固體分散體(soliddispersion,SD)系指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等形式均勻分散在固態(tài)載體物質(zhì)中的體系[1],由Sekiguchi等于1961年首次提出。由于SD能夠增加一些難溶性藥物的溶解度和釋放速度、提高口服生物利用度,已受到各國學(xué)者普遍關(guān)注。近年來SD技術(shù)應(yīng)用于緩控釋制劑的研究日益增多。本文就SD載體材料穩(wěn)定性以及SD技術(shù)在緩控釋制劑制備中的應(yīng)用作一概述。1SD載體材料載體材料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)，SD常用載體材料有以下幾類。1.1水溶性載體水溶性載體材料是制備速釋型SD的常用載體材料，包括PEG、PVP、泊洛沙姆188(pluronicF68)、有機酸類、糖類和醇類等。近年來有文獻報道可用倍他環(huán)糊精(-CD)衍生物作為SD的載體，其中2-羥丙基倍他環(huán)糊精(2HP -CD)極易溶于水(750g/L),安全性能好，應(yīng)用較多。Nagarsenker[2]等分別用2HP--CD和-CD作為載體制備了酮咯酸固體分散體制劑(SDpreparation,SDP)。DSC、X-ray衍射顯示2HP-CDSDP中藥物結(jié)晶消失，但以BCD為載體的SDP中藥物結(jié)晶仍存在。體外釋放實驗結(jié)果顯示，2HP-CD增加酮咯酸釋放度的作用優(yōu)于-CD。Kinura[3]等分別以2HP-CD和PVP為載體制備了甲苯磺丁脲SDP，結(jié)果顯示，以2HP--BCD為載體制備的SDP中,甲苯磺丁脲以無定型形式存在，貯存期明顯長于以PVP為載體的SDP，藥物能快速釋放；動物(beagledogs)實驗顯示2HP-CD為載體的SDP吸收速度快，降血糖作用明顯。Fathy[4]等應(yīng)用2HP-CD制備異戊巴比妥CDP,體外結(jié)果顯示該SDP在水中溶解度比原藥提高3倍,2min釋放度是原藥的25倍，動物(小鼠)實驗表明異戊巴比妥SDP可顯著縮短入睡時間，并延長睡眠時間?？梢?HP--CD是一種效果良好的新型水溶性SD載體材料。l.2難溶性載體難溶性載體是制備緩釋型SD的良好材料,常用載體材料有乙基纖維素(EC)和EudragitE、RL、Rs等及脂質(zhì)類等。難溶性載體材料中常加入一些水溶性物質(zhì)如PVP、PEG、十二烷基硫酸鈉(SLS)和糖類等調(diào)節(jié)藥物釋放速率。Khanfar[5]等報道用EudragitRS作阻滯劑，SLS作釋藥調(diào)節(jié)劑制備了緩釋吲哚美辛SDP。腸溶性載體常用的腸溶性載體材料有醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、聚丙烯樹脂(如EudragitL、EudragitS)等，其中EudragitL相當(dāng)于國內(nèi)II號聚丙烯酸樹脂，EudragitS相當(dāng)于國內(nèi)III號聚丙烯酸樹脂。文獻報道⑹應(yīng)用II號聚丙烯酸樹脂和PEG6000為混合載體，用溶劑法制備了鹽酸尼卡地平緩釋SDP。藥物釋放速度受II號聚丙烯酸樹脂含量、PEG6000含量、SD粒子大小和釋放介質(zhì)的影響。其它卡波姆(Carbomer)系合成的高分子量的丙烯酸交聯(lián)聚合物或丙烯酸和長鏈甲基丙烯酸聚合物與0.75%-2%(w/w)的聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇共聚而得[7],可在水中迅速溶脹，但不溶解。商品名為Carbop01,現(xiàn)有Carbopol907、910、971p，93dp、974p、940等不同交聯(lián)度的規(guī)格品種，可廣泛用作生物粘附和緩控釋骨架材料。近年來已將Carbopol用作SD緩控釋載體材料的報道[8、9]。Ozeki[10]等報道用6種不同交聯(lián)度的Carbop01分別聯(lián)合聚氧乙烯(PEO35000)作混合載體制備非那西丁控釋型SDP。X-ray和DSC顯示：非那西丁以無定型狀態(tài)存在于載體中，藥物釋放與Carbop01的交聯(lián)度有關(guān)。低中交聯(lián)度的Carbopo1910、Carbopo1971具緩釋作用。傅立葉紅外光譜顯示PEO同Carbopol之間以氫鍵結(jié)合，形成氫鍵百分率取決于Carbopol的交聯(lián)度，carbopo1的交聯(lián)度越低，形成氫鍵百分率愈高。非那西丁SDP60min釋藥百分率與氫鍵形成百分率呈現(xiàn)良好線性相關(guān)性，據(jù)此可根據(jù)不同的要求選用不同交聯(lián)度的Carbopol調(diào)節(jié)藥物的釋藥速率。以上可見，應(yīng)用SD技術(shù)制備緩控釋制劑常選用幾種載體形成多元SD體系,以達到穩(wěn)定、增溶調(diào)節(jié)藥物釋放速度的作用。2SD的穩(wěn)定性SD在貯存時，由于硬度變大、析出晶體或結(jié)晶粗化，從而使藥物的生物利用度降低的現(xiàn)象稱老化。老化與藥物濃度、載體材料、分散技術(shù)、貯存條件等諸多因素有關(guān)，其中載體的選用是否恰當(dāng)是影響SD穩(wěn)定性的首要因素。Greenhalgh[等采用Hilde-brard溶解度參數(shù)法為合理選擇載體材料提供了一種簡單、實用的辦法。溶解度參數(shù)(可用下式進行計算：，式中CED為內(nèi)聚能密度，aEv為蒸發(fā)能，^Vm，為摩爾體積，^ei，為每個原子或基團蒸發(fā)能,△vi為每個原子或基團摩爾體積。如果兩種物質(zhì)值相近，則兩者容易互溶。一般SD中藥物與載體溶解度參數(shù)差值(厶為1.6-7.5時，熔融時藥物與載體可完全混溶；△值為了4?150時，液態(tài)時部分互溶；△值大于159則完全不混溶?！髟叫≡饺菀字瞥蒘D，作者利用不同載體制備布洛芬SDP，經(jīng)計算布洛芬同PVP、Lutrol(F68)的值分別為1.6、L9,顯示PVP、Lutr0l(F68)與布洛芬具有可混溶性，實驗結(jié)果顯示，它們均形成了SDP；布洛芬同麥芽糖、山梨醇、木糖醇的值分別為180、173、163,實驗顯示，它們均不能形成SDP.Suzuki[12]等采用煙堿分別與PVP、HPMC、PVA、pullulan作聯(lián)合載體制備硝苯地平SDP，在快速冷卻過程中，觀測到硝苯地平與聚合物相溶性順序為PVP>HPMC>PVA>pullulan,這與從△值計算得知的相互作用順序一致，同時也同溶出度試驗、Xray、DSC以及載體對藥物抑品作用強弱順序基本一致。由上可知，溶解度參數(shù)法不僅可作為SD選擇單一載體的依據(jù)，同時也可作為選擇聯(lián)合載體的重要指標(biāo)，使選擇載體從過去盲目預(yù)試選擇走向了科學(xué)計算優(yōu)化選擇之路，對于增加SD的穩(wěn)定性具有一定的指導(dǎo)意義。為了保證在貯存溫度下SD中藥物不會析晶，了解該溫度下藥物在載體中的溶解度十分重要。如果藥物在該載體中濃度低于該貯存溫度時的溶解度，則該SD是穩(wěn)定的。Aungst[13]等通過測定載體中藥物含量的方法得知不同溫度下藥物在載體中的溶解度，確立藥物在載體中溶解度溫度關(guān)系式，外推至SD貯存溫度，求得該溫度下溶解度。Seraiud-dint[14]利用顯微鏡法測定SD中藥物溶解度，即在液態(tài)載體中不斷加入藥物，用顯微鏡觀察直至出現(xiàn)藥物結(jié)晶，此時可根據(jù)加入的藥物量確定藥物溶解度，用此法求得不同溫度下的溶解度，建立溶解度-溫度關(guān)系式，再求得SD在貯存溫度下的溶解度。上述兩種方法均可求得藥物在不同載體中的溶解度，從而可優(yōu)選載體，設(shè)定載體中合適的藥物濃度，預(yù)知SD的穩(wěn)定性。3用SD技術(shù)制備的緩控釋制劑用SD技術(shù)制備緩控釋制劑，按制備工藝分為兩種類型，一類是直接制成緩控釋型SD后制成緩控釋制劑；另一類則是制成速釋型SD后用緩控釋材料制成緩控釋制劑。近年來用SD技術(shù)制備的緩控釋劑型有如下幾種?；鞈覄㎡samutike[15]等把順鉑、EC、硬脂酸(1：10：5)溶于乙醇,以溶劑法制備SD，體外釋藥符合零級過程，可維持7h釋藥，且釋藥完全。用該SD制備成混懸劑，對雄性大鼠灌胃(20mg/kg)，結(jié)果：順鉑絕對生物利用度為31%，平均滯留時間為6.13±0.43h，能24h維持血藥濃度在有效藥濃范圍內(nèi)，而靜脈注射平均滯留時間為3.89±0.05h.病理學(xué)檢查顯示：順鉑緩釋混懸劑對大鼠胃腸道無任何副作用，提示該制劑可用于治療肺癌。緩控釋顆粒壓制片劑Chen[16]等用EudragitRL作載體，乙醇溶劑蒸發(fā)法制備米索前列醇緩釋顆粒型SDP，然后用該顆粒壓制成片劑。其中每片處方組成為:米索前列醇EudragitRL(1：50)固體分散顆粒204mg，微晶纖維素(AvicelPHIO2)167.6mg，淀粉甘醇酸鈉10mg,氫化蓖麻油2mg。同一處方也制成膠囊劑。米索前列醇SDP顆粒及其片劑在含有0.044%-0.25%SLS的水、pHI.2、4、5、68和7.5磷酸鹽緩沖液中的釋放顯示出了明顯的緩釋效果，同時極大改善了米索前列醇的穩(wěn)定性，經(jīng)加速試驗考察預(yù)測片劑的貯存期為兩年。3.3制成多層骨架片劑Yan［17］等人以熔融法制備了硝苯地平-PEG6000(1：6,w/w)SDP,然后用高粘度HPMC(MethocelK15m)和低粘度HPMC(MethocelK100)為緩釋骨架材料制備多層片劑。外層HPMCMethocclKl5m)與藥物之比是1：2(w/w)；內(nèi)層低粘度HIWIC(MethocelK100)與藥物之比也是1：2(W/W)：內(nèi)外層重量之比為7：3，混合壓制成平面素片。該片體外釋放機制為溶蝕與擴散共同作用，體外釋放同體內(nèi)累積吸收有較好的相關(guān)性(r=0.8635>r0.01),因此體外釋放可作為片劑質(zhì)量控制指標(biāo)，動物(beagledogs)試驗表明：該片與對照片(AdulatGITS30)比較生物利用度提高了276倍，維持治療血藥濃度可達24h。3.4胃內(nèi)漂浮劑咲塞米是在胃腸道上部具有特定最佳吸收部位的藥物，在酸性條件下釋放速率顯著降低，為了提高生物利用度，lannuccelli［18］等利用SD技術(shù)制備了胃內(nèi)漂浮劑。其中SD由PVP載體材料用溶劑蒸發(fā)法制備。該SD在pH5.0鹽酸水溶液中溶解度是原藥的20倍。釋放速率大大增加。胃內(nèi)漂浮劑由咲塞米SDP、海藻酸鈣、吐溫-20、PVA按不同比例制成4-7mm微小顆粒裝入膠囊，可達到胃內(nèi)漂浮和緩釋的目的，大大提高了呋塞米的生物利用度。3.5膠囊劑Dangprasirt等［19］以EC和殼多糖(chitosan)為混合載體，用冷凍干燥法制得雙氯芬酸鈉SDP。用該SDP、乳糖和淀粉甘醇酸鈉制備了緩釋膠囊劑。體外釋放度試驗表明，該膠囊劑釋藥過程符合一級動力學(xué)方程。lkeda[20]等以丁二烯丙烯腈共聚倍他環(huán)糊精(perbutanoyl--CD，TB--CD)、2HP--CD為載體，采用研磨法將卡托普利分別制成了二元和三元體系SD及其膠囊。二元體系卡托普利/TB-CD和三元體系卡托普利/2HP--CD/TB--CD體外均有緩釋作用。動物(beagledogs)試驗表明：口服二元體系卡托普利/2HP--CD或卡托普利/TB-CDSDK囊，血藥濃度水平同卡托普利膠囊無顯著差別：口服三元體系卡托普利/2HP-CD/TB--CDSD膠囊，可提高卡托普利生物利用度，并且該膠囊生物利用度明顯優(yōu)于緩釋對照膠囊(CaotarilR)■作者通過水滲透研究和電子顯微鏡觀察，闡明了藥物延遲釋放主要歸因于2HP-CD在TB--CD疏水性骨架中形成凝膠。由上可知2HP--CD)是水溶性藥物卡托普利達到緩釋不可缺少的重要物質(zhì)。3.6長效滴丸劑國內(nèi)以熔點較低的無味氯霉素為緩釋基質(zhì)(載體)，用滴丸工藝創(chuàng)新性地研制出氯霉素眼丸(眼泰)，其組成為氯霉素、無味氯霉素(1：3)。實驗表明，本品可在眼內(nèi)恒速釋藥，維持療效10d以上，其治療沙眼與預(yù)防紅眼病的效果均優(yōu)于對照品利福平眼藥水。3.7植入劑和栓劑Sullivan等人曾用納曲酮與單硬脂酸甘油酯混勻制成圓筒狀小丸(1x3.0mm)或顆粒(125-250m)此SD小丸或顆?；鞈矣诩谆w維素水溶