去甲腎上腺素的重復(fù)攝取

【摘要】目的合成鹽酸度洛西汀。方法以2-乙酰基噻吩、鹽酸二甲胺和多聚甲醛為起始原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)、硼氫化鈉還原、手性拆分、成醚、單甲基化、成鹽、兩次重結(jié)晶等七步制得抗抑郁藥鹽酸度洛西汀，并對(duì)原工藝進(jìn)行了改進(jìn)。結(jié)果及結(jié)論目標(biāo)化合物的總收率為：%，結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜及元素分析等確證，純度可達(dá)99％，本路線反應(yīng)條件溫和，原料來(lái)源方便，成本低，并經(jīng)中試驗(yàn)其收率仍在24％左右，說(shuō)明可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】藥物化學(xué)；制備；化學(xué)合成；度洛西汀

鹽酸度洛西汀，化學(xué)名為-N-甲基-3--3--1-丙胺鹽酸鹽，是一種對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取有雙重抑制作用的抗抑郁藥，商品名為Cymbalta。2002年9月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療重型抑郁癥,臨床上用其鹽酸鹽。2004年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了補(bǔ)充適用證，用于治療糖尿病性外因神經(jīng)疼痛。

1合成路線

通過(guò)分析比較，選取了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線，并對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)：在合成-N,N-二甲胺-3羥基-3--1-丙胺時(shí)，采用了未見(jiàn)報(bào)道的還原方法，將溶劑改為1:1的乙醇和水克服了專利上的原料溶解不完全，還原不徹底，以至于無(wú)法進(jìn)行下步的手性拆分的關(guān)鍵問(wèn)題；手性拆分時(shí)，選用廉價(jià)易得的-madelicacid對(duì)消旋的產(chǎn)物進(jìn)行拆分，并通過(guò)對(duì)溶劑的篩選，選用乙醇作為鹽的重結(jié)晶的溶劑，得到光學(xué)純度99%以上的鹽酸度洛西汀，從而克服了文獻(xiàn)專利上光學(xué)純度低的問(wèn)題。同時(shí)，在成鹽時(shí)使用低溫的條件下濃HCl成鹽，避免了文獻(xiàn)中使用濃鹽酸引發(fā)副反應(yīng)，得不到預(yù)計(jì)產(chǎn)物的問(wèn)題。通過(guò)對(duì)工藝的改進(jìn)，實(shí)驗(yàn)室合成285g最終產(chǎn)品時(shí)，六步的總合成產(chǎn)率高達(dá)%。）

2實(shí)驗(yàn)部分

熔點(diǎn)用XT5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，溫度計(jì)未經(jīng)校正，Arian600MHz核磁共振儀，Agilent1100series型液質(zhì)聯(lián)機(jī)，RukerSmartApex型X-射線衍射儀，WZZ-2S數(shù)學(xué)自動(dòng)旋光儀。

噻吩-2-二甲胺甲基乙酮鹽酸鹽的制備在10L的三口瓶中，加入715ml2-乙酰基噻吩，674g二甲胺鹽酸鹽，293g多聚甲醛,65ml濃鹽酸和2900ml異丙醇，加熱,攪拌回流，1h后有大量白色固體析出，6h后停止反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，Rf=待反應(yīng)液冷卻，濾集固體，用250ml×3乙醇洗滌，將白色固體抽真空干燥16h，得白色晶體1380g。收率%,mp:℃～℃。1HNMR：δ,,,，,,,。

,N-二甲基-3-羥基-3--丙胺的制備在10L三口瓶中，分別加入1290g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮鹽酸鹽1，4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室溫?cái)嚢?，慢慢加?調(diào)pH值為11～12，然后加入220g硼氫化鈉，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，加入丙酮，攪拌20min,減壓蒸去乙醇，有白色固體析出，抽濾得1043g白色固體，56℃烘干兩天，得產(chǎn)品,產(chǎn)率％,mp:℃～79℃，LC-MS:m/+。

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,N-二甲基-3-羥基-3--丙胺的制備在2L錐形瓶中，加入435g-扁桃酸，50℃溶于715ml乙醇，然后將扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有,N-二甲基-3-羥基-3--丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不斷有白色固體析出，漿狀液加熱回流45min，然后室溫下攪拌1h，過(guò)濾，白色固體用250ml×3甲基叔丁基醚洗，濾餅用無(wú)水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶2500ml×2次。干燥得扁桃酸的鹽。［α］20D=°。

將扁桃酸的鹽溶于4200ml水，用390ml5NNaOH堿化，然后得自由胺，有大量白色固體析出，過(guò)濾，用1000ml×2水洗滌，得356g產(chǎn)品。將水相用1000ml×3二氯甲烷萃取，蒸去二氯甲烷，得白色固體，總收率為%,mp:℃～℃。［α］20D=-°［文獻(xiàn)［6］，［α］20D=-°］。

,N-二甲基-3--3--丙胺的制備在帶有機(jī)械攪拌和回流冷凝管的10L三口燒瓶中，于25℃分別加入340g-N,N-二甲基-3-羥基-3--丙胺、2L干燥處理后的二甲基亞砜。然后慢慢加入氫化鈉，此過(guò)程要?jiǎng)×业臄嚢?0min,保持溫度不變，加入苯甲酸鉀，然后慢慢加入322g1-氟萘，加料完畢后，加熱至60℃～65℃，直至溶液變?yōu)樽丶t色，攪拌過(guò)夜。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，Rf=然后將混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36%乙酸900ml將pH調(diào)到。將混合物加熱至25℃，加入1500ml×3正已烷萃取，水相慢慢加入1200ml5NNaOH將pH值調(diào)到11～12，加入3000ml×3乙酸乙酯萃取有機(jī)相用500ml×2飽和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g，產(chǎn)率85%。LC-MS:m/z=。

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甲基-3--3--丙胺的制備441g-N,N-二甲基-3--3--丙胺溶于1970ml甲苯中，然后加熱至55℃。加入二異丙基乙基胺，攪拌20min后，慢慢滴加入氯甲酸苯酯，55℃攪拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢,Rf=然后加入1500ml1%NaHCO3,攪拌10min，分層，有機(jī)相用洗兩次，然后用2000ml1%NaHCO3洗。蒸去甲苯，加入4L二甲基亞砜，將溶液加熱至45℃，然后慢慢滴加226gNaOH/1200ml水。將此堿溶液加熱至70℃攪拌48h,加入5L冰水稀釋，然后加入2160ml乙酸調(diào)pH值為～。加入4500ml正已烷，將溶液攪拌10min，分層。水相加入1000g50%NaOH調(diào)pH值為11～12，然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用300ml×2飽和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油430g。

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甲基-3--3--丙胺鹽酸鹽的制備將430g-N-甲基-3--3--丙胺溶于1500ml無(wú)水乙醚中，冰鹽浴，保持溫度在－1℃～0℃，滴加900ml濃HCl，不斷有黃棕色固體析出，至沉淀完全后,然后用4500ml丙酮攪拌