化療相關性肝損傷診治演示文稿本文檔共40頁；當前第1頁；編輯于星期二\10點44分內容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整13

藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治4本文檔共40頁；當前第2頁；編輯于星期二\10點44分drug-inducedliverinjury,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產物產生過敏或代謝特異質反應，而導致的肝臟損傷臨床表現(xiàn)可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）甚至死亡藥物性肝損傷[1]PharmacoepidemiolDrugSaf,1999,8(4):275-283.[2]EurJClinPharmacol,2005,61(2):135-143.[3]EurJGastroenterolHepatol,2007,19(1):15-20.[4]PharmacoepidemiolDrugSaf,2006,15(4):241-243.本文檔共40頁；當前第3頁；編輯于星期二\10點44分藥物性肝損傷的流行病學美國在新英格蘭雜志報道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%我國：占住院肝病患者的1%～5%

占急性肝炎患者的10%占暴發(fā)性肝炎患者的12.2%本文檔共40頁；當前第4頁；編輯于星期二\10點44分中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物高居第5位匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構成狀況5EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.最常見的五類藥物依次為1.抗結核藥-31.3%2.中草藥-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾體抗炎藥-7.6%5.抗腫瘤藥-4.7%本文檔共40頁；當前第5頁；編輯于星期二\10點44分抗腫瘤藥物與急性肝衰竭2013年回顧分析38個國家，6370例肝衰竭患者結果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起[2][1]AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美國一項調查研究表明，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第一病因[1]本文檔共40頁；當前第6頁；編輯于星期二\10點44分Step1.最初的細胞損傷：直接細胞應激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反應導致炎癥細胞因子的釋放Step2.線粒體功能損傷Step3.細胞凋亡及細胞壞死[1]RussmannS,etal.CurrMedChem.2009;16(23):3041-3053.[2]DahabAA,etal.AnalMethods.2012;4:1887-1902.DILI機制----3步模型本文檔共40頁；當前第7頁；編輯于星期二\10點44分炎癥的循環(huán)級聯(lián)放大反應DILI激活的免疫細胞/反應產生炎癥介質導致肝細胞死亡壞死的肝細胞釋放炎癥因子，發(fā)生炎癥反應，循環(huán)作用刺激DILIStep1~3，對肝細胞死亡通路進一步發(fā)揮促進、調節(jié)作用[1]HoltMP,etal.TheAAPSJournal.2006;8(1)Article6.[2]RussmannS,etal.CurrMedChem.2009;16(23):3041-3053.本文檔共40頁；當前第8頁；編輯于星期二\10點44分哪個因素在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動作用？1）氧化應激及免疫2）炎癥哪個因素直接導致DILI？炎癥為主哪個因素貫穿DILI發(fā)生全過程?1）氧化應激2）炎癥3）關鍵環(huán)節(jié)：炎癥級聯(lián)放大，壞死→炎癥→凋亡/壞死本文檔共40頁；當前第9頁；編輯于星期二\10點44分藥物性肝損傷-排他性診斷急性90%以上，3個月為界。慢性不足10%，少數(shù)膽汁淤積型延遲（>1年）。多發(fā)生于給藥后5-90天。診斷依據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。本文檔共40頁；當前第10頁；編輯于星期二\10點44分DILI的臨床表現(xiàn)：

絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應的臨床癥狀，少數(shù)有非特異性癥狀，癥狀明顯者多為重癥DILI的生化指標：谷丙轉氨酶（ALT）：主要指標，用于監(jiān)測和調整藥物用量谷草轉氨酶（AST）：ALT的補充檢查指標，不能單獨使用堿性磷酸酶（APL）：膽汁型和重型DILI的特異性參考指標總膽紅素（TB）：反應肝細胞損傷、預后和分型的重要指標本文檔共40頁；當前第11頁；編輯于星期二\10點44分★有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的時序關系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5～9Od內。停藥后出現(xiàn)肝細胞型損傷的潛伏期≤15d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷的潛伏期≤30d(除慢代謝藥物外)。有停藥后，肝細胞損傷型的血清ALT峰值水平在8d內下降>5O％(高度提示)，或30d內下降≥5O%(提示)；膽汁淤積型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180d內下降≥5O%（提示）★既往是否有該藥導致肝損傷的相關報道。★必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。★再次用藥反應陽性：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。

符合以上診斷標準的①+②+③，或前3項中有2項符，加上第④項，可基本診斷為藥物性肝損傷DILI臨床診斷標準本文檔共40頁；當前第12頁；編輯于星期二\10點44分◆不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細胞型損傷的間期>15d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷>3Od(除慢代謝藥物外)?！敉Ｋ幒蟾闻K異常升高指標不能迅速恢復。在肝細胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30d內下降<5O%；在膽汁淤積型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180d內下降<5O％。

◆有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第③項，且具備第①、②項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關性，可基本排除藥物性肝損傷。DILI排除診斷標準本文檔共40頁；當前第13頁；編輯于星期二\10點44分DILI的診斷流程使用有明確導致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標異常①<5天或>90天臨床隨訪，尋找其他肝損傷的原因5—90天疑似DILI排除其他肝損相關檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標，陽性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎疾病查看既往有無類似用藥史再次應用相同的藥物有肝功能指標異常史停藥觀察肝功能指標③8天內肝功能指標下降≥50%高度疑似DILI30天內肝功能指標下降≥50%淤膽型②肝功能指標180內天下降≥50%疑似DILI診斷DILI本文檔共40頁；當前第14頁；編輯于星期二\10點44分DILI的分型和分級確診或高度提示DILI1、肝細胞型：ALT>2ULN、且ALT/ALP>52、膽汁淤積型：ALP>2ULN、ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同時升高>2ULN，且ALT/ALP:2-5嚴重指數(shù)分級1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時間表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR≥1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關的其他器官功能衰竭5、嚴重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）本文檔共40頁；當前第15頁；編輯于星期二\10點44分內容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整13

藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治4本文檔共40頁；當前第16頁；編輯于星期二\10點44分藥物性肝損傷的常見高危因素飲酒者老年、懷孕、兒童等基礎疾病(糖尿病等)病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史肥胖，尤其是中心性肥胖2伴用其他藥物先前有特定藥物發(fā)生不良反應病史遺傳因素[1].沈志祥.中華血液學雜志.2012;33(3):252-256.[2]GiordanoCM,etal.ClinLiverDis.2013;17(4):565–573.本文檔共40頁；當前第17頁；編輯于星期二\10點44分飲酒者、懷孕飲酒者：酒精可以誘導細胞色素P2E1產生大量代謝產物和減少谷胱甘肽的含量，進而增加藥物毒性懷孕：妊娠可加重肝臟負擔，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性[1].LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2].厲有名.中華肝臟病雜志.2004;7(12):445-446.

本文檔共40頁；當前第18頁；編輯于星期二\10點44分年齡、性別年齡：年齡大于40歲的DILI患者更易發(fā)生急性肝功能衰竭，其死亡及暴發(fā)風險更高急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達到45%女性：女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險高于男性患者5-Fu女性用藥毒性增加蒽環(huán)類藥物女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降對阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性應用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率女性2倍于男性由藥物導致自免肝多發(fā)生于女性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2]SchmidtLE.Gut.2005;54(5):686-90.本文檔共40頁；當前第19頁；編輯于星期二\10點44分基礎肝病乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率35~65%非酒精性脂肪肝是發(fā)生DILI的獨立危險因素[1]BellLN,etal.SeminLiverDis.2009;29(4):337-47.[2]LiangX,etal.Vaccine.2009;27(47):6550-6557.[3]陳世耀,等.中華肝臟病雜志.2000;8(4):244-9.本文檔共40頁；當前第20頁；編輯于星期二\10點44分肝臟細胞色素P450-3A4藥物可的松阿霉素雌二醇嗎叮晽長春新堿阿普唑倫芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡馬西平克拉紅霉素環(huán)孢霉素環(huán)磷酰胺感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加抑制HBV感染對人肝細胞色素CYP4503A4酶活性影響直接破壞肝細胞肝功能損傷本文檔共40頁；當前第21頁；編輯于星期二\10點44分伴用其他藥物藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長；聯(lián)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、治療糖尿病和高血壓藥物藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導致藥效/毒性增加CYP4503A4與多種化療藥物代謝相關抗微生物藥多為CYP4503A4抑制劑二者合用導致化療藥物毒性增加，主要表現(xiàn)為肝臟毒性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.2008;22(2):141-58.[2].厲有名.中華肝臟病雜志.2004;7(12):445-446.

本文檔共40頁；當前第22頁；編輯于星期二\10點44分遺傳因素藥物代謝相關的基因變異可能導致藥物毒性增加其發(fā)生率非常低，但往往是致命的在美國，每年約有120人死于因特異體質導致的接受常規(guī)劑量藥物治療引起的肝損傷LeeWM,etal.ToxicologicPathology.2005;33(1):155-64.本文檔共40頁；當前第23頁；編輯于星期二\10點44分內容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整13

藥物性肝損傷的相關因素藥物性肝損傷的防治4本文檔共40頁；當前第24頁；編輯于星期二\10點44分導致肝損傷的部分常用藥物肝損傷類型主要抗腫瘤藥物肝細胞型吉西他濱、紫杉醇、順鉑、大劑量甲氨蝶呤、伊馬替尼膽汁淤積型卡培他濱、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他賽、紫杉醇、奧沙利鉑[1]FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(11):1092-101.[2]KingPD,etal.TheOncologist.2001;6(2):162-176.[3]RobinsonK,etal.DigDisSci.2003;48(9)1804–08.[4]MindikogluAL,etal.DigDisSci.2007;52(2):598–601.25本文檔共40頁；當前第25頁；編輯于星期二\10點44分化療藥肝臟毒性反應分級標準(CTCAE)不良反應1級2級3級4級

膽紅素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限本文檔共40頁；當前第26頁；編輯于星期二\10點44分停藥指征

2009年美國FDA針對所有DILI提出的建議。即在用藥過程中出現(xiàn)以下任何l項者需立即停用可疑藥物：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持續(xù)2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有進行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多。HymanZimmerman提出的Hy’S定律：ALT>3×ULN，血清TB>2×ULN，

由于此類DILI患者發(fā)生的肝細胞性黃疸，預后差，容易發(fā)展為急性肝衰竭，已經作為發(fā)生DILI后立即停藥的指征，也被美國FDA作為DILI的非正式評價標準。本文檔共40頁；當前第27頁；編輯于星期二\10點44分再用藥指征(無明顯的肝臟基礎疾病)脈沖式給藥1.前次治療出現(xiàn)ALT/AST、ALP≥3級、TB≥1毒性者，在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后3周內酶降至1級、TB恢復正常后可以降低劑量再次重復使用該方案；

2.如再次推遲3周，肝生化指標仍未恢復至上述水平則需要停用該方案；3.如果再次用藥后出現(xiàn)ALT或AST>3×ULN或如果符合Hy‘s定律者，均需永久停藥。本文檔共40頁；當前第28頁；編輯于星期二\10點44分再用藥指征(無明顯的肝臟基礎疾病)口服或持續(xù)給藥1.出現(xiàn)1-2級轉氨酶升高（<5×ULN），TB水平正常范圍，可在減量使用的同時開始保肝治療；2.出現(xiàn)3-4級轉氨酶升高（>5×ULN），無論TB水平正常與否，即應停藥并保肝治療。當轉氨酶降至≤1級，TB水平正常，可減量后重新給藥；3.若調整劑量后反復出現(xiàn)3-4級轉氨酶升高,應停用該藥，調整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。本文檔共40頁；當前第29頁；編輯于星期二\10點44分部分化療藥物肝損傷后劑量調整藥物肝臟損傷劑量調整多西他賽增加膽紅素和轉氨酶，降低藥物清除率膽紅素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停藥厄洛替尼升高轉氨酶或者膽紅素轉氨酶大于3倍或者膽紅素17-120umol/L減量50%吉西他濱升高轉氨酶和膽紅素膽紅素升高，減量20%伊馬替尼無藥代學改變如果肝臟毒性進展，停止治療伊立替康升高轉氨酶，升高膽紅素膽紅素1.5-3倍，減量40%，大于3倍，停藥索拉菲尼不影響藥物消除膽紅素1.5-3倍，減量50%，3-10倍，停止用藥長春瑞濱升高膽紅素，降低藥物消除膽紅素2-3倍，減量50%，大于3倍減量75%，彌漫肝轉移，減量50%FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(12):1181-90.本文檔共40頁；當前第30頁；編輯于星期二\10點44分內容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調整13

藥物性肝損傷的相關因素藥物性肝損傷的防治4本文檔共40頁；當前第31頁；編輯于星期二\10點44分

1.仔細詢問基礎肝病和藥物過敏史；

2.選擇性避免肝毒性化療藥物；

3.盡量避免合并使用其他CYP450抑制劑；

4.減少同時使用的藥物的種類；

能夠預防嗎？如何預防？本文檔共40頁；當前第32頁；編輯于星期二\10點44分抗腫瘤治療期間化療期間密切監(jiān)測肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時抗病毒治療有肝臟基礎病變的患者可以考慮預防性保肝藥物？有肝臟基礎疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測本文檔共40頁；當前第33頁；編輯于星期二\10點44分HBV陽性患者的化療擬行化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應用化療同時監(jiān)測HBV任一項陽性每月定量檢測乙肝病毒載量HBVDNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時抗腫瘤化療HBVDNA測不出抗腫瘤治療結束后抗腫瘤治療同時，每月檢測HBVDNA1.基線HBVDNA<104/ml拷貝患者，預防性抗病毒維持6個月2.基線HBVDNA>104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時間本文檔共40頁；當前第34頁；編輯于星期二\10點44分預防性使用保肝藥物？合并基礎肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群初治時有肝損傷者或/和HBV陽性者必須聯(lián)合使用多種藥物者聯(lián)用其他慢性病藥物治療中藥物過敏或DILI史者，預防性保肝？有以下情況需要密切注意肝功能，必要時預防性使用保肝藥文獻復習：是否可以在抗腫瘤治療前或同時對于有肝臟基礎疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，目前僅有國內小樣本、非隨機的初步報告予以肯定。本文檔共40頁；當前第35頁；編輯于星期二\10點44分病情進展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥物或達到停藥標準(見停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達到停藥標準1.停用可疑的抗腫