主要內(nèi)容引言機(jī)體對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響肝臟疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)腎病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)心衰狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)內(nèi)分泌疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)

1當(dāng)前第1頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)臨床藥代動(dòng)力學(xué)的由來苯巴比妥減弱氯丙嗪的睡眠作用

——發(fā)現(xiàn)藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用士的寧所致痙攣死亡的性別差

——藥物代謝酶活性的性別差

早期藥物療效的差異主要來源于人體對(duì)藥物的敏感度

之后藥物作用和毒性反應(yīng)的差異更多的來源于作用部

位的藥物濃度——藥動(dòng)學(xué)的差異引言2當(dāng)前第2頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)研究和學(xué)習(xí)的意義對(duì)自身健康的重視

對(duì)于治療過程生活質(zhì)量的提高

患者自身對(duì)醫(yī)療知識(shí)水平的提高醫(yī)療體制的改革，保險(xiǎn)制度的規(guī)范化

提高藥物治療的有效性保證患者用藥的安全性

重視治療費(fèi)用的經(jīng)濟(jì)性3當(dāng)前第3頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

臨床藥代動(dòng)力學(xué)的定義臨床藥代動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理，研究人體對(duì)藥物的作用，闡明藥物及制劑在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的規(guī)律，以及內(nèi)部因素（生理、病理和遺傳）、外部因素（藥物劑型、給藥方式和飲食）與藥效之間的相互關(guān)系。對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化藥物治療，以期達(dá)到藥效的個(gè)體差異最小化，毒副反應(yīng)發(fā)生率最低化。4當(dāng)前第4頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)5模型框圖藥時(shí)曲線給藥方式恒速靜脈點(diǎn)滴靜脈注射血管外給藥恒速靜脈點(diǎn)滴靜脈注射血管外給藥ka藥代動(dòng)力學(xué)表達(dá)形式5當(dāng)前第5頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)方程（一室模型）靜脈注射持續(xù)點(diǎn)滴口服給藥6當(dāng)前第6頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

★吸收速率常數(shù)（ka

）

★生物利用度（F）

★

分布容積（Vd=D/C）

★消除速率常數(shù)

（ke）

★半衰期（t1/2=0.693/ke）

★全身清除率（Cltot=k0/Css）

藥代動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)

7當(dāng)前第7頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)藥物的體內(nèi)過程

吸收(Absorption)分布(Distribution）代謝(Metabolism）

排泄(Excretion)引言8當(dāng)前第8頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)藥物的體內(nèi)過程分布代謝吸收排泄9當(dāng)前第9頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

人體對(duì)藥物吸收過程的影響腸胃蠕動(dòng)速度

機(jī)體對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響

機(jī)體局部的因素胃腸內(nèi)的pH值首過效應(yīng)胃排空速度吸收面積、血流量、藥物濃度對(duì)藥物解離度的影響代謝酶的量和活性對(duì)藥物作用的影響10當(dāng)前第10頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

不同的給藥途徑，其吸收速度順序

吸入速度：舌下直腸肌注皮下口服皮膚由于局部血流的不同，導(dǎo)致藥物的達(dá)峰時(shí)間不同11當(dāng)前第11頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)胃腸道的pH值

藥物的被動(dòng)吸收均以分子狀態(tài)通過膜屏障

大多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸或弱堿，解離度影響藥物的吸收解離度與藥物所處環(huán)境的pH值

弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-BH=H++B-12當(dāng)前第12頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

例如：甲磺丁脲為弱酸性pKa=5.4

血液中的pH=7.4

胃液中的pH=1.4

在兩種體液分子濃度相同時(shí)，血液中的離子濃度是胃液的多少倍血液中10pH-pKa=[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]10=1000010010=0.01100胃液中100萬倍13當(dāng)前第13頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)巴比妥類藥物（pka=7）中毒時(shí)，為了加速藥物的排泄，我們可采什么方法？

1、堿化血液和尿液2、口服活性炭（活性炭加在山梨醇

溶液中）14當(dāng)前第14頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)胃腸道pH胃1-2十二指腸5-6空腸6-7回腸7-8結(jié)腸6-7胃腸道的pH值15當(dāng)前第15頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)首過效應(yīng)

藥物在經(jīng)過吸收過程中進(jìn)入循環(huán)前，由于代謝酶的作用而消失，以及與p-AG特異性結(jié)合后，重新泵回吸收部位不能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，使藥物吸收率的明顯降低的現(xiàn)象。

可分為：

①腸道首過效應(yīng)5-FU

②肝首過效應(yīng)大多數(shù)從肝臟代謝的藥物

③肺首過效應(yīng)氯仿

16當(dāng)前第16頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)藥物代謝酶乙酰羥基洋地黃毒甙，普魯卡因脫羥酶阿司匹林，氯貝丁酯，匹氨西林酯酶乙醇醇脫氫酶氨基水楊酸，異煙肼、磺胺類藥乙酰化酶地昔帕明N-脫甲基酶炔雌醇CYP450、硫酸轉(zhuǎn)移酶氟西泮、非那西丁CYP450異丙腎上腺素，撲熱息痛硫酸轉(zhuǎn)移酶嗎啡、睪丸素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)孢霉素、奧索地平CYP3A4腸內(nèi)代謝的藥物17當(dāng)前第17頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

P-gp是多藥耐藥基因（MDR1）的表達(dá)產(chǎn)物，分子量為170000，是ATP結(jié)合式轉(zhuǎn)運(yùn)體家族重要成員。存在于腸上皮細(xì)胞、血腦屏障、內(nèi)皮組織、肝細(xì)胞和腎小管的細(xì)胞膜上。

其在腸壁細(xì)胞膜內(nèi)與藥物結(jié)合后，再通過腸壁將進(jìn)入腸壁細(xì)胞的藥物釋放于腸道內(nèi)，減少藥物在腸內(nèi)的吸收。

例如減少地高辛、環(huán)孢霉素的吸收增加紫杉醇的外排P-糖蛋白18當(dāng)前第18頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)胃排空速度(GER)因素GER因素GER1、胃內(nèi)容量4、藥物的攝入小↑抗膽堿藥↓大↓↓麻醉性鎮(zhèn)痛藥↓2、飲食組分胃復(fù)安↑脂質(zhì)↓↓5、體位（側(cè)臥位）↓蛋白↓6、精神緊張↑高淀粉↓7、疾病高滲透壓↓↓急性腹痛↓↓酒精小量↑開腹手術(shù)↓↓

大量↓胃潰瘍↓冷水↓十二指腸潰瘍↓3、胃內(nèi)pH上升↑頭疼↓外傷、疼痛↓19當(dāng)前第19頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)膜屏障血漿蛋白體液的pH局部的血流速度

對(duì)于分布的影響20當(dāng)前第20頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)血液組織的屏障

血腦屏障（BBB）

血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。只有脂溶性高的小分子藥物才能通過血腦屏障，當(dāng)有炎癥發(fā)生時(shí)，增加小分子物質(zhì)的通透性。同時(shí)也有載體的參與,如像p-糖蛋白的存在,使泵入的藥物重新泵出來,

BBB對(duì)于保護(hù)腦組織有重要的意義

21當(dāng)前第21頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)胎盤屏障

胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障可經(jīng)口服吸收的藥物幾乎都能通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是進(jìn)入程度和速度的不同脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要以簡(jiǎn)單擴(kuò)散

22當(dāng)前第22頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)血-眼屏障

血-關(guān)節(jié)囊屏障23當(dāng)前第23頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)蛋白結(jié)合率

可逆性

藥物的結(jié)合型與游離型呈動(dòng)態(tài)平衡結(jié)合物的藥理活性暫時(shí)消失，儲(chǔ)存于血液中特異性低

血漿蛋白可以與不同的藥物結(jié)合，不同的藥物的蛋白結(jié)合率有

明顯的差異競(jìng)爭(zhēng)性

藥物間或藥物與內(nèi)源物間的蛋白結(jié)合可能出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)和置換飽和性24當(dāng)前第24頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)血漿白蛋白

血漿白蛋白的濃度存在著明顯的個(gè)體差異，且白

蛋白濃度與藥物的非結(jié)合型藥物濃度無相關(guān)性。

α1-酸性糖蛋白

其濃度僅為白蛋白的1/50-1/60，容易引起飽和，

因此，對(duì)于與α1-酸性糖蛋白結(jié)合的藥物更易該引起

游離藥物濃度變化25當(dāng)前第25頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)白蛋白結(jié)合——酸性藥物1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)——堿性藥物球蛋白——許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等選擇性結(jié)合26當(dāng)前第26頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)特殊組織的結(jié)合

碘甲狀腺

硫噴妥鈉脂肪

四環(huán)素骨骼

地高辛心肌27當(dāng)前第27頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)藥物代謝過程酶的作用（蛋白的量和活性）

脂溶性藥物

第一相反應(yīng)（氧化、還原、水解反應(yīng)）

第二相反應(yīng)（葡萄糖醛酸化、硫酸化、氨基酸化、乙?；?、谷胱甘肽化）

水溶性代謝產(chǎn)物

尿和膽汁排泄28當(dāng)前第28頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)藥物氧化代謝

細(xì)胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶29當(dāng)前第29頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6CYP2E130當(dāng)前第30頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)細(xì)胞色素P450代謝酶的特點(diǎn)主要存在于微粒體內(nèi)少數(shù)存在于其它核膜中在肝臟的活性特別強(qiáng)為其它臟器的3-30倍其中CYP3A活性在小腸也特別高分子多樣性同一類酶有多個(gè)分子種類只氧化脂溶性藥物基質(zhì)特異性差一種酶可代謝多個(gè)藥物一個(gè)代謝途徑可有多個(gè)酶參與活性可被多個(gè)化合物誘導(dǎo)活性容易被其它化合物所抑制31當(dāng)前第31頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)人類肝藥酶活性的影響因素影響因素活性的變化低蛋白飲食低下高蛋白飲食增加高齡低下-不變?nèi)焉锏拖?不變吸煙增加一些水果蔬菜增加甲狀腺功能低下低下肝硬化低下腎病不變-低下癌癥不變-低下糖尿病不變-低下32當(dāng)前第32頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

藥物的排泄尿中排泄

腎小球?yàn)V過（40埃）腎小管分泌腎小管再吸收膽汁中排泄

代謝產(chǎn)物的硫酸化葡萄糖醛酸化等排泄后在腸道吸收——腸肝循環(huán)非膽的消化道排泄

唾液胃液胰液腸液

其它途徑

汗腺乳腺

33當(dāng)前第33頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)局部血流速度34當(dāng)前第34頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)綜上所述，影響藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)主要原因在于：

1）肝臟代謝酶活性2）肝血流的變化3）血漿中藥物蛋白結(jié)合率；4）藥物局部環(huán)境的pH5）腎臟血流的變化35當(dāng)前第35頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)

肝病腎病循環(huán)系統(tǒng)疾病內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病36當(dāng)前第36頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)37當(dāng)前第37頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)主要內(nèi)容肝臟的生理結(jié)構(gòu)疾病狀態(tài)下的病理過程與藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)因素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與肝功檢查值對(duì)于肝病患者用藥時(shí)的注意點(diǎn)肝病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)38當(dāng)前第38頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝臟的解剖位置39當(dāng)前第39頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝臟的組織學(xué)結(jié)構(gòu)40當(dāng)前第40頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝內(nèi)血流（膽汁）走向毛細(xì)膽管膽小管膽管41當(dāng)前第41頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝外膽道42當(dāng)前第42頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝臟的血液供應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué)

肝臟是體內(nèi)實(shí)質(zhì)器官中血供最為豐富，代謝率最高的器官，

血流量約占心血流量的25%，約為1-1.3ml/min/g肝重，全身

血量約每?jī)煞昼娏鹘?jīng)一次肝臟的血流量主要受肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供應(yīng)，肝動(dòng)脈占

25%,門靜脈占

75%肝臟的血流也受體液、神經(jīng)和肝血竇內(nèi)壓力等因素的調(diào)

節(jié)。

當(dāng)病態(tài)時(shí)，門脈和肝動(dòng)脈的的血流比例可能發(fā)生變化。門

靜脈和肝動(dòng)脈間有一定的代償互補(bǔ)機(jī)制，門靜脈的血供可

以相當(dāng)程度地補(bǔ)償肝固有動(dòng)脈的供給，但肝動(dòng)脈不能完全

補(bǔ)償減少的門靜脈血流43當(dāng)前第43頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)作用于腎上腺素受體的血管活性藥物對(duì)肝血流的影響藥物機(jī)制作用腎上腺素興奮α1、α2及β1、β2受體小劑量擴(kuò)張肝動(dòng)脈、縮門靜脈，大劑量收縮肝動(dòng)脈、肝竇，減少肝血流量去甲腎上腺素興奮α1，α2及β1受體縮肝動(dòng)脈、門靜脈及肝竇，減少肝、腸、脾血流量異丙腎上腺素興奮β1、β2受體擴(kuò)肝動(dòng)脈及腸、脾容量血管，對(duì)門靜脈無直接作用阿拉明興奮α1，α2及β1受體肝動(dòng)脈、門靜脈的阻力血管及容量血管均收縮多巴胺興奮多巴胺及α1、β1受體小劑量擴(kuò)張容量血管，大劑量縮肝動(dòng)脈、門靜脈酚妥拉明非選擇性拮抗α受體阻止肝動(dòng)脈、門靜脈收縮酚芐明相對(duì)選擇阻斷α1受體全身動(dòng)脈和門靜脈壓下降，肝竇擴(kuò)張柳丁胺醇選擇性興奮β2受體劑量依耐性肝動(dòng)脈擴(kuò)張普萘洛爾非選擇性拮抗β受體降低肝動(dòng)脈及肝竇的擴(kuò)張反應(yīng)44當(dāng)前第44頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝臟的主要生理功能肝臟的造血功能

當(dāng)造血需要增加過高超過骨髓造血能力的時(shí)候，肝臟可以補(bǔ)償性造血內(nèi)分泌功能

肝臟存在APUD細(xì)胞又產(chǎn)生胰島素、絨毛膜促性腺激素及促腎上腺皮質(zhì)激素等細(xì)胞，也可以提供一些激素合成的底物肝臟的免疫功能

肝臟存在的枯否細(xì)胞，肝內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞和Pit細(xì)胞及含有的IgG、IgA、IgM等多種分泌細(xì)胞為肝臟的免疫功能發(fā)揮作用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝功能合成膽汁功能

蛋白質(zhì)合成功能生物轉(zhuǎn)化功能45當(dāng)前第45頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝臟與藥物的代謝相關(guān)的功能膽汁分泌起著重要的作用肝細(xì)胞分泌的膽汁達(dá)600-1200ml/天,是促進(jìn)脂類的消化和吸收是磷脂和膽固醇合成的重要場(chǎng)所在蛋白質(zhì)的合成和分解過程中起著重要作用

除了合成自身的蛋白質(zhì)以外，還合成大部分血漿蛋白質(zhì),占全身總蛋白量的40%以上另外，組織中含有豐富的氨基酸代謝酶，氨基酸代謝活躍生物轉(zhuǎn)化（包括藥物、毒物、外來物）46當(dāng)前第46頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)反應(yīng)輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)細(xì)胞色素P450NADPH.O2

微粒體胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+

線粒體或胞液還原反應(yīng)NADH或NADPH內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解反應(yīng)胞液或微粒體第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶活性葡糖醛酸(UDPGA)微粒體轉(zhuǎn)硫酸酶活性硫酸(PAPS)胞液谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶谷胱甘肽(GSH)胞液乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰CoA胞液酰基轉(zhuǎn)移酶甘氨酸線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷甲硫氨酸(SAM)胞液與微粒體肝的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)47當(dāng)前第47頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)常見肝臟疾病病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）免疫性肝炎藥源性肝炎脂肪肝肝硬化肝癌臨床表現(xiàn)

黃疸、肝腫大、門脈高壓、腹水、肝性腦病和肝衰竭48當(dāng)前第48頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)慢性病毒性肝炎是指既往有乙型、丙型、乙型重疊丁型肝炎病毒感染半年以上，并有肝炎臨床表現(xiàn)者。組織學(xué)檢查可顯示不同程度的肝細(xì)胞壞死和炎癥乙型肝炎病毒進(jìn)入靶細(xì)胞胞漿后侵入肝細(xì)胞核，在體內(nèi)復(fù)制的病毒經(jīng)單核/巨噬細(xì)胞吞噬、加工、遞呈進(jìn)而激活免疫應(yīng)答反應(yīng)，誘發(fā)肝臟的免疫病理損傷丙型肝炎病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制過程，可直接損傷肝細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)免疫病理損傷，以及機(jī)體對(duì)病毒的某些病毒成分發(fā)生的自身免疫反應(yīng)常見肝病49當(dāng)前第49頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)根據(jù)肝組織的損害程度分級(jí)（慢性肝炎）輕度表現(xiàn)為門管區(qū)炎癥，有中性細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉保持完整，肝小葉內(nèi)可有輕度肝細(xì)胞變性或點(diǎn)狀壞死中度炎癥可見門管區(qū)擴(kuò)大，有大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)至門靜脈周圍，使肝界板破壞，侵入肝小葉。肝細(xì)胞可有嗜酸性變，氣球樣變等改變，肝小葉受累范圍和程度不勻，常成灶性分布，結(jié)締組織增重癥時(shí)，肝細(xì)胞壞死融合成帶形成橋接壞死，這種病變多發(fā)展成肝硬化50當(dāng)前第50頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝功能不全的分級(jí)方法1、采用生化指標(biāo)，常用指標(biāo)ALT或AST、ALP、BIL2、Child-Turcotte（CT)評(píng)分3、Child-Turcotte-Pugh（CTP)評(píng)分4、Mayo評(píng)分5、ModelforEnd-stageLiverDisease（MELD）評(píng)分------朱珠等，肝功能不全分級(jí)方法概述，中國(guó)藥師；2012：15（3）：41851當(dāng)前第51頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)自身免疫性肝炎（AIH）定義：是一類以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)，以高丙種球蛋癥、高血清自身抗體為特征肝臟炎癥性病變。

病理：門管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并向周圍肝實(shí)質(zhì)侵入行程界板炎癥是主要特征。肝小葉內(nèi)可見點(diǎn)狀或片狀或碎片狀壞死，病情進(jìn)展時(shí)也可出現(xiàn)橋接壞死，但門管區(qū)炎癥一般不侵犯膽管系統(tǒng)，無脂肪變性及肉芽腫，除最輕癥外幾乎所有的AIH都存在不同程度的的纖維化，嚴(yán)重病例可有肝硬化。當(dāng)用免疫抑制劑治療炎癥可以改變，可恢復(fù)到正常至靜止期52當(dāng)前第52頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)藥物源性肝炎定義是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝損害發(fā)病機(jī)制

*

藥物代謝異常

I相反應(yīng)中，最重要的肝藥酶P450酶，受許多因素的影響，解毒的速度變慢或毒性誘導(dǎo)酶速度加速；II相反應(yīng)中還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等絕對(duì)或相對(duì)不足影響藥物毒性代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生肝毒性

*

免疫反應(yīng)藥物或代謝產(chǎn)物與肝內(nèi)某些特異性蛋白結(jié)合成抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肝臟免疫病理損傷

*

遺傳因素，CYP450多態(tài)性影響藥物或毒性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化速度，導(dǎo)致毒物蓄積，產(chǎn)生肝臟損傷53當(dāng)前第53頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)脂肪性肝病定義以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，無過量飲酒史的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化

單純性脂肪肝

肝細(xì)胞脂肪變>30%，無明顯炎癥、壞死和纖維化，視可見脂肪病變

的多少分為輕、中、重

脂肪性肝炎

以肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹?，肝?xì)胞呈氣球樣變，甚至伴有不同程

度的壞死，小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，是進(jìn)展為肝硬化的關(guān)鍵期

脂肪性肝纖維化和肝硬化肝腺泡形成廣泛竇周纖維化，繼而出現(xiàn)局灶性或廣泛門靜脈周圍纖

維化，再出現(xiàn)局灶性或廣泛橋接纖維化，而后出現(xiàn)脂肪性肝硬化54當(dāng)前第54頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝硬化定義是有不同原因引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性，在肝細(xì)胞廣泛變性和壞死基礎(chǔ)上產(chǎn)生肝纖維組織彌漫性增生，并形成再生結(jié)節(jié)和假小葉，導(dǎo)致肝小葉正常結(jié)構(gòu)和血管解剖的破壞，至晚期出現(xiàn)肝功能衰竭，門脈高壓，和多種并發(fā)癥的肝病肝臟

在肝細(xì)胞壞死的基礎(chǔ)上，小葉結(jié)構(gòu)塌陷，彌漫性纖維化及肝臟結(jié)構(gòu)破壞，代之以纖維包裹的異常肝細(xì)胞結(jié)節(jié)。根據(jù)結(jié)節(jié)的形態(tài)可分為：小結(jié)節(jié)型肝硬化（酒精性和淤血性）、大結(jié)節(jié)型肝硬化（慢性乙肝、丙肝繼發(fā)的肝硬化)和大小結(jié)節(jié)混合型肝硬化(α1-AT缺乏癥，有些Wilson病和一些乙肝繼發(fā)的肝硬化）脾

常中等腫大，門靜脈壓增高，脾慢性淤血，脾索纖維組織增生所致55當(dāng)前第55頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)胃腸道

由于門脈高壓，食管、胃底和直腸粘膜下層靜脈曲張、淤血。胃腸粘膜常因淤血、水腫而增厚，常伴有慢性炎癥腎臟

乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原-抗體循環(huán)免疫復(fù)合物形成的免疫損傷，造成膜增殖性和系膜增殖性腎小球腎炎和腎小球硬化。門脈的增高使腎小球入球動(dòng)脈痙攣，隨著腎小球血流量的減少，可導(dǎo)致腎小管變性壞死，由于肝硬化時(shí)膽紅素在腎小管沉積，膽栓形成，引起腎小管變性、壞死，導(dǎo)致急性腎功能衰竭56當(dāng)前第56頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝病的臨床特點(diǎn)初發(fā)時(shí)較為隱蔽

在一般的生化檢查中,指標(biāo)并無明顯的異常，但實(shí)際上多有不同程度的肝細(xì)胞損壞臨床的表現(xiàn)從幾乎無癥狀到肝功能衰竭檢驗(yàn)結(jié)果往往同臨床表現(xiàn)有些差異

57當(dāng)前第57頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)黃疸

黃疸是由血液中的膽汁色素、膽紅素的不正常增高引起的皮膚、鞏膜的黃色改變。

其原因是由于在膽汁的分泌和排泄過程受到阻礙，過量的膽紅素逆流入血所致。

肝細(xì)胞發(fā)炎或其他異?？勺璧K膽紅素分泌入膽管，導(dǎo)致血中膽紅素水平升高；另一方面，肝外膽管由于結(jié)石或腫瘤阻塞和較為少見的大量紅細(xì)胞破壞，也可引起高膽紅素血癥。血漿中總膽紅素＞34mol/L時(shí)出現(xiàn)顯性黃疸大量的游離膽紅素存在于血漿中，與藥物競(jìng)

爭(zhēng)結(jié)合蛋白，使藥物游離濃度增高，影響藥

物代謝

常見臨床癥狀58當(dāng)前第58頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝腫大肝臟增大（腫大）意味著肝臟病變。

但實(shí)際上，許多肝病病人的肝臟還是在正常大小范圍，甚至有縮小。肝大通常無臨床表現(xiàn)，但如果肝臟增大明顯，可引起腹部不適，如脹滿感。如果發(fā)現(xiàn)肝增大迅速，可有觸痛，臨床上通常通過腹壁觸摸肝臟來了解肝臟的大小和質(zhì)地，判斷肝臟病變。

通常肝炎癥、脂肪浸潤(rùn)、充血或早期膽管梗阻而增大的肝臟觸之柔軟，肝硬化時(shí)增大的肝臟觸之較硬且不規(guī)則，而肝癌則表現(xiàn)為局限性腫塊。

59當(dāng)前第59頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

門脈高壓癥

最常見的導(dǎo)致門靜脈高壓的原因是肝硬化引起的血流阻力增加。門靜脈高壓導(dǎo)致靜脈血管增多、變粗（叫做側(cè)支血管）以溝通門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)。這些血管繞過肝臟運(yùn)送血流，因?yàn)檫@些旁路，正常時(shí)經(jīng)肝臟分解、排泄物質(zhì)得以直接進(jìn)入體循環(huán)。

門靜脈高壓導(dǎo)致的門靜脈-體循環(huán)旁路，而使經(jīng)肝臟代謝的藥物不經(jīng)肝臟代謝，直接進(jìn)入體循環(huán)，而導(dǎo)致藥物代謝速率下降，半衰期延長(zhǎng)，可能出現(xiàn)藥物療效增加，甚至出現(xiàn)毒副反應(yīng)60當(dāng)前第60頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)腹水

腹水是液體在腹腔的聚積。腹水傾向于以長(zhǎng)期（慢性）的形式存在，最經(jīng)常發(fā)生于肝硬化，特別是酒精性肝硬化。非肝臟疾病如癌癥、心衰、腎衰竭和結(jié)核病也可引起腹水。肝病患者，液體由肝、小腸表面漏出，往往由多種原因聯(lián)合作用而致，包括門靜脈高壓，血管保留水分能力降低，管理體液的激素和化學(xué)物質(zhì)變化等。

腹水的多少將影響到水溶系藥物的分布容積。

61當(dāng)前第61頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝性腦病

肝性腦?。ㄒ卜Q做門靜脈系統(tǒng)腦病、肝昏迷）是

由于嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神

經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合癥。由于肝損害，經(jīng)由肝臟代謝或排泄的毒素，不能

被排除，同時(shí)，由于門靜脈-體循橋的建立使某些毒素

可繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)，毒素進(jìn)入大腦而影響其功能。通常認(rèn)為蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物，如氨的濃度增加，可

能是主要原因。肝性腦病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能

損害的事件觸發(fā)，如急性感染或酗酒，消化道大出血，

進(jìn)食過多蛋白，增加了血中蛋白降解產(chǎn)物的水平。另

外，某些藥物，特別是某些鎮(zhèn)靜劑、止痛藥和利尿劑

也可誘發(fā)肝性腦病。消除這些誘因，腦病可得到緩解。

62當(dāng)前第62頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝功能衰竭肝功能衰竭(hepaticfailure)肝細(xì)胞受到廣泛、

嚴(yán)重?fù)p害，機(jī)體代謝功能發(fā)生嚴(yán)重紊亂而出現(xiàn)的臨

床綜合征，簡(jiǎn)稱肝衰竭。

臨床表現(xiàn)：肝性腦病、腹水、黃疸、出血、

腦、肺水腫等任何類型的肝臟疾病，包括病毒性肝炎、肝硬

化、酒精或藥物（如解熱鎮(zhèn)痛劑）性肝損害均可導(dǎo)

致肝功能衰竭。63當(dāng)前第63頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)已有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置（PK），也可以改變其有效性和安全性（PD）

慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎，

急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、

酒精性肝病藥源性肝炎

原發(fā)性膽汁性肝硬化

黃疸

α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病64當(dāng)前第64頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝細(xì)胞損害引起的生理功能障礙代謝障礙

糖代謝可導(dǎo)致低血糖蛋白代謝主要是低蛋白血癥電解質(zhì)代謝紊亂鈉、水儲(chǔ)留膽汁分泌和排泄障礙

可產(chǎn)生高膽紅素血癥和肝內(nèi)膽汁淤積凝血功能障礙

凝血因子在肝臟的合成減少，同時(shí)激活的凝血因子，在肝臟滅活清除減少，可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙

藥物代謝障礙解毒功能障礙激素滅活減弱65當(dāng)前第65頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

肝功能損壞引起的藥物體內(nèi)過程的改變使藥物的蛋白結(jié)合率降低蛋白質(zhì)合成的障礙出現(xiàn)低蛋白血癥：

血漿膠體滲透壓降低，導(dǎo)致水腫，使有效循環(huán)減少；

可引起轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少，使藥物的蛋白結(jié)合率降低，

代謝酶數(shù)量的減少，影響藥物代謝生物轉(zhuǎn)化功能障礙

酶的活性降低，使藥物代謝降低膽紅素代謝障礙66當(dāng)前第66頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)與藥物代謝相關(guān)酶的活性的變化

急性肝病狀態(tài)下幾乎無變化，或僅輕度降低

慢性肝病特別是隨著肝硬化程度的加重，藥酶活性呈明顯的降低

對(duì)于P450酶系以外的代謝酶即使在慢性肝病過程中活性降低也是輕微的

P450酶系以外的酶的活性僅有輕度降

低的傾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫

酸化、乙?；?，醇羥基脫氫化的酶的

活性即使在慢性病態(tài)下降低也是輕微的。67當(dāng)前第67頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)CYP450酶系的含量的減少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化時(shí)CYP的含量?jī)H為正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低肝硬化時(shí)，總的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯降低68當(dāng)前第68頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝硬化導(dǎo)致肝清除率下降

肝硬化時(shí)由于肝細(xì)胞廣泛被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物代謝酶的數(shù)量減少，和活性的降低，使肝臟的固有清除率（CLh，int）降低

肝硬化時(shí)，肝臟的血流也明顯降低，導(dǎo)致肝的總的清除率（CLh）降低

肝硬化時(shí)半衰期延長(zhǎng)的藥物藥物名稱正常人（h）肝硬化（h）氯霉素4.610.45地西泮46.6105.6茶堿6.028.869當(dāng)前第69頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝固有清除率肝臟對(duì)藥物分子代謝的能力，通常用CLh，int肝清除率藥物從在肝臟消除的量與血的流量呈正比（假設(shè)不考慮蛋白結(jié)合率），即肝清除率與肝血流和其固有清除率有關(guān)70當(dāng)前第70頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)低（<0.2）中（0.2—0.7）高（>0.7）卡馬西平阿司匹林心得安安定奎尼丁可卡因吲哚美辛可待因去甲丙咪嗪萘普生硝苯地平利多卡因硝基安定去甲阿米替林哌替啶苯巴比妥嗎啡普魯卡因胺尼古丁水楊酸硝酸甘油茶堿普萘洛爾華法林維拉帕米在肝臟代謝藥物的肝固有清除率71當(dāng)前第71頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)不同肝臟疾病患者服用安替比林的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)肝臟狀態(tài)CYP450(μmol/g)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2(h)CL(ml/min)AUC(μg·h/ml)Vd(L/kg)正常12.66.5793550.57脂肪肝7.98.1584910.54酒精性肝炎4.522.32916810.47肝硬化5.928.91519650.46安替比林在肝臟的消除率在0.05以下，幾乎不受血流的影響，是代謝依賴型藥物，蛋白結(jié)合不太高，并且?guī)缀醪粡哪I臟排泄72當(dāng)前第72頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)不同程度的肝病與CYP酶及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)系73當(dāng)前第73頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除率和游離型清除率的變化半衰期(h)血漿清除率（ml/min)全藥物游離型正常人17.57.1243肝硬化患者19.67.8115氯苯丁酯是降脂類藥物，蛋白結(jié)合率為90%以上，是代謝依賴型高蛋白結(jié)合率類藥物74當(dāng)前第74頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

血漿蛋白結(jié)合率降低

肝功能障礙，低蛋白血癥

※白蛋白

白蛋白30g/L時(shí)，無變化白蛋白30g/L時(shí)，逐漸降低

※α1-AG

濃度減低，結(jié)合率下降

內(nèi)源物質(zhì)蓄積，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制

血中的游離脂肪酸、高膽紅素、尿素結(jié)合力減弱，結(jié)合率降低游離藥物的增加明顯增加藥物中毒的危險(xiǎn)75當(dāng)前第75頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

肝臟疾病對(duì)于肝固有清除率高藥物和肝固有清除率低的藥物在血中蛋白結(jié)合率的影響是不同的肝臟疾病對(duì)藥物結(jié)合率的影響肝硬化對(duì)于肝固有清除率低的藥物的影響更明顯76當(dāng)前第76頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝病患者的藥物與血漿蛋白結(jié)合率的變化藥物

肝疾病

游離型藥物增加率（%）

肝固有清除率高藥物利多卡因AVH無哌替啶AVH無嗎啡C15心得安C38肝固有清除率低藥物

異戊巴比妥AVH/C38地西泮C65-210保泰松C400苯妥因AVH33

C40奎尼丁C300氯羥去甲安定C230丙戊酸AVH37

C260氯苯丁脂AVH無C290AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化

77當(dāng)前第77頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝硬化患者的血漿中游離型利多卡因與血漿酸性糖蛋白濃度的關(guān)系α1-AG(mg%)利多卡因游離型（%）a為輕度；b為中度；c為重度78當(dāng)前第78頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)

肝臟血流的影響

肝血流的減少，對(duì)不同種類藥物清除率的影響不同79當(dāng)前第79頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝硬化時(shí)肝血流減少的原因正常人肝血流為心輸出量的1/4，約1.5L/min肝血流的75%由門靜脈供給，25％來自肝動(dòng)脈肝硬化時(shí)由于肝外側(cè)枝循環(huán)的形成，門靜脈血流的50－75％不經(jīng)肝而進(jìn)入大循環(huán)，導(dǎo)致肝血流量明顯減少。80當(dāng)前第80頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝硬化時(shí)不同類型藥物的清除率藥物分類

藥名肝清除率蛋白結(jié)合率肝硬化時(shí)的血漿清除率肝血流依賴型

心得安0.6-0.893

哌替啶0.6-0.960

利多卡因0.745-80固有清除率低且高蛋白結(jié)合率

苯妥英0.0390-~

甲苯磺丁脲0.0298-

華法林0.00399-固有清除率低蛋白結(jié)合率中等

茶堿0.0959

異戊巴比妥0.0361

安替比啉0.071081當(dāng)前第81頁\共有94頁\編于星期一\7點(diǎn)肝清除率（CLh）與肝血流和蛋白結(jié)合率的關(guān)系當(dāng)游離藥物百分率fub>90%時(shí)，當(dāng)游離藥物百分率fub<10%時(shí)，CLh=fub·CLh，intQh為肝血流量，fub為游