物的切斷方式如下：

羰基α–碳負離子的等價物可以是β–二羰基化合物或者醛、酮的烯胺衍生物。第六十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM19MeMeOO1,3-dicoMeMeMeOOOEtaaMeMeMeO+CH2-OOEt=CH2(COOEt)22MeMeO1,5-dicoMeMeOO1,3-dicoMeMeMeOOOEtb1,5-dicoMeMeO+MeMeOOEtMeMeO+CH3COOEt第六十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：

由于a法得到的α,β–不飽和羰基化合物可由兩分子丙酮縮合制得，方法易于制備。所以選擇a路線更合理。MeMeOONaEtOOCMeMeMeOCH2(COOEt)22MeMeOKOHEtONa/EtOH+-KOH/H2O1.OH3+2.(-CO2)TM

TM20第六十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：OPhPhOCH3Ph+HPhOOH-CH3COCH2COOEtEtONaTM20合成：TM21OCH3CH3OOCH2CH3OOCH3O+KOH/MeOHNHH+TM21第六十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一2.1,3二羰基化合物的切斷與合成

Claisen縮合反應是制備β–二羰基化合物的重要反應。

Claisen縮合的主要類型有：Claisen酯縮合、酯酮縮合、酯腈縮合等。根據(jù)目標分子的結(jié)構(gòu)，β–二羰基化合物的切斷分析可表示如下：第六十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM22合成：第六十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM23合成：COOEtPhOPh1,3-dicoC+PhOCOOEtCH-Ph+==PhOOEtPhOOEtPhOOEt2OH-EtOHTM第六十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM24合成：COOEtPh+EtOCOEtOOH--EtOHTM第七十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM25合成：EtOOCEtOOCCOOEtOEtOOCEtOOC+COOEtCOOEtEtONa-EtOHEtONa-EtOHTMEtOOCCOOEtOO1,3-C-CEtOOCEtOOCCOOEtO1,3-C-CEtOOCEtOOC+COOEtCOOEtTM25屬Claisen交叉酯縮合反應。第七十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一3.1,4和1,6二羰基化合物的切斷與合成(1)1,4二羰基化合物：C-CCH2-R1O+R2CH2+O=R2OBraR1R2OOTM26合成：第七十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一(2)1,6二羰基化合物：

1,6–二官能團化合物可由環(huán)己烯及其衍生物氧化制備。環(huán)己烯及其衍生物又是Diels–Alder反應的產(chǎn)物。

1,6–二官能團化合物的切斷常用重接法。TM27合成：第七十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM28合成：CH3OCHOCH3OCH31,6-conFGICH3OHC-CO+CH3MgBrCHOCH3OCH3OCH3MgBr1.2.OH2H+H+1.O32.Zn/H2OKOHEtOHTM16第七十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一4．1,2–二官能團化合物1,3–和1,5–二官能團化合物的制備利用了羰基化合物的正常極性.1,2–和1,4–二官能團化合物的制備通常需要進行羰基的極性顛倒.

或采用引入官能團的方法來制備。（1）利用酰基負離子等價物第七十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM29把乙炔負離子作為乙酰基負離子的等價物是因為：第七十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一合成：TM30第七十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM31合成：利用CNˉ使苯甲醛發(fā)生極性顛倒。本反應稱安息香縮合反應。PhCHOCN-TM31第七十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（2）利用烯烴作原料

烯烴雙官能團化可制得1,2–二官能團化合物.

而烯烴可由醇、鹵代烴的消除反應，或從Wittig反應制取：第七十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一碳碳雙鍵可引入–OH，鹵素及其它取代基，例如：第八十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM32合成：第八十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一(3)向羰基化合物α位引入官能團羰基的α位可進行鹵代及氧化反應，例如：第八十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM33合成：第八十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一5.1,1雙官能團化合物的切斷與合成指在同一碳原子上連有兩個相同或不同官能團的化合物，此類化合物主要是由羰基的親核加成或羰基保護形成。TM34合成：第八十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM35合成：第八十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一6.環(huán)狀化合物的切斷與合成（1）三元環(huán)：三元環(huán)的成環(huán)反應有：環(huán)化反應和插入反應兩大類。插入反應：兩鍵切斷：從切斷分析的角度看，兩鍵切斷相當于一次切斷兩個化學鍵，例如：ORC-ORCH2+O..=RCO3HCH3CH3C-CCH3CH3+CH2..=CH2I2/Cu-Zn第八十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM36合成：

能產(chǎn)生碳烯（卡賓）的化合物還有CH2N2、N2CH2COR、N2CH2COOR等，可供合成三元環(huán)用。第八十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一

單鍵切斷（環(huán)化反應）：若使分子內(nèi)烴化反應順利環(huán)化，需要在酮的α位引入活化基。ROC-CROBrFGIROOH1,4-dioO+CH2-RO=EtOOCROTM37合成：ROBrOCOOEtROMeOOOROBrH-CO2OH-TM19-若使分子內(nèi)烴化反應順利環(huán)化，需要在酮的α位引入活化基。第八十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（2）四元環(huán)：四元環(huán)是一種高張力環(huán)，通常采用活潑亞甲基化合物兩次烷基化反應和光化學[2+2]環(huán)加成反應兩種方法合成。

周環(huán)反應：TM38合成：OOOFGIOOOFGROOOC-CCH2CH2+OOOOOOOOOOCH2CH2+OOOBr2BrBrOOOH-hvTM3第八十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM39合成：OCH3CH3HMeC-CCH2CH2+OCH3CH3MeOCH3OCH3CH3Me1,5-dicoOMeCH2-+CH3OCH3CH3OMeCH32CH2CH2OCH3CH3MeOMeCH33

AI2O3hvTM

第九十頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一環(huán)化反應：TM40合成：COOHFGACOOEtCOOEtC-CCH2(COOEt)2+BrBrFGICOOEtCOOEtC-CBrBr+CH2(COOEt)2COOEtCOOEtCH2(COOEt)2BrBrCOOEtCOOEtBrBrCH2(COOEt)2CH2OHCH2OHEtONaEtONaNa/EtOHPBr31.OH/H2O2.H/-CO2TM5-+第九十一頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（3）五元環(huán)：通過羰基化合物制得縮合成環(huán)TM41合成：OCH3CH3CH3CHOOCH3CH31,4-dicoCH3CH2+O+C-CHOCH3CH3==BrCHBrCH3OorNR2CH3CH3CH3CHOOCH3CH3CHOCH3CH3BrCHNR2CH3CH3R2NHH+1.2.H+CHCH3CH3CHOHg2+H+OH2OH-TM6第九十二頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一取代成環(huán)TM42合成：ClClOHOHPCI3Na2STM

第九十三頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（4）六元環(huán)：制備六元環(huán)有幾種重要的方法，如：Diels-Alder反應和Robinson成環(huán)反應。利用Diels–Alder反應TM43合成：CH3CH2CH3FGICH3OCH3C-CCH2CH3CH2+CH2OCH3CH3OCH3CH2CH3CH2+CH2OCH3SnCI4PPh3=CH2TM8第九十四頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一

利用羰基縮合反應TM44第九十五頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM45合成：OCH3OCH3OCH3OOHCMeMgCIEt2OH+1.O32.Zn/H2OOH-OH-TM

利用芳香族化合物還原反應Ot-BuFGIt-BuOHt-BuOHC-COH+t-BuCI第九十六頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM46合成：OROOFGIOROFGIROFGIRMeOFGIRMeOt-BuOHt-BuOHOHt-BuCI(CH3)2C=CH2orH2NiCrO3TM

第九十七頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一TM47合成：RMeORMeOOH1.Me2SO4/OH2.RBr/AICI31.Na/NH3[I]

2.t-BuOHOH2H+RO1.OHOH2.RCO3HH+TM

（5）中環(huán)和大環(huán)COOEtCOOEtNaTM

合成：第九十八頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一（6）雜環(huán)的合成：主要是C-C與C-Z鍵的形成。A.通過α–氨基酮與含有活潑亞甲基的酮的縮合反應制得。這是合成吡咯衍生物的一種重要方法。R2OR1NHR+R3OR41.H+-H2ONR3R4R2R1R[2C3X]第九十九頁，共一百零七頁，編輯于2023年，星期一EtOEtOMeOO+NH2NHPhEtONa/EtOHNHNOOPhMeNNPhMeOHOHMeMeOO+NH2SNH2concHCINHNHSMeMeR-NiNNMeMeCNCOOEt+NH2N