胰島素胰島素是由胰島B細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。胰島素的分子結(jié)構(gòu)胰島素由A、B兩個(gè)肽鏈組成。人胰島素（InsulinHuman）A鏈有11種21個(gè)氨基酸，B鏈有15種30個(gè)氨基酸，共16種51個(gè)氨基酸組成。其中A7（Cys）-B7（Cys）、A20（Cys）-B19（Cys）四個(gè)半胱氨酸中的巰基形成兩個(gè)二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來(lái)。此外A鏈中A6（Cys）與A11（Cys）之間也存在一個(gè)二硫鍵。胰島素的生理作用對(duì)糖代謝：促進(jìn)組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生對(duì)脂肪代謝：促進(jìn)脂肪酸合成和脂肪貯存，減少脂肪分解對(duì)蛋白質(zhì)：促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的各個(gè)環(huán)節(jié)以增加蛋白質(zhì)合成可升高血糖的激素胰高血糖素，由胰島A細(xì)胞分泌，主要作用是迅速使肝臟中的糖元分解，促進(jìn)肝臟葡萄糖的產(chǎn)生與輸出，進(jìn)入血液循環(huán)，以提高血糖水平。腎上腺素及去甲腎上腺素，腎上腺素是腎上腺髓質(zhì)分泌的，去甲腎上腺素是交感神經(jīng)末梢的分泌物，腎上腺素及去甲腎上腺素分泌增多，使肝糖元分解輸出增多，阻礙葡萄糖進(jìn)入肌肉及脂肪組織細(xì)胞，使血糖升高。生長(zhǎng)激素。由腦垂體前葉分泌，主要通過(guò)抑制肌肉及脂肪組織利用葡萄糖，同時(shí)促進(jìn)肝臟中的糖異生作用及糖元分解，從而使血糖升高。腎上腺糖皮質(zhì)激素，腎上腺糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的（主要為皮質(zhì)醇，即氫化可的松），能促進(jìn)肝外組織蛋白質(zhì)分解，使氨基酸進(jìn)入肝臟增多，又能誘導(dǎo)糖異生有關(guān)的各種關(guān)鍵酶的合成，因此促進(jìn)糖異生，使血糖升高。迷走神經(jīng)興奮時(shí)促進(jìn)胰島素分泌；交感神經(jīng)興奮時(shí)則抑制胰島素分泌。胰島素的發(fā)現(xiàn)過(guò)程1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發(fā)現(xiàn)，1922年開始用于臨床。1955年英國(guó)F.桑格小組測(cè)定了牛胰島素的全部氨基酸序列，開辟了人類認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的道路。1965年9月17日，中國(guó)科學(xué)家人工合成了具有全部生物活力的結(jié)晶牛胰島素，它是第一個(gè)在實(shí)驗(yàn)室中用人工方法合成的蛋白質(zhì)。70年代初期，英國(guó)和中國(guó)的科學(xué)家又成功地用X射線衍射方法測(cè)定了豬胰島素的立體結(jié)構(gòu)。這些工作為深入研究胰島素分子結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。人體胰島素分泌的正常生理狀態(tài)基礎(chǔ)分泌：24h，在非進(jìn)食狀態(tài)下，受升糖激素的影響，主要受腎上腺糖皮質(zhì)激素及生長(zhǎng)激素分泌影響。餐后分泌：空腹5~20U，餐后1小時(shí)達(dá)到空腹的5~10倍，并逐漸減少，餐后2小時(shí)達(dá)到空腹水平。B細(xì)胞的胰島素分泌受葡萄糖傳感器調(diào)控。糖尿病人的胰島素分泌差異胰島素治療的適應(yīng)癥I型糖尿病患者II型糖尿病患者以下情況①口服藥控制不佳

②有糖尿病并發(fā)癥③肝、腎功能不全④妊娠期、哺乳期婦女⑤消瘦⑥非酮癥高滲性昏迷、乳酸性酸中毒、酮癥酸中毒或反復(fù)出現(xiàn)酮癥 ⑦合并嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、急性心梗、腦血管意外、大手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)⑧患者同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素⑨有嚴(yán)重胃腸道疾病第一代胰島素-動(dòng)物胰島素1921年弗雷德里克·班丁（FrederickBanting）與約翰·麥克勞德（JohnMacleod）合作首次成功提取到了胰島素。不同種族哺乳動(dòng)物（人、牛、羊、豬等）的胰島素分子的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)稍有差異，其中豬胰島素與人的最為接近，僅存在1至4個(gè)氨基酸的不同。動(dòng)物胰島素是最早應(yīng)用于糖尿病治療的胰島素注射制劑。第一代胰島素-動(dòng)物胰島素優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜，患者可輕松負(fù)擔(dān)。缺點(diǎn)：容易發(fā)生免疫反應(yīng)，注射部位皮下脂肪萎縮或增生，胰島素過(guò)敏反應(yīng)，并且由于其免疫原性高，容易反復(fù)發(fā)生高血糖和低血糖，容易出現(xiàn)胰島素耐藥。第二代胰島素-人胰島素20世紀(jì)80年代，人們通過(guò)基因工程（重組DNA）（轉(zhuǎn)基因）酵母（啤酒酵母.畢赤酵母或漢遜酵母）或重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）表達(dá)出高純度的合成人胰島素，其結(jié)構(gòu)和人體自身分泌的胰島素一樣。第二代胰島素-人胰島素優(yōu)點(diǎn)：對(duì)比動(dòng)物胰島素，人胰島素較少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或者胰島素抵抗，所以皮下脂肪萎縮的現(xiàn)象也隨之減少；由于人胰島素抗體少，所以注射量比動(dòng)物胰島素平均減少30%；人胰島素的穩(wěn)定性高于動(dòng)物胰島素，常溫25℃左右常溫可保存人胰島素4周。缺點(diǎn)：在起效時(shí)間、峰值時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間上不能模擬生理性人胰島素分泌模式。需在餐前30分鐘注射、有較高的夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)。第三代胰島素-胰島素類似物20世紀(jì)90年代末，在對(duì)人胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾：利用基因工程技術(shù)，改變胰島素肽鏈上某些部位的氨基酸組合；改變等電點(diǎn)；增加六聚體強(qiáng)度；以鈷離子替代鋅離子；在分子中增加脂肪酸鏈，加大與白蛋白的結(jié)合，均有可能改變其理化和生物學(xué)特征，從而可研制出更適合人體生理需要的胰島素類似物（insulinsimilitude）。胰島素類似物可緊臨餐使用，也稱為餐時(shí)胰島素或速效胰島素。第三代胰島素-胰島素類似物1.起效快速，避免了人胰島素的起效時(shí)間需30～60分鐘、必須餐前30分鐘給藥的缺點(diǎn)，僅鄰近餐前15分鐘注射，或于餐后即用，同時(shí)作用持續(xù)時(shí)間短。2.貼近生理治療，類似物和長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合應(yīng)用，可幫助糖尿病患者更準(zhǔn)確地模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過(guò)程，以最大限度地將血糖控制在正常范圍，且不易引起低血糖的發(fā)生。3.峰效時(shí)間與餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。4.顯著減少夜間低血糖發(fā)作。5.可降低糖化血紅蛋白（HbA1c），達(dá)到<7%的指標(biāo)。6.注射部位的藥物吸收較穩(wěn)定，個(gè)體內(nèi)的變化以及個(gè)體間的差異較小，吸收的變異度有很大的改善。另外，人胰島素注射劑量較大時(shí)，可在皮下形成儲(chǔ)存，療效與持續(xù)時(shí)間難以預(yù)計(jì)，而類似物極少出現(xiàn)此類現(xiàn)象。7.口服腎上腺皮質(zhì)激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖處理受損，皮質(zhì)激素可抑制胰島素的分泌，增加糖異生，減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。但胰島素類似物可改變此弊端。8.類似物不過(guò)度激活胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1（IGF-1），較少介導(dǎo)增殖效應(yīng)。胰島素制劑的分類（作用時(shí)間）速效胰島素類似物門冬胰島素（諾和銳）賴脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)）短效胰島素（可溶性人胰島素）諾和靈R

甘舒霖R中效胰島素低精蛋白鋅胰島素，NPH：諾和靈N

甘舒霖N長(zhǎng)效胰島素精蛋白鋅胰島素，PZI超長(zhǎng)效胰島素類似物地特胰島素（諾和平）甘精胰島素預(yù)混胰島素優(yōu)泌樂(lè)50

優(yōu)泌林70/30門冬胰島素30

諾和靈30R

諾和靈50R

甘舒霖30R

胰島素制劑的分類（作用時(shí)間）速效胰島素類似物門冬胰島素（諾和銳）門冬胰島素是用天門冬氨酸取代人胰島素B鏈28位的脯氨酸而制成的，在保證其生物活性未改變的情況下使皮下注射后局部吸收更快，達(dá)峰值效應(yīng)早，可以更好的控制餐后血糖。起效時(shí)間：10~15min

峰值時(shí)間：1~2h

持續(xù)時(shí)間：4~6h速效胰島素類似物賴脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)）

賴脯胰島素是由人胰島B28位的脯氨酸與29位的賴氨酸互換而成。起效時(shí)間：10~15min

峰值時(shí)間：1~1.5h

持續(xù)時(shí)間：4~5h

短效胰島素諾和靈R

活性成分：生物合成人胰島素通過(guò)基因重組技術(shù)利用酵母生產(chǎn)的無(wú)色澄明溶液可用于：皮下注射肌肉注射靜脈點(diǎn)滴（唯一）短效胰島素甘舒霖R

活性成分：重組人胰島素?zé)o色或幾乎無(wú)色的澄明液體，為重組人胰島素的無(wú)菌水溶液。通常以皮下注射給藥，也可肌肉注射或靜脈注射方式給藥。一般于早晚餐前15min給藥，注射后30min內(nèi)必須進(jìn)食含有碳水化合物的正餐或加餐。

中效胰島素諾和靈N活性成分：低精蛋白鋅胰島素，將胰島素與鋅和魚精蛋白磷酸緩沖液混合制成的混懸液，故作用時(shí)間延長(zhǎng)。白色混懸液，1~20μm棒狀結(jié)晶只能皮下注射，決不能靜脈注射中效胰島素甘舒霖N活性成分：低精蛋白鋅胰島素白色混懸液，1~60μm棒狀結(jié)晶。一般于早晚餐前1h注射。長(zhǎng)效胰島素精蛋白鋅胰島素，PZI在低精蛋白辛的基礎(chǔ)上加大魚精蛋白的比例，使其更接近人體PH，溶解度更低，施放更加緩慢，作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

起效時(shí)間：3~4h

峰值時(shí)間：12~20h

持續(xù)時(shí)間：24~36h

超長(zhǎng)效胰島素類似物地特胰島素（諾和平）將人胰島素B鏈30位酸酸去掉在B鏈39位的賴氨酸上?；粋€(gè)14碳的脂肪酸側(cè)鏈。無(wú)色澄明液體?？扇苄缘?、長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物，其作用平緩且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。只能用于皮下注射，應(yīng)避免肌肉注射，不得靜脈注射且不能用于胰島素泵超長(zhǎng)效胰島素類似物地特胰島素（諾和平）

長(zhǎng)效作用是通過(guò)在注射部位地特胰島素分子間強(qiáng)大的自身聚合以及通過(guò)脂肪酸側(cè)鏈與白蛋白相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。

地特胰島素的降血糖作用是通過(guò)地特胰島素分子與肌肉和脂肪細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合后，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收利用，同時(shí)抑制肝臟葡萄糖的輸出來(lái)實(shí)現(xiàn)的。皮下注射2h起效，6~8h達(dá)最大血清濃度，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24h超長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素（來(lái)得時(shí)）主要成分：甘精胰島素?zé)o色澄清溶液。只能用于皮下注射重組甘精胰島素（長(zhǎng)秀霖）超長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素是在人胰島素B鏈的C端增加兩個(gè)氨基酸，A鏈21為用甘氨酸替換了天門冬氨酸，使其在酸性pH（pH4）注射液中，完全溶解，在中性溶液中溶解度很低，注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生得到預(yù)期可預(yù)見的、有長(zhǎng)效作用的、平穩(wěn)、無(wú)峰值的血藥濃度/時(shí)間特性。超長(zhǎng)效胰島素類似物臨床藥理學(xué)的研究表明，靜脈注射等劑量的甘精胰島素和人胰島素，其效價(jià)是相同的，所以切勿靜脈注射甘精胰島素。甘精胰島素的長(zhǎng)效作用與其在皮下組織內(nèi)注射有關(guān)甘精胰島素產(chǎn)生長(zhǎng)效作用。如將平常皮下注射的藥物劑量注入靜脈內(nèi)，可發(fā)生嚴(yán)重低血糖。一日注射一次，模擬生理性胰島素基礎(chǔ)分泌。皮下注射起效時(shí)間為1.5h，有效最用時(shí)間22h左右，幾乎沒(méi)有峰值出現(xiàn)，作用平穩(wěn)。預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素是指含有兩種胰島素的混合物，可同時(shí)具有短效和中效胰島素的作用。制劑中的短效成分起效迅速，可更好的控制餐后高血糖，中效成分持續(xù)緩慢施放，主要是替代基礎(chǔ)胰島素分泌作用。預(yù)混胰島素含有標(biāo)示百分比的短效胰島素和中效胰島素，如30R、70/30為為30%短效人胰島素和70%中效人胰島素的混合制劑；50R、50/50為50%短效人胰島素和50%中效人胰島素的混合制劑50R制劑的短效胰島素含量高一些，所以其控制餐后高血糖作用較30R制劑強(qiáng)預(yù)混胰島素諾和靈30R雙時(shí)相胰島素制劑，含有30%可溶性中性胰島素和70%低精蛋白鋅胰島素（NPH）的混懸液預(yù)混胰島素諾和靈50R雙時(shí)相胰島素制劑，含有50%可溶性中性胰島素和50%低精蛋白鋅胰島素（NPH）的混懸液預(yù)混胰島素優(yōu)泌林70/3030%重組人胰島素

70%精蛋白鋅重組人胰島素甘舒霖30R預(yù)混胰島素門冬胰島素30含30%可溶性門冬胰島素和70%的精蛋白門冬胰島素優(yōu)泌樂(lè)50含50%的賴脯胰島素和50%的精蛋白鋅賴脯胰島素口服葡萄糖耐量試驗(yàn)糖耐量試驗(yàn)

口服葡萄糖耐量試驗(yàn)是一種葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)，用以了解胰島β細(xì)胞功能和機(jī)體對(duì)血糖的調(diào)節(jié)能力，是診斷糖尿病的確診試驗(yàn)。原理正常人進(jìn)食糖類后血糖會(huì)暫時(shí)升高，0.5~1小時(shí)后升到最高峰，但不超過(guò)8.9mmol/L，2小時(shí)后回到空腹水平。糖尿病病人及糖耐量異常者則不遵循此規(guī)律