中藥藥劑學(xué)第三章

制藥衛(wèi)生3.1概

述?涉及制藥全過程的衛(wèi)生管理?藥品生產(chǎn)管理的重要

內(nèi)容?必須符合GMP的要求制藥衛(wèi)生?致病菌：不得檢出。?活螨：不得檢出。?細菌、霉菌和酵母菌：根據(jù)具體情況有相關(guān)的要求。中藥制藥的衛(wèi)生標準原材料?原藥材：

凈選、水洗、滅菌?輔料：滅菌?包裝材料：消毒、

滅菌生產(chǎn)與貯藏過程?環(huán)境空氣：

凈化?操作人員：

穿戴防護服?設(shè)備與器具：

清潔、消毒?運輸與貯藏：

潔凈包裝、

專庫存放產(chǎn)生污染的環(huán)節(jié)與預(yù)防措施3.2制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理1

廠區(qū)環(huán)境選址自然環(huán)境好、

無污染

地區(qū)、廠區(qū)綠化等2

廠區(qū)布局根據(jù)氣候、工藝等進行科學(xué)規(guī)劃3

廠房設(shè)計和設(shè)備–按工藝流程及潔凈

級別要求–人流、物流分開中藥制藥環(huán)境的基本要求?空氣潔凈技術(shù)–創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的技術(shù)?空氣潔凈度–潔凈環(huán)境中空氣的含塵(微粒)

多少的程度.空氣潔凈級別–以單位體積空氣中含粒徑≥0.5μm和≥5.

0μm的微粒

的最大允許粒數(shù)來確定空氣潔凈技術(shù)潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5

μm≥5.0

μm≥0.5

μm≥5.0

μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)級別A級高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域B級指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)?？諝鉂崈魠^(qū)?19世紀中葉–潔凈室概念

手術(shù)室噴灑石碳酸(苯酚)

溶液控制感染?19世紀末，

顯微技術(shù)發(fā)展，細菌發(fā)現(xiàn)，重視手術(shù)室消毒?20世紀初，

美國航空儀表生產(chǎn)中，“控制裝配區(qū)”

，過濾空氣?

1940，美國創(chuàng)建第1座潔凈室“潔白的工作室”?

1950，高效空氣粒子過濾器問世，里程碑?1961，世界最早的潔凈室標準，

美國空軍技術(shù)條令203?

1963，潔凈室第1個軍用部分的聯(lián)邦標準FS209–世界最通行、

最著名–基于層流概念–奠定了各種潔凈室標準的基礎(chǔ)空氣潔凈技術(shù)簡史?潔凈室技術(shù)起步階段–20世紀40-50年代，大量電子儀器失靈?潔凈室技術(shù)發(fā)展階段–60年代，宇航技術(shù)對電子元件的要求?潔凈室技術(shù)加速階段–70年代，集成電路大生產(chǎn)?潔凈室技術(shù)高峰階段–80年代，超大規(guī)模集成電路發(fā)展發(fā)展過程?氣流組織–為達到特定目的而在室內(nèi)造成的一種空氣流

動狀態(tài)與分布–室內(nèi)含塵濃度與換氣次數(shù)有密切關(guān)系–目前采用的主要氣流組織?亂流?層流

(單向流、平行流)潔凈室的氣流組織?空氣流線呈平行?各流線間的塵粒不易相互擴散?類似活塞作用?達到凈化程度高層流?具有不規(guī)則運動軌跡?主要利用稀釋作用，使室內(nèi)塵源產(chǎn)生的灰塵均勻

擴散而被“沖淡”?一般采用上送下回的形式，使氣流自上而下，與

塵粒重力方向一致?亂流式潔凈室構(gòu)造簡單、施工方便，投資和運行

費用較小亂流/紊流?

人是藥品生產(chǎn)中最大的污染源之一?潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴格控制。

應(yīng)定期進行衛(wèi)生和微生物

學(xué)基礎(chǔ)知識、

潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核；?潔凈室與非潔凈室之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施?A級潔凈室內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，

當不

可避免時，手部應(yīng)及時消毒?B級潔凈室使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)域?C、D級以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室內(nèi)洗滌、干燥、

整理，必要時應(yīng)按要求滅菌潔凈室的衛(wèi)生與管理3.3滅菌方法與滅菌操作–應(yīng)用物理或化學(xué)等方法將所有微生物及其芽胞全部殺死?消毒–以物理或化學(xué)等方法殺滅病原微生物?防腐/抑菌–用物理或化學(xué)等方法抑制微生物的生長?無菌–物體或一定介質(zhì)中無任何活的微生物?滅菌基本概念常用的滅菌方法?物理滅菌法?化學(xué)滅菌法通過加熱輻射等物理的手段達到滅菌目的的方法?熱力滅菌法：干熱滅菌法、濕熱滅菌法?輻射滅菌法?濾過除菌法物理滅菌法?火焰滅菌–置于火焰上直接灼燒–簡便、可靠熱力滅菌---干熱滅菌法?繁殖型細菌100℃/1h可殺滅?耐熱細菌:

120℃

長時間不死亡,140

℃殺菌率劇增–一般：

180℃

/1h–適于耐高溫的玻璃/金屬制品等熱力滅菌---干熱滅菌法干熱空氣滅菌–效果?利用蒸汽/沸水?效果可靠、操作簡便?應(yīng)用廣泛熱力滅菌---濕熱滅菌法?熱壓滅菌?流通蒸汽滅菌?煮沸滅菌?低溫間歇滅菌熱力滅菌---濕熱滅菌法?高壓容器

+

高壓水蒸氣?可靠:

能殺滅所有增殖體和芽孢濕熱滅菌---熱壓滅菌法?適于耐熱/壓的藥物制劑熱壓滅菌容器基本結(jié)構(gòu)?排氣口?安全閥?壓力表?溫度計溫度℃表壓(kPa)時間(min)11568.630121.598.020126.5137.215

熱壓滅菌常用參數(shù)

?使用前認真檢查設(shè)備的完好性?滅菌時須先將滅菌器中冷空氣排出，以保證最佳

滅菌效果?滅菌時間應(yīng)從待滅菌物品到達預(yù)定溫度時算起?滅菌完畢后停止加熱，

待壓力表降至0，放汽、開

啟滅菌器，物品溫度降至80℃

以下時才能將滅菌

器門全部開啟熱壓滅菌容器操作注意?不密閉容器

+

100℃

蒸汽/水?適于不耐高熱者?不能保證殺滅所有細菌的芽孢?主要參數(shù)–30min/60min流通蒸汽滅菌/煮沸滅菌?操作–60-80℃

，1h

+

室溫24h–

重復(fù)操作3次以上?適于必須加熱滅菌而又不耐高溫者?時間長，效果不理想?須加抑菌劑低溫間歇滅菌?微生物種類和數(shù)量?藥物與介質(zhì)–藥物–介質(zhì)：中性、堿性、酸性影響濕熱滅菌的因素?蒸汽的性質(zhì)–飽和蒸汽

：熱含量高、

潛熱大、穿透力強–過飽和蒸汽

：熱含量低、穿透力差–過熱蒸汽

：熱含量低、

穿透力差影響濕熱滅菌的因素?滅菌溫度與時間?F與F0

都是達到一定的滅菌要求所需的時間，是驗證滅菌可靠性的參數(shù)。F與F0

的意義與應(yīng)用.微生物的死亡為一級動力學(xué)過程lgNt

=

lgN0

－

kt/2.303t

=

2.303/k

(lgN0

－

lgNt

)D值：一定滅菌溫度下被滅菌物品中微生物減少

90%

(即下降一個對數(shù)單位)所需滅菌時間(min)D=2.303/kD值：微生物的耐熱參數(shù).對特定微生物滅菌時，微生物的D值下降一個對數(shù)單位所需升高的溫度值(℃

).通常取10℃Z

=

(T1

－

T2

)

/

(lgD2

－

lgD1

)Z值：滅菌溫度系數(shù)?F

=

D

(lgN0－lg10-6

)–F即在一定溫度

(T)

下殺死全部微生物所需的

時間，即F值–一般認為滅菌后殘存的微生物數(shù)為10-6

即達到可靠效果–國際標準?濕熱滅菌法的無菌保證值

(SAL,

Sterility

Assurance

Level)不得低

于6，即微生物存活概率不得大于10-6F值F0

=

△t∑10

(T-121)

/10?F0

值表示Z值為10℃時，一定滅菌溫度(T)產(chǎn)生的

滅菌效果與121℃產(chǎn)生的滅菌效力相同時所相當?shù)?/p>

時間F0值：標準滅菌時間?F

值對驗證滅菌效果有重要意義–對溫度的變化敏感–將T與t統(tǒng)一在一個參數(shù)中–將不同滅菌T計算到相當于121℃濕熱滅菌時的效力,可

作滅菌過程的比較參數(shù)F0值意義0.USP

/

Ch.

P–輸液劑滅菌F0

≥8分鐘，

為確保滅菌效果，實際操作

應(yīng)將計算的F0增加50%F0值意義?UV200-300nm,

254-257nm最強?原理–促使核酸蛋白變性–使產(chǎn)生臭氧，共同殺菌后?用于空氣滅菌和表面滅菌?效果與微生物敏感性有關(guān)，對酵母或霉菌力弱紫外線滅菌法?頻率范圍–300MHz-300kMHz–民用頻率2450MHz?滅菌時間–3-6min?強烈熱效應(yīng)；

“體加熱”?快速、高效、

均勻?被滅菌物體必須含水?適于熱不穩(wěn)定者微波滅菌法?γ射線–60Co、137Cs–穿透力強?β射線–由電子加速器產(chǎn)生–穿透力弱，滅菌效果差輻射滅菌法?不升高溫度?設(shè)備費用高?輻射可能引起pH值、含量、活性等改變輻射滅菌法?繁殖型微生物1μm，芽孢約0.5

μm或以下?0.45

μm可濾去大多數(shù)細菌，0.15

μm可濾去熱

原?適于不耐熱溶液，須進行無菌操作，加防腐劑濾過除菌法?常用的濾器–垂熔玻璃濾器G6–微孔濾膜濾器0.22

μm–砂濾棒濾過除菌法?先預(yù)濾，再精濾?必須無菌操作?濾器重復(fù)使用時須檢查濾過除菌法注意?氣體滅菌法?環(huán)氧乙烷?甲醛?臭氧?浸泡與表面消毒法化學(xué)滅菌法無菌操作法?整個過程控制在無菌條件下進行?用具、材料、環(huán)境均須滅菌?適于不宜采用加熱滅菌或其他方法滅菌者?須在無菌操作室、柜內(nèi)進行n

利用鼓風(fēng)機驅(qū)動空氣遁過高效濾器除去空氣中的塵埃顆粒n

凈化空氣徐徐通過工作臺面，使工作臺內(nèi)構(gòu)

成無菌環(huán)境超凈工作臺?空氣–氣體滅菌

+

UV?用具、墻面等–3%酚、2%煤酚皂、0.2%新潔爾滅、

75%乙醇–工作前：