第四章毒性機(jī)制1ppt課件

中毒是有毒化學(xué)物與機(jī)體交互作用，導(dǎo)致機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不良改變的結(jié)果。除與機(jī)體自身有關(guān)外，主要取決于化學(xué)物暴露的程度與途徑。2ppt課件精品資料你怎么稱呼老師？如果老師最后沒有總結(jié)一節(jié)課的重點(diǎn)的難點(diǎn)，你是否會(huì)認(rèn)為老師的教學(xué)方法需要改進(jìn)？你所經(jīng)歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽(yáng)曬，也不怕那風(fēng)雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學(xué)問無顏見爹娘……”“太陽(yáng)當(dāng)空照，花兒對(duì)我笑，小鳥說早早早……”中毒表現(xiàn)多種多樣，毒性機(jī)制不一。

與靶分子反應(yīng)，引起細(xì)胞功能失調(diào)；對(duì)生物學(xué)環(huán)境(微環(huán)境)產(chǎn)生有害的影響，引起分子、細(xì)胞器、細(xì)胞或器官等不同水平的功能失調(diào)，導(dǎo)致毒效應(yīng)。5ppt課件第一節(jié)外源化學(xué)物的增毒與終毒物的形成6ppt課件

與內(nèi)源靶分子反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)(微)環(huán)境、啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和(或)功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物

如外源化學(xué)物具有直接毒性作用，終毒物即為機(jī)體所暴露的原化學(xué)物。7ppt課件

如毒物的毒性主要是由其代謝物引起，毒物生物轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物的過程稱為增毒（toxication）或代謝活化（metabolicactivation）。增毒8ppt課件

使生物學(xué)微環(huán)境發(fā)生了不利于機(jī)體的變化；化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利于機(jī)體的變化；通過生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)性。增毒作用機(jī)理9ppt課件增毒使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

親電物（electrophiles）；自由基（freeradicals）；親核物（nucleophiles）；氧化還原性反應(yīng)物（redox-activereductants）10ppt課件

毒物進(jìn)入大循環(huán)前的排除；從作用部位分布到其他部位；排泄與解毒，促進(jìn)終毒物在其靶部位蓄積的因素

毒物的吸收；作用部位的分布重吸收；增毒(代謝活化)減少終毒物在其靶部位蓄積的因素11ppt課件

含有一個(gè)缺電子原子的分子，它能通過與親核物中的富電子原子共享電子對(duì)而發(fā)生反應(yīng)。一、親電物的形成親電物12ppt課件親電物的形成機(jī)理

插入一個(gè)氧原子，從其附著的原子中抽取一個(gè)電子，使其具有親電性。

通過氧的去電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失；鍵異裂形成陽(yáng)離子親電物13ppt課件由無機(jī)化學(xué)物形成親電毒物的實(shí)例

金屬汞氧化為Hg2+；

CrO42-還原為CrO33+；

AsO43-還原為AsO32-/As3+14ppt課件二、自由基形成

獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。自由基主要是由于化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生。自由基（freeradicals）15ppt課件

具有順磁性；性質(zhì)活潑、反應(yīng)性極高；半減期極短；作用半徑短。自由基的特點(diǎn)16ppt課件

自由基在腫瘤、輻射損傷、老化和某些疾病發(fā)生發(fā)展中的作用得到了進(jìn)一步的證實(shí)。自由基在體內(nèi)雖然不斷產(chǎn)生，但也不斷為機(jī)體的防御體系所清除。17ppt課件

當(dāng)環(huán)境中的物理因素或外源化學(xué)物質(zhì)直接或間接誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量自由基超過了機(jī)體的清除能力，或內(nèi)源性自由基產(chǎn)生和清除失去平衡，就會(huì)使機(jī)體處于氧化應(yīng)激（oxidativestress），進(jìn)而造成機(jī)體的損害。18ppt課件

最主要的是活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）(一)自由基的類型

氧中心自由基：O2-·和·OH；

氧的非自由基衍生物：H2O2、單線態(tài)氧Δg和次氯酸（HOCl），過氧化物、氫過氧化物和內(nèi)源性脂質(zhì)及外源化學(xué)物的環(huán)氧代謝物。19ppt課件

分子氧的反應(yīng)性很低。氧的活性可以通過使其兩個(gè)外層電子中的一個(gè)電子改變自旋方向或依次單價(jià)還原為自由基而增加。20ppt課件

單線態(tài)氧具有較高的反應(yīng)性。1．單線態(tài)氧Δ單線態(tài)氧(1ΔgO2)壽命很長(zhǎng)，但不含不配對(duì)電子，不屬于自由基。

Σ單線態(tài)氧(1ΣgO2)具有很高的反應(yīng)性。半減期很短，形成后立即衰變?yōu)棣尉€態(tài)氧狀態(tài)。21ppt課件

雙原子氧經(jīng)單電子還原而形成，其化學(xué)特性主要取決于溶液環(huán)境。2．超氧陰離子自由基(O2-·)

水溶液中，弱氧化劑，能氧化某些分子（維生素C和巰基）；強(qiáng)還原劑，能還原幾種含鐵復(fù)合物，（細(xì)胞色素C和Fe2+-EDTA）。22ppt課件O2-·是兩種增毒途徑的啟動(dòng)物質(zhì)

形成過氧化氫，然后形成羥基自由基(·OH)；產(chǎn)生過氧亞硝基[peroxynitrte（ONOO-)]，最終形成二氧化氮(·NO2)和碳酸鹽陰離子自由基(CO3-·)。23ppt課件24ppt課件在水溶液中O2-·通過歧化反應(yīng)產(chǎn)生H2O2和O2O2-·+O2-·+2H+-----H2O2+O2O2-·的質(zhì)子化所形成的氫過氧自由基HO2·與O2-·本身相比，是更強(qiáng)有力的氧化劑和還原劑。O2-·的還原性比氧化性更強(qiáng)些，不能單純將活性氧看作氧化劑。25ppt課件

產(chǎn)生O2-·的系統(tǒng)都可產(chǎn)生H2O2。許多酶通過直接轉(zhuǎn)移2個(gè)電子給氧而產(chǎn)生H2O2。是一種弱氧化劑和弱還原劑，在缺乏過渡金屬離子時(shí)是相對(duì)穩(wěn)定的。能迅速與水混合，在機(jī)體迅速通過細(xì)胞膜擴(kuò)散并被處理為水分子。3．過氧化氫(H2O2)26ppt課件機(jī)體對(duì)抗H2O2的防御體系

過氧化氫酶（catalase）；谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase）；其他過氧化物酶。27ppt課件·OH是分子氧三電子還原的產(chǎn)物，是一種化學(xué)活性極強(qiáng)的自由基，能與任何生物分子起反應(yīng)。·OH的半減期不到1μs，作用直徑很短（3nm）。4．羥基自由基(·OH)28ppt課件·OH主要來源于金屬催化的Haber-Weiss反應(yīng)或稱Fenton型Haber-Weiss反應(yīng)。Fe3+-絡(luò)合物能加快反應(yīng)速度。Fe3++O2-·O2+Fe2+(1)Fe2++H2O2Fe3++OH-+·OH(2)O2-·+H2O2O2+OH-+·OH(3)29ppt課件

臭氧是一種有毒的氧化污染物。在污染的城市空氣中存在臭氧，同時(shí)也由科學(xué)儀器和某些光復(fù)印機(jī)中使用的強(qiáng)光源產(chǎn)生。臭氧可損害肺，能迅速氧化蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)。5．臭氧30ppt課件NO和NO2含奇數(shù)電子，屬自由基。6．氮的氧化物NO可能與O2-·反應(yīng)產(chǎn)生活性中間產(chǎn)物過氧亞硝基（ONOO-），損害許多生物分子，并能在酸性pH下降解，釋放出少量羥基自由基。31ppt課件ONOO-與CO2反應(yīng)產(chǎn)生亞硝基過氧碳酸鹽（ONOOCO-），它可自發(fā)地均裂為二氧化氮（·NO2）和碳酸陰離子自由基（CO3-·）。

ONOO-及其以后的自由基形成代表著O2-·與NO的增毒機(jī)制。32ppt課件

次氯酸（HOCl），強(qiáng)氧化劑，由活化的中性粒細(xì)胞形成。吞噬細(xì)胞胞漿中的含血紅素的酶（髓過氧化物酶）催化H2O2和氯離子形成HOCl。7．次氯酸H2O2+Cl-+H+HOCl+H2O33ppt課件HOCl可通過依賴或不依賴鐵的反應(yīng)而形成羥基自由基。HOCl+O2-··OH+Cl·+O2HOCl+Fe2+·OH+Cl·+Fe3+34ppt課件（二）自由基的來源1．生物系統(tǒng)產(chǎn)生的自由基

細(xì)胞漿中的兒茶酚胺類、黃素類、四氫蝶呤類、醌類和巰基類等可溶性小分子的自氧化過程可促使O2的還原而產(chǎn)生氧自由基。(1)胞漿中的小分子35ppt課件

胞漿酶，可通過酶促循環(huán)而直接還原分子氧自由基、H2O2，可能還有羥基自由基；(2)胞漿蛋白質(zhì)

氧化酶，如多巴胺-β-羥化酶(dopamine-β-hydroxylase)、D-氨基酸氧化酶(D-aminoacidoxidase)、尿酸氧化酶(urateoxidase)和脂肪酰CoA氧化酶(fattyacylCoAoxidase)也能生成ROS。36ppt課件

脂肪氧合酶（hpoxygenase）和環(huán)加氧酶(cyclooxygenase)催化產(chǎn)生氧自由基；環(huán)加氧酶的增毒產(chǎn)物可與氧反應(yīng)產(chǎn)生高活性的活性氧。(3)膜酶活性37ppt課件

生物體中O2-·的主要來源之一。(4)吞噬細(xì)胞的吞噬過程及“呼吸暴發(fā)”(respiratoryburst)

當(dāng)吞噬細(xì)胞被活化并準(zhǔn)備吞噬時(shí)，會(huì)出現(xiàn)氧耗的增高。還原型煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶催化氧分子還原為超氧自由基。38ppt課件

刺激過氧化酶體生物合成的化學(xué)物能誘導(dǎo)H2O2的過量生成。過氧化酶體含有高濃度的氧化酶，如乙醇酸氧化酶（glycollateoxidase）或D-氨基酸氧化酶（D-aminoacidoxidase），能催化分子氧二價(jià)還原形成H2O2。(5)過氧化酶體39ppt課件線粒體在整體或離體都產(chǎn)生ROS，主要是O2-·(6)線粒體電子傳遞過程能生成ROSNADH-輔酶Q(復(fù)合物Ι)；琥珀酸-輔酶Q(復(fù)合物Ⅱ)；輔酶QH2-細(xì)胞色素C還原酶(復(fù)合物Ⅲ)；非血紅素鐵-硫蛋白涉及40ppt課件

混合功能氧化酶家族在氧化底物時(shí)需要由NADPH供給電子以產(chǎn)生部分還原的氧中間體，在電子傳遞過程中可發(fā)生滲漏，導(dǎo)致周圍組織結(jié)構(gòu)的損害。(7)微粒體電子傳遞系統(tǒng)

損害或外源化學(xué)物存在時(shí)，可大大提高這一來源的ROS。細(xì)胞色素還原酶參與細(xì)胞色素P450和b5的氧化還原反應(yīng)，當(dāng)它們催化某些外源化學(xué)物還原然后發(fā)生自氧化時(shí)，也能產(chǎn)生O2-·和H2O2。41ppt課件

許多外源化學(xué)物可通過各種不同通過氧化還原循環(huán)(redoxcycling)途徑形成自由基。（圖4-3）。2．外源化學(xué)物的氧化還原代謝42ppt課件O2O2-·PQ2+DRNFPQ+·DR-·NF-·43ppt課件

某些帶有活性基團(tuán)或雜環(huán)的對(duì)-苯醌類、取代蒽醌類和其他復(fù)雜的醌類的毒性已在臨床用作為抗癌藥物。如絲裂霉素、鏈黑霉素、阿霉素、博萊霉素、道諾霉素和黑孢霉素等均能產(chǎn)生ROS。(1)醌類44ppt課件

苯的硝基化合物以及硝基雜環(huán)化合物包括呋喃妥因、呋喃西啉、氯霉素、米索硝唑（misonidazole）和甲硝唑（metronidozole）等均能被黃素蛋白、NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶或其他細(xì)胞內(nèi)還原酶還原活化，引起血液毒性和肝毒性。(2)硝基化合物45ppt課件

百草枯（paraquat）和殺草快（diquat）引起肺損害。(3)雙吡啶化合物(4)鹵代烷烴CCl4、鹵烷(CF3CHClBr)引起肝損害46ppt課件

親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機(jī)制。三、親核物的形成

丙烯腈環(huán)氧化后和谷胱甘肽結(jié)合形成氰化物；硝普鈉(sodiummitroprusside)經(jīng)巰基誘導(dǎo)降解后形成氰化物；

CO是二鹵甲烷經(jīng)過氧化脫鹵的有毒代謝產(chǎn)物；硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應(yīng)形成的。47ppt課件

硝酸鹽通過腸道細(xì)菌還原、亞硝酸酯或硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而形成亞硝酸鹽；氨苯砜(dapsone)羥胺和5-羥伯氨喹啉通過協(xié)同氧化作用而引起高鐵血紅蛋白的形成；還原劑如維生素C以及還原酶如NADPH依賴的黃素酶使Cr6+還原為Cr5+。四、氧化還原活性還原劑的形成48ppt課件

氧化還原循環(huán)形成的外源性自由基以及O2-·和·NO能還原結(jié)合于鐵蛋白的Fe3+，隨后以Fe2+形式將其釋放，由此形成的Cr5+和Fe2+催化·HO形成。49ppt課件

大多數(shù)反應(yīng)性代謝物是缺電子的分子或分子片段，如親電物和中性或陽(yáng)離子自由基。雖然某些親核物是具有反應(yīng)性的，但許多親核物是通過轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電物或自由基而活化。同樣，具有多余電子的自由基在HOOH形成及其后發(fā)生均裂的過程中產(chǎn)生中性·OH而導(dǎo)致?lián)p害。50ppt課件

排除終毒物或阻止其形成的生物轉(zhuǎn)化過程稱為解毒。在某些情況下，解毒可與增毒過程競(jìng)爭(zhēng)某一化學(xué)物。解毒的途徑取決于毒物的化學(xué)特征。五、解毒51ppt課件

以兩相方式解毒。最常見的是通過細(xì)胞色素P-450酶將功能基團(tuán)引入到分子中，隨后發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，形成失活的、高度親水的、易于排泄的有機(jī)酸。1．無功能基團(tuán)毒物的解毒52ppt課件

羥化的化合物：硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合、偶爾通過甲基化作用；巰基化合物：甲基化或葡萄糖醛酸化；胺類和肼類：乙?；乐褂蛇^氧化物酶催化的親核物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫环印被?、兒茶酚和氫醌：生物轉(zhuǎn)化為親電性的醌和醌亞胺。2．親核物的解毒通過在親核功能基團(tuán)上的結(jié)合反應(yīng)解毒。53ppt課件

排除巰基化合物和肼類的另一個(gè)途徑是通過含黃素酶的單加氧酶類的氧化作用。

醇類經(jīng)醇及醛脫氫酶氧化為羧酸而解毒；氰化物經(jīng)硫氰酸酶生物轉(zhuǎn)化而形成硫氰酸54ppt課件

與谷胱甘肽（巰基親核物）結(jié)合，可自發(fā)地發(fā)生，也可由谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶催化。金屬離子與谷胱甘肽反應(yīng)并通過谷胱甘肽來解毒。3．親電物的解毒55ppt課件

環(huán)氧化物水化酶催化的環(huán)氧化物與芳烴氧化物分別生物轉(zhuǎn)化為二醇類和二氫二醇類；羧基酯酶催化的有機(jī)磷酸酯殺蟲劑的水解。親電化學(xué)物解毒的特殊機(jī)制

醌經(jīng)黃遞酶(DT)雙電子還原為氫醌；

α、β-不飽和醛由醇脫氫酶還原為醇、或由醛脫氫酶氧化為酸；具有巰基反應(yīng)活性的金屬離子由金屬硫蛋白形成復(fù)合物；氧化還原活性的二價(jià)鐵由鐵蛋白形成復(fù)合物。56ppt課件

通過胞漿（Cu、Zn-SOD）和線粒體（Mn-SOD）中的SOD來實(shí)施。將O2-·轉(zhuǎn)變?yōu)镠OOH，被胞漿中含硒半胱氨酸的谷胱甘肽過氧化物酶（GPO）或過氧化物酶體系中的過氧化氫酶（CAT）還原為水。4．自由基的解毒O2-·的排除57ppt課件·OH的半衰期極短(10-9s)，沒有任何酶能排除·OH。排除其前體H2O2是惟一有效的手段。·OH的排除58ppt課件

谷胱甘肽排除自由基時(shí)，其自身被氧化，但可被谷胱甘肽還原酶所逆轉(zhuǎn)。59ppt課件

胞外和胞內(nèi)的蛋白酶參與有毒多肽的失活作用。5．蛋白質(zhì)毒素的解毒α-和β-銀環(huán)蛇毒素、半環(huán)扁尾蛇毒素和磷酯酶含有其活性所需的分子內(nèi)二硫鍵?？杀贿€原必需二硫鍵的內(nèi)源性雙巰基蛋白——硫氧還蛋白(thioredoxin)所失活。60ppt課件

共底物（cosubstractes）的消耗或細(xì)胞抗氧化劑，如谷胱甘肽、維生素C和α-維生素E的耗竭，導(dǎo)致解毒失效，終毒物的蓄積。六、解毒過程失效1．毒物可能使解毒過程失效解毒酶耗竭61ppt課件α-萘胺在肝被N-羥化并進(jìn)行葡萄糖醛酸結(jié)合，以葡糖苷酸式排泄到尿中。而在膀胱中，葡糖苷酸被水解，釋放的芳基羥胺經(jīng)質(zhì)子化過程和脫水過程轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹磻?yīng)性的親電子芳基硝鋪離子。3.某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn)ONOO-使Mn-SOD失效。2．具有反應(yīng)活性的毒物使解毒酶失活62ppt課件

在自由基解毒過程中產(chǎn)生如谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物（圖4-5）。能與蛋白巰基形成混合二硫化物，而谷胱甘肽硫基自由基（GS·）在與硫醇鹽（GS-）反應(yīng)后形成谷胱甘肽二硫化物自由基陰離子（GSSG-·），它能使O2還原為O2-·4．解毒過程產(chǎn)生潛在的有害副產(chǎn)物63ppt課件第二節(jié)終毒物與靶分子的反應(yīng)64ppt課件

終毒物與靶分子的交互作用觸發(fā)毒性效應(yīng)需考慮以下幾個(gè)方面：①靶分子的屬性；②終毒物與靶分子之間反應(yīng)的類型；③毒物對(duì)靶分子的效應(yīng)；④生物學(xué)微環(huán)境改變所引起的毒性。65ppt課件

所有的內(nèi)源化合物都是毒物潛在的靶標(biāo)，最相關(guān)的靶標(biāo)是大分子。在小分子中，膜脂質(zhì)最為常見。此外，輔因子如輔酶A和吡哆醛也被涉及。一、靶分子的屬性66ppt課件

內(nèi)源性分子作為一個(gè)靶分子必須具有合適的反應(yīng)性和（或）空間構(gòu)型，以容許終毒物發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)反應(yīng)。靶分子必須接觸足夠高濃度的終毒物。處于反應(yīng)活性化學(xué)物鄰近或接近它們形成部位的內(nèi)源性分子常常是靶分子。成為靶標(biāo)的條件67ppt課件

活性代謝物的第一個(gè)靶分子常常是催化這些代謝物形成的酶或鄰近的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，

在密切靠近其形成部位未能找到合適內(nèi)源性分子的活性代謝物時(shí)，可發(fā)生擴(kuò)散直至它們遇到這樣的反應(yīng)物。68ppt課件

負(fù)責(zé)甲狀腺激素合成的酶——甲狀腺過氧化物酶將某些親核的外源化學(xué)物[如甲巰咪唑（methimazole）、氨基三唑（amitrole）和間苯二酚（resorcinol）]轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚宰杂苫x物，這些自由基代謝物又使甲狀腺過氧化物酶失活，這是這些化學(xué)物抗甲狀腺作用以及誘發(fā)甲狀腺腫瘤的基礎(chǔ)。69ppt課件

四氯化碳由細(xì)胞色素P-450活化后破壞細(xì)胞色素P-450酶本身及其鄰近的微粒體膜。幾種線粒體酶是腎毒性半胱氨酸結(jié)合物如二氯乙烯半胱氨酸的合適靶分子，因?yàn)檫@種結(jié)合物在相同的細(xì)胞器由線粒體半胱氨酸結(jié)合物-裂合酶轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電物。70ppt課件

不出現(xiàn)不良后果的蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合甚至可能代表某種形式的解毒作用（通過占有毒理學(xué)相關(guān)的靶分子），如：有機(jī)磷殺蟲劑血漿膽堿酯酶是一種保護(hù)機(jī)制，因?yàn)闇p少了靶分子乙酰膽堿酯酶共價(jià)結(jié)合的磷?；?1ppt課件①終毒物與靶標(biāo)反應(yīng)并對(duì)其功能產(chǎn)生不良影響；②終毒物在靶部位達(dá)到有效的濃度；③終毒物在某種機(jī)制上以所觀察的毒性相關(guān)的方式改變靶標(biāo)。如何確證引起毒性的靶分子72ppt課件二、反應(yīng)的類型

與靶分子非共價(jià)結(jié)合；與靶分子共價(jià)結(jié)合；靶分子去氫反應(yīng)；靶分子電子轉(zhuǎn)移；酶促反應(yīng)。73ppt課件

通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。1．非共價(jià)結(jié)合非共價(jià)結(jié)合（nonconvalentbinding）74ppt課件

外源化學(xué)物原子的空間排列使它們與內(nèi)源性分子的互補(bǔ)部位結(jié)合，因而表現(xiàn)出毒性效應(yīng)。非共價(jià)結(jié)合通常是可逆的，因?yàn)殒I能相對(duì)較低。75ppt課件

共價(jià)結(jié)合不可逆且持久地改變內(nèi)源分子。共價(jià)加合物的形成常見于親電毒物。這些毒物與生物大分子中的親核原子反應(yīng)，親電原子對(duì)親核原子表現(xiàn)出某些選擇性，取決于它們的電荷/半徑比。2．共價(jià)結(jié)合（convalescentbinding）76ppt課件

軟親電物較易與軟親核物反應(yīng)，而硬親電子較易與硬親核物反應(yīng)（表4-4）。

銀和汞類，軟親電物，優(yōu)先與軟親核物反應(yīng)；鋰、鈣和鋇類，硬親電物，優(yōu)先與硬親核物反應(yīng)；鉻、鋅和鉛，與親核物的反應(yīng)普遍性77ppt課件

中性自由基如·OH、·NO2和Cl3C·也能共價(jià)結(jié)合于生物分子。Cl3C·加入到脂質(zhì)的雙鍵碳或脂質(zhì)自由基產(chǎn)生含有氯甲基脂肪酸的脂質(zhì)；羥基自由基加入到DNA堿基導(dǎo)致許多產(chǎn)物的形成，包括8-羥嘌呤、5-羥甲基嘧啶以及胸腺嘧啶和胞嘧啶的乙二醇。78ppt課件

親核毒物傾向于與親電內(nèi)源化合物反應(yīng)，但這樣的反應(yīng)不常發(fā)生，因?yàn)樵谏锓肿又杏H電物十分罕見。

胺類和肼類與一種脫羧酶的共底物吡哆醛(pyridoxal)的共價(jià)反應(yīng)；一氧化碳、氰化物、硫化氫和疊氮化物與各種血紅素蛋白中的鐵形成配位共價(jià)鍵。其他親核物以電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的方式與血紅蛋白反應(yīng)。79ppt課件

內(nèi)源化合物去除氫，將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?；巰基化合物去除氫形成硫基自由基(R-S·)；氨基酸殘基的CH2基除去氫，轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔铮cDNA或其他蛋白質(zhì)的交聯(lián)。3．去氫反應(yīng)

脫氧核糖去除氫，產(chǎn)生C4‘-自由基；脂肪酸去除氫，產(chǎn)生脂質(zhì)自由基；酪氨酸殘基的硝基化可能涉及去氫反應(yīng)，酪氨酰（tyrosyl）自由基與NO2共價(jià)結(jié)合。80ppt課件

化學(xué)物能將血紅蛋白中的Fe2+氧化為Fe3+，形成高鐵血紅蛋白血癥。亞硝酸鹽能氧化血紅蛋白，而N-羥基芳胺、酚類化合物和肼類與氧合血紅蛋白共氧化，形成高鐵血紅蛋白與過氧化氫。4.電子轉(zhuǎn)移81ppt課件

少數(shù)毒素通過酶促反應(yīng)（enzymaticreaction）作用于特定靶蛋白上。5．酶促反應(yīng)

蓖麻蛋白(ricin)誘發(fā)核糖體的水解斷裂，阻斷蛋白質(zhì)的合成；幾種細(xì)菌毒素催化ADP-核糖從AND+轉(zhuǎn)移到特定蛋白質(zhì)；82ppt課件三、毒物對(duì)靶分子的影響毒物活化靶蛋白分子，模擬內(nèi)源性配體。1．靶分子功能失調(diào)

嗎啡激活鴉片受體；氯苯丁酯(clofibrate)為一種過氧化物酶體增殖物激活性受體的激動(dòng)劑；佛波酯和鉛離子刺激蛋白激酶C。83ppt課件化學(xué)物抑制靶分子的功能

阿托品、箭毒（curare）和番木鱉堿（strychine）附著于配體結(jié)合部位或通過干擾離子通道而阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體。

河豚毒素（tetrotodoxin）和蛤蚌毒素（saxitoxin）抑制神經(jīng)元膜上電壓激活的鈉通道開放；

DDT和除蟲菊酯（pyrethroid）殺蟲劑抑制它們的關(guān)閉；84ppt課件某些毒物阻斷離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；毒物抑制線粒體電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物；多毒物抑制酶活性；損害細(xì)胞骨架蛋白的組裝的拆裝過程。85ppt課件

黃曲霉毒素8，9-氧化物共價(jià)結(jié)合于鳥嘌呤的N-7位使得帶有加合物的鳥嘌呤與腺嘌呤配對(duì)而不是與胞嘧啶配對(duì)，導(dǎo)致不正確密碼的形成及不正確的氨基酸插入蛋白質(zhì)。毒物干擾DNA的模板功能

化學(xué)物與DNA共價(jià)結(jié)合引起復(fù)制期間核苷酸錯(cuò)配。黃曲霉毒素誘發(fā)的ras原癌基因及p53腫瘤抑制基因突變的出現(xiàn)。86ppt課件2．靶分子的破壞

毒物通過交聯(lián)和斷裂而使內(nèi)源分子的初級(jí)結(jié)構(gòu)改變。2，5-己二酮、二硫化碳、丙烯醛、4-羥壬醛（4-hydroxynonensl）和氮芥烷化劑能交聯(lián)細(xì)胞骨架蛋白、DNA，或使DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)。87ppt課件靶分子對(duì)化學(xué)物攻擊后的自發(fā)性降解敏感Cl3COO·和·OH自由基可通過從脂肪酸去除氫而啟動(dòng)脂質(zhì)的過氧化降解，所形成的脂質(zhì)自由基（L·）緊接著通過氧固化作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)過氧自由基（LOO·）88ppt課件毒物引起酶輔基破壞

細(xì)胞色素P-450將烯丙基異丙基乙酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹磻?yīng)活性的代謝物，它使酶的血紅素部位發(fā)生烷基化，導(dǎo)致變化了的血紅素丟失及卟啉癥的發(fā)生。89ppt課件

羥基自由基通過從DNA的核糖提取H、產(chǎn)生C-4’由基、隨后發(fā)生O2-·加成、Griegee重排和磷酸二酯鏈的斷裂而引起單鏈斷裂。多種羥自由基攻擊長(zhǎng)度較短的DNA引起雙鏈斷裂，受影響細(xì)胞常表現(xiàn)為致死效應(yīng)。毒物可引起DNA斷裂90ppt課件

外源化學(xué)物或其代謝物的共價(jià)結(jié)合可激發(fā)免疫應(yīng)答。某些化學(xué)物可能具有足夠高的反應(yīng)性而自發(fā)地結(jié)合于蛋白質(zhì)。另外一些化學(xué)物可通過自氧化為醌類或通過酶促生物轉(zhuǎn)化而獲得反應(yīng)性。3．新抗原形成91ppt課件

細(xì)胞色素P-450將氟烷轉(zhuǎn)化為三氟乙酰氯（trifluoacetylchloride），作為半抗原與肝各種微粒體和細(xì)胞表面蛋白質(zhì)結(jié)合，誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生。92ppt課件4．化學(xué)物引起生物學(xué)微環(huán)境改變與毒性①能改變生物水相中的H+離子濃度的化學(xué)物，在線粒體基質(zhì)中使酚的質(zhì)子分離，使推動(dòng)ATP合成的質(zhì)子梯度消失；②使細(xì)胞膜脂質(zhì)相發(fā)生物理化學(xué)改變以及破壞細(xì)胞功能所必需的穿膜溶質(zhì)梯度的溶劑及去垢劑；③通過占據(jù)位置或空間引起危害的其他外源化學(xué)物。93ppt課件第三節(jié)細(xì)胞功能障礙與毒性94ppt課件

多細(xì)胞機(jī)體的每個(gè)細(xì)胞都執(zhí)行著特定的程序。

決定細(xì)胞的命運(yùn)（分裂、分化或凋亡）。控制分化細(xì)胞的瞬息活動(dòng)[ongoing（momentsry)activity]，決定細(xì)胞分泌物質(zhì)的數(shù)量、是否收縮或舒張、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的速率等。95ppt課件

細(xì)胞受信號(hào)分子調(diào)節(jié)，它激活與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)所聯(lián)系的細(xì)胞受體，而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)將信號(hào)傳遞給基因的調(diào)節(jié)區(qū)域和（或）功能蛋白。一、毒物引起的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙96ppt課件①改變基因的表達(dá)，增加或減少特定蛋白的功能；受體激活的結(jié)局②通過磷酸化使特定蛋白發(fā)生化學(xué)修飾，從而激活或抑制蛋白質(zhì)。97ppt課件

基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙可發(fā)生于直接負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄的元件上、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成員以及細(xì)胞外信號(hào)分子的合成、貯存或釋放過程中。（一）基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙98ppt課件

外源化學(xué)物可與基因的啟動(dòng)子區(qū)域、轉(zhuǎn)錄因子或前起始復(fù)合物的其他元件交互作用。轉(zhuǎn)錄因子激活作用的改變是最常見的方式。1．轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙

部分天然化合物通過結(jié)合與激活而影響基因的表達(dá)(表4-5)。99ppt課件

外源化學(xué)物可模擬天然配體。

祛脂酸類（fibricacid）降血脂藥和鄰苯二甲酸酯替代多不飽和脂肪酸作為過氧化物酶體增殖物激活性受體（PPAR）的配體。

有兩種類型的TF：配體激活的TF和信號(hào)激活的TF。100ppt課件

雌激素在表達(dá)雌激素受體的細(xì)胞可促進(jìn)有絲分裂。長(zhǎng)期暴露時(shí)，由雌激素誘導(dǎo)的增殖引起腫瘤形成。外源雌激素，如DDT、多氯聯(lián)苯、雙酚A和莠去津（atrazine）促使乳腺癌發(fā)生率增加；玉米赤霉烯酮（zearalenone）污染飼料引起豬陰道下垂（雌激素受體介導(dǎo)）。101ppt課件

作用于配體激活的TFs的化合物也能使各種不同基因過度表達(dá)而改變細(xì)胞分化的類型。

PPAR-配體祛脂酸衍生物刺激編碼過氧化物酶體酶的基因，在嚙齒動(dòng)物肝誘導(dǎo)過氧化物酶體增生。102ppt課件

細(xì)胞外信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素和神經(jīng)遞質(zhì)能利用細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)激活TFs。這些TFs控制著影響細(xì)胞周期進(jìn)展、決定細(xì)胞結(jié)局的基因的轉(zhuǎn)錄活性。2．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙103ppt課件c-Fos和c-Jun蛋白，以二聚體的形式（AP-1）結(jié)合到十四烷酰佛波醇乙酸酯[tetrade-conoylphorbolacetate(TPA)]應(yīng)答元件(TRE)，如細(xì)胞周期蛋白D基因啟動(dòng)子中的TRE。c-Myc與Max蛋白二聚化并結(jié)合于其同源的核苷酸序列時(shí)，能激活細(xì)胞周期蛋白D和E基因，接著細(xì)胞周期蛋白通過活化細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶而加速細(xì)胞分裂周期。104ppt課件

化學(xué)物可通過多種途徑引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常，最常見的是通過改變蛋白磷酸化，偶爾也通過干擾C蛋白(如Ras)的GTPase活性、破壞正常的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交互作用、建立異常的交互作用、改變信號(hào)蛋白的合成與降解。這樣的干擾最終可影響細(xì)胞周期的進(jìn)展。105ppt課件

促使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白磷酸化的外源化學(xué)物常會(huì)促進(jìn)有絲分裂和腫瘤形成，佛波酯和串珠鐮孢霉素（fumonisin）模擬二酰基甘油（DAG）而激活PKC；(1)具有增殖效應(yīng)的化學(xué)物對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響106ppt課件Pb2+模擬另一種PKC的生理性激活劑Ca2+，它對(duì)PKCα的效應(yīng)具有濃度依賴性：在pmol(10-12)濃度，Pb2+僅占據(jù)PKC的高親和力部位，表現(xiàn)出刺激作用，而在μmol(10-6)濃度時(shí)，低親和力的部位被占據(jù)，則表現(xiàn)出抑制作用。107ppt課件TCDD誘導(dǎo)的豚鼠肝細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶過度表達(dá)，其原因可能是TCDD和AHR與MAPK的結(jié)合。蛋白質(zhì)磷酸化不僅隨激酶磷酸化的增加而增加，而且也可能通過磷酸酶的脫磷酸作用而產(chǎn)生。磷酸酶的抑制似乎是各種化學(xué)物、氧化應(yīng)激和紫外(UV)輻射促有絲分裂作用的基本機(jī)制。108ppt課件

細(xì)胞損傷后增加了的細(xì)胞信號(hào)的衰減可能危及損傷細(xì)胞的取代。(2)化學(xué)物改變的抗增生效應(yīng)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)

正常有絲分裂信號(hào)的下調(diào)使細(xì)胞走向凋亡。PKC的抑制劑星形孢菌素和IkB降解的抑制劑膠霉毒素是強(qiáng)有力的凋亡誘導(dǎo)物。TGF-和糖皮質(zhì)激素增加IkB合成，隨后減少NF-κB激活和c-MYC表達(dá)，這些機(jī)制可能是TGF-和糖皮質(zhì)激素的致凋亡作用的原因。109ppt課件

特定細(xì)胞正常運(yùn)行的控制是通過作用于膜受體的信號(hào)分子來實(shí)施的，這些受體通過調(diào)節(jié)Ca2+進(jìn)入胞漿或刺激細(xì)胞內(nèi)第二信息的酶促形成而傳遞信號(hào)。Ca2+或其他第二信息最終改變功能蛋白質(zhì)的磷酸化，改變其活性，隨后幾乎立即引起細(xì)胞功能的變化。毒物可通過中斷信號(hào)連接過程中的任何一個(gè)步驟而影響細(xì)胞的瞬息活動(dòng)。（二）細(xì)胞瞬息活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙110ppt課件

外源化學(xué)物影響可興奮細(xì)胞如神經(jīng)元、骨骼肌、心肌和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞活動(dòng)，這些細(xì)胞的功能如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、肌肉的收縮受鄰近神經(jīng)元合成和釋放的遞質(zhì)或介質(zhì)的控制，干擾這些機(jī)制的化學(xué)物見表4-6。1．電可興奮細(xì)胞的調(diào)節(jié)障礙111ppt課件

化學(xué)物引起的瞬息細(xì)胞活動(dòng)的障礙可能是由于4方面的改變：①神經(jīng)遞質(zhì)濃度；②受體功能；③細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；④信號(hào)終止過程。112ppt課件

有機(jī)磷或氨基甲酸酯農(nóng)藥可抑制膽堿酯酶的釋放阻礙乙酰膽堿的水解，導(dǎo)致膽堿能受體的強(qiáng)大刺激和出現(xiàn)膽堿能危象?？煽ㄒ蚝腿h(huán)抗抑郁藥引起的去甲腎上腺素在神經(jīng)元再攝取的抑制是血管平滑肌α-腎上腺能受體過度興奮的原因，導(dǎo)致可卡因嚴(yán)重濫用者鼻粘膜潰瘍和心肌梗死；113ppt課件

某些化學(xué)物直接與神經(jīng)遞質(zhì)受體交互作用，這些化學(xué)物包括：(2)毒物-神經(jīng)遞質(zhì)受體交互作用①與受體上的配體結(jié)合部位相聯(lián)系的激動(dòng)劑以及模擬天然配體的激動(dòng)劑；②占據(jù)配體結(jié)合部位但不能激活受體的拮抗劑；③激活劑；④抑制劑。114ppt課件

許多化學(xué)物通過作用于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程而改變神經(jīng)元和(或)肌肉的活動(dòng)。(3)毒物-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白交互作用

電壓門控的Na+通道轉(zhuǎn)換和放大由配體門控的陽(yáng)離子通道生成的興奮性信號(hào)，受植物和動(dòng)物毒素以及合成化學(xué)物激活，導(dǎo)致興奮過度。阻斷電壓門控的Na+通道的毒物(如河豚毒素和蛤蚌毒素)可引起麻痹。115ppt課件(4)毒物-信號(hào)終止蛋白的交互作用Na+、K+泵的失效也被認(rèn)為是缺氧、低血糖和氰化物中毒引起的神經(jīng)元損害的原因。鑒于神經(jīng)元中生成的70%ATP用于驅(qū)動(dòng)Na+、K+泵，ATP合成的中斷引起細(xì)胞去極化并停留在去極化狀態(tài)。去極化引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放被認(rèn)為是由谷氨酸的神經(jīng)毒性作用引起的缺氧性癲癇發(fā)作和神經(jīng)元損害進(jìn)一步放大的重要原因。116ppt課件

雖然很多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制也在非可興奮細(xì)胞中運(yùn)作，但這些過程的失調(diào)通常沒有顯著后果。2．其他類型細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙117ppt課件乙酰膽堿受體調(diào)控

有機(jī)磷殺蟲劑中毒后唾液分泌、流淚和支氣管過度分泌就是由于這些受體的刺激；受體的阻斷可導(dǎo)致阿托品中毒時(shí)的高熱?？莘窦?xì)胞(居留于肝臟的巨噬細(xì)胞)分泌可損傷鄰近細(xì)胞的炎癥介質(zhì)。118ppt課件二、毒物引起的細(xì)胞維持功能改變

破壞細(xì)胞自刎功能的毒物，特別是損害線粒體能量產(chǎn)生功能和控制基因組功能的蛋白質(zhì)合成的毒物均可危及生存并可引起中毒性細(xì)胞死亡。119ppt課件ATP通過磷酸化和腺苷化作用活化內(nèi)源化合物，摻入到輔因子及核酸中去。它對(duì)肌肉收縮和細(xì)胞骨架的聚合作用、為細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞分裂、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量和維持細(xì)胞形態(tài)都是必不可少的。1．危害細(xì)胞存活的原發(fā)性代謝紊亂(1)ATP耗竭120ppt課件干擾線粒體ATP合成的化學(xué)物A類物質(zhì)干擾氫向電子傳遞鏈傳遞；

B類化學(xué)物如魚藤酮和氰化物抑制電子沿電子傳遞鏈轉(zhuǎn)移到分子氧；

C類毒物干擾氧傳遞到終末電子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——細(xì)胞色素氧化酶；

D類化學(xué)物抑制ATP合酶的活性；

E類引起線粒體DNA損傷和損害關(guān)鍵線粒體蛋白轉(zhuǎn)錄的化學(xué)物。121ppt課件

氧化磷酸化的損傷對(duì)細(xì)胞是有害的，因?yàn)锳DP未能重新磷酸化導(dǎo)致ADP及其破壞產(chǎn)物的堆積以及ATP的耗竭。因此，由于腺苷二磷酸鹽和三磷酸鹽(以Mg鹽形式存在)的水解以及磷酸和Mg2+的釋放，暴露于KCN和碘乙酸的肝細(xì)胞胞漿H+和Mg2+迅速升高。丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗嵩黾右部赡芤鹚嶂卸尽?22ppt課件

細(xì)胞外和胞漿Ca2+濃度差是通過質(zhì)膜對(duì)Ca2+的不滲透和Ca2+從胞漿清除的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來維持，Ca2+從胞漿穿過質(zhì)膜被主動(dòng)泵出，并隔離在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)。(2)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的持續(xù)升高123ppt課件

胞漿Ca2+水平升高引起線粒體Ca2+單轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(uniporter)攝取Ca2+增加。這種單轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白像ATP合酶一樣，利用線粒體內(nèi)膜的負(fù)電位(Δψm)作為驅(qū)動(dòng)力。1）細(xì)胞內(nèi)Ca2+持續(xù)升高對(duì)細(xì)胞能量平衡產(chǎn)生不良的影響124ppt課件Ca2+也可能通過對(duì)內(nèi)膜造成氧化損傷而損害ATP合成；胞漿Ca2+的持續(xù)升高不僅損害ATP合成，而且也由于Ca2+-ATPase用于排除多余的Ca2+而增加ATP的消耗。125ppt課件

遍布細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白(actin)微絲網(wǎng)絡(luò)借助于其纖絲附著于質(zhì)膜的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白來維持細(xì)胞的形態(tài)。胞漿Ca2+的增高引起肌動(dòng)蛋白纖絲與α-輔肌動(dòng)蛋白(α-actinin)和胞影蛋白(fodrin)解離，導(dǎo)致質(zhì)膜大皰形成，使質(zhì)膜易于破裂。2)胞漿Ca2+不可控制的升高引起細(xì)胞的微絲的解離126ppt課件

整合性膜蛋白質(zhì)是Ca2+激活的中性蛋白酶或鈣蛋白酶(ealpains)的靶分子；

Ca2+對(duì)磷脂酶的激活引起膜的破壞；

Ca2+-Mg2+-依賴的核酸內(nèi)切酶的激活引起染色質(zhì)的斷裂；

Ca2+水平的升高封閉拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，使已斷裂的DNA無法重新聯(lián)結(jié)。3)高Ca2+水平可激活降解蛋白質(zhì)、磷脂和核酸的水解酶127ppt課件ROS和RNS的過度產(chǎn)生可繼發(fā)于細(xì)胞內(nèi)高鈣(3)ROS與RNS的過度產(chǎn)生1)Ca2+活化檸檬酸循環(huán)中的脫氫酶加速氫從檸檬酸循環(huán)中產(chǎn)出，然后，電子沿電子傳遞鏈流動(dòng)，這一過程與ATP合酶活性的抑制共同增加由線粒體電子傳遞鏈形成的O2-·。128ppt課件2)Ca2+激活的蛋白酶通過蛋白質(zhì)水解過程使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，其副產(chǎn)品是O2-·和HOOH。3)Ca2+激活神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞組成型表達(dá)的NO合酶(NOS)。而且，ONOO-能通過使高敏感性的Mn-SOD失效而增加其自身的形成。129ppt課件2．原發(fā)性代謝紊亂之間的相互影響導(dǎo)致的細(xì)胞紊亂(1)

細(xì)胞ATP儲(chǔ)存的耗竭剝奪了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)膜Ca2+泵的燃料，引起胞漿Ca2+的升高。(2)

細(xì)胞內(nèi)高鈣促進(jìn)ROS和RNS的形成，而ROS與RNS使巰基依賴的Ca2+泵發(fā)生氧化性失活，反過來又加劇了高鈣。130ppt課件(4)ONOO-能誘發(fā)DNA單鏈斷裂，導(dǎo)致聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)激活。(3)ROS與RNS也能消耗ATP儲(chǔ)備，NO是一種可逆的細(xì)胞色素氧化酶的抑制劑。131ppt課件

線粒體Ca2+攝取、Δψm下降、ROS和RNS生成、ATP耗竭和原發(fā)性代謝紊亂可引起線粒體內(nèi)膜滲透性突然升高。線粒體滲透轉(zhuǎn)變(mitochondrialpermeabilitytransition，MPT)是由一種跨越線粒體內(nèi)外膜間的蛋白質(zhì)孔(“巨通道”)開放而引起的。3．線粒體損傷在細(xì)胞死亡(壞死與凋亡)中的作用132ppt課件

這種孔洞對(duì)小于1500Da的溶質(zhì)是可通透的。因此，它的開放使質(zhì)子自由地內(nèi)流進(jìn)基質(zhì)間隙，引起的Δψm迅速和完全消散、ATP合成的中斷以及水的滲透內(nèi)流，導(dǎo)致線粒體膨脹，已蓄積于基質(zhì)間隙的Ca