先天性肌營養(yǎng)不良

（congenitalmusculardystrophy,CMD）1先天性肌營養(yǎng)不良

（congenitalmuscular定義為一組具有臨床及遺傳異質(zhì)性的常染色體隱性遺傳性肌肉病（AR）以出生時(shí)或出生后數(shù)月內(nèi)（通常<12月）即出現(xiàn)近端肌無力和肌張力低下，并可伴有關(guān)節(jié)攣縮及不同程度中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為臨床特征2定義為一組具有臨床及遺傳異質(zhì)性的常染色體隱性遺傳性肌肉?。ˋ歷史1903年Batten首先描述了三例出生后即出現(xiàn)近端肌無力的兒童患者1908年Howard在描述一例具有相似臨床特征的嬰兒患者時(shí)首次提出CMD的術(shù)語1930年Ullrich描述了四肢近端關(guān)節(jié)攣縮和遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)過度伸展的臨床特征，后稱之Ullrich型CMD（UCMD）3歷史1903年Batten31960年Fukuyama等日本常見的福山型CMD，同時(shí)具有肌營養(yǎng)不良和腦部病變的特征（FCMD）此后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他類型CMD：肌肉-眼-腦病（Muscle-eye-braindisease，MEB）芬蘭Walker-Warburg綜合征（Walker-Warburgsyndrome，WWS）41960年Fukuyama等4患病率日本FCMD患病率類DMD，約7-12/100,000兒童意大利4.7/100,000兒童瑞典發(fā)病率：6.3/100,000新生兒國內(nèi)：無流行病學(xué)資料5患病率日本5臨床表現(xiàn)—共性男女均可患病出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)：全身嚴(yán)重的肌無力：吸吮和呼吸困難肌張力低下運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩骨關(guān)節(jié)攣縮腱反射減弱或消失6臨床表現(xiàn)—共性男女均可患病6部分累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)CMD類型，如FCMD、MEB及WWS患者尚可表現(xiàn)有：智能發(fā)育遲滯視網(wǎng)膜變性視神經(jīng)萎縮腦發(fā)育不良、畸形癇性發(fā)作等另有部分類型CMD尚可伴發(fā)脊柱側(cè)彎強(qiáng)直以及心肌損害等7部分累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)CMD類型，如FCMD、MEB及WWS患亞型分類根據(jù)致病基因所編碼蛋白的位置和或功能不同，目前國際上將CMD分為四類：基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白缺陷型肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖（dystroglycan）糖基化缺陷型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白缺陷型肌纖維膜相關(guān)蛋白缺陷型大部分病例致病基因及缺陷蛋白不明，僅25-50%CMD病例致病基因明確8亞型分類根據(jù)致病基因所編碼蛋白的位置和或功能不同，目前國際上99CMD各亞型分類及致病基因定位CMD亞型縮寫遺傳

方式致病

基因基因

位點(diǎn)編碼蛋白編碼蛋白

位置或功能層粘連蛋白α2鏈缺失型MDC1AARLAMA26q22-q23層粘連蛋白α2鏈基底膜/細(xì)胞外基質(zhì)Ullrich1型UCMD1COL6A121q22.3Ⅵ型膠原α1鏈Ullrich2型UCMD2COL6A221q22.3Ⅵ型膠原α2鏈Ullrich3型UCMD3COL6A32q37Ⅵ型膠原α3鏈整合素α7鏈缺陷ITGA712q13整合素α7鏈肌膜Walker-Warburg綜合征WWSPOMT1/POMT29q34.1/14q24.3蛋白O甘露糖轉(zhuǎn)移酶1/2糖基化

肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖肌肉-眼-腦病MEBPOMGnT11p34-p33蛋白O甘露糖

β-1,2-N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶福山型FCMDFKTN9q31Fukutin蛋白繼發(fā)性層粘連蛋白α2鏈缺失1型MDC1B?1q42？繼發(fā)性層粘連蛋白α2鏈缺失2型MDC1CFKRP19q13.3fukutin相關(guān)蛋白伴智能發(fā)育遲滯及巨腦回畸形MDC1DLARGE22q12.3-q13.1乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白強(qiáng)直性脊柱伴肌營養(yǎng)不良類型1RSMD1SEPN11p36-p35selenoproteinN（硒蛋白N）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)10CMD各亞型分類及致病基因定位CMD亞型縮寫遺傳致病各亞型臨床表現(xiàn)--異質(zhì)性

11各亞型臨床表現(xiàn)--異質(zhì)性

11一、基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白缺陷型

Merosin缺失型

UCMD12一、基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白缺陷型

Merosin缺失型

UMerosin缺失型LAMA2基因突變，參與髓鞘形成歐洲最常見類型CMD，約40%，日本僅6%骨骼肌受累：孕期胎動(dòng)減少，出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)嚴(yán)重肌張力低下、肌無力，吸吮和呼吸困難關(guān)節(jié)攣縮常見（肘、髖、膝、踝）大部分嬰兒能獨(dú)坐，僅25%患兒能夠站立及行走常因?yàn)楹粑ソ咴缙谒劳?/3患兒可有心臟的受累表現(xiàn)：射血分?jǐn)?shù)減少可有感覺運(yùn)動(dòng)性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病13Merosin缺失型LAMA2基因突變，參與髓鞘形成13可伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)輕度智能發(fā)育遲滯癇性發(fā)作見于30%患兒MRI：腦室周圍白質(zhì)髓鞘形成不全（生后6個(gè)月）腦結(jié)構(gòu)異常少見，如側(cè)腦室擴(kuò)大、局灶性皮層發(fā)育異常、枕部多腦回或無腦回以及腦橋、小腦發(fā)育不全血CK明顯升高

14可伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)141515臨床上提示laminin-α2缺失的癥狀體征有：MRI腦白質(zhì)異常癲癇發(fā)作脫髓鞘性周圍神經(jīng)病16臨床上提示laminin-α2缺失的癥狀體征有：16UCMD又稱先天性無張力性硬化性肌營養(yǎng)不良癥（congenitalatonic-scleroticmuscledystrophy），與Bethlem肌?。ˋD）一起統(tǒng)稱Collagenopathy主要臨床特點(diǎn)出生時(shí)或嬰兒早期出現(xiàn)肌無力、肌張力低下四肢近端關(guān)節(jié)攣縮，遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)過度伸展脊柱側(cè)彎、先天性髖關(guān)節(jié)脫位體形細(xì)長(zhǎng)、高腭弓進(jìn)展緩慢，易合并呼吸肌無力17UCMD又稱先天性無張力性硬化性肌營養(yǎng)不良癥（congen1818面部特征：圓臉、小頜，大耳皮膚改變：毛囊角化過度等智能與顱腦MRI正常，心臟不受累血CK正常19面部特征：圓臉、小頜，大耳19二、dystroglycan糖基化異常型CMD

(α-dystroglycanopathy)

FCMD

MEB

WWS20二、dystroglycan糖基化異常型CMD

(α-dα-dystroglycan糖基化異常型CMD6個(gè)基因突變?cè)斐膳R床表型與α-dystroglycan蛋白功能缺失程度相關(guān)Dystroglycan同時(shí)在腦組織表達(dá)，對(duì)于皮層神經(jīng)元的遷移和分層具有重要作用輕型病例可僅有骨骼肌受累嚴(yán)重病例尚可有小腦、腦橋、眼的受累（肌-眼-腦?。┬☆^畸形.

POMT1andPOMT2

大頭畸形和癲癇.

POMGNT1

心臟受累.

FKRP,FKTN,POMT1

21α-dystroglycan糖基化異常型CMD6個(gè)基因突變?cè)霧CMDFukutin（位于高爾基體）參與α-dystroglycan翻譯后的糖基化修飾臨床表型嚴(yán)重CMD孕期胎動(dòng)減少，生后患兒吸吮、啼哭無力肌張力低下，松軟嬰兒表現(xiàn)，不能固定頭位多數(shù)患兒不能行走，或僅短暫行走10歲之前臥床不起，15歲左右死亡（2-20s）常伴有呼吸衰竭、擴(kuò)張型心肌病和充血性心衰眼征：近視、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜病變22FCMDFukutin（位于高爾基體）參與α-dystrog常伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：小頭畸形皮層發(fā)育不良無腦回、巨腦回輕度腦室擴(kuò)大腦白質(zhì)髓鞘發(fā)育不良小腦囊腫常見癲癇性發(fā)作（約50%患兒）智能發(fā)育遲CK>50倍正常上限23常伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：232424Muscle-eye-brain(MEB)diseasePOMT1基因突變，編碼蛋白參與甘露糖基聚糖的合成骨骼肌受累孕期胎動(dòng)減少、出生后四肢肌力、肌張力低下，顏面及頸肌無力等腦受累：癲癇發(fā)作、智能發(fā)育遲滯結(jié)構(gòu)性腦異常：扁平腦干，巨腦回、多小腦回等眼征：先天性近視、視網(wǎng)膜變性等25Muscle-eye-brain(MEB)disease2626WBS最嚴(yán)重的一種CMD類型無腦回畸形（lissencephaly）腦積水POMT1/POMT2gene蛋白O甘露糖轉(zhuǎn)移酶1/2ISPD

gene(isoprenoidsynthasedomaincontainingprotein類異戊二烯合成酶結(jié)構(gòu)域蛋白）27WBS最嚴(yán)重的一種CMD類型27Anti-α-Dystroglycan

Antibody28Anti-α-Dystroglycan

Antibody28三、肌膜相關(guān)蛋白缺陷型

Integrin-α7缺失型29三、肌膜相關(guān)蛋白缺陷型

Integrin-α7缺失型29Integrin-α7缺失型罕見，僅數(shù)例患兒報(bào)道嬰兒期肌張力低下運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯（2-3y始行走)可伴智能發(fā)育遲滯、關(guān)節(jié)攣縮及呼吸衰竭CK輕度升高<5倍正常上限30Integrin-α7缺失型罕見，僅數(shù)例患兒報(bào)道30四、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白缺陷型

先天性肌營養(yǎng)不良伴強(qiáng)直性脊柱31四、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白缺陷型

先天性肌營養(yǎng)不良伴強(qiáng)直性脊柱31Congenitalmusculardystrophywithrigidspine(RSMD1)SEPN

基因突變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)糖蛋白（multi-minicore、MFM）肌張力低下、頸肌無力特征性表現(xiàn)：強(qiáng)直性脊柱、脊柱側(cè)彎畸形呼吸肌受累常見肌無力緩慢進(jìn)展，患兒可保持行走能力數(shù)年智能與腦MRI正常32Congenitalmusculardystrophy病因及發(fā)病機(jī)制病因:為一組遺傳異質(zhì)性的AR遺傳性疾病發(fā)病機(jī)制：與dystrophin-dystroglycancomplex功能缺陷有關(guān)該復(fù)合體連接細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白(actin)和基底膜/細(xì)胞外基質(zhì)層粘連蛋白-α2、膠原VI、整合素α7和O-糖基轉(zhuǎn)移酶基因的突變均可造成抗肌萎縮蛋白-肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖復(fù)合體功能缺陷，致使細(xì)胞骨架和細(xì)胞外基質(zhì)的連接破壞，進(jìn)而導(dǎo)致肌纖維變性、壞死33病因及發(fā)病機(jī)制病因:3334343535實(shí)驗(yàn)室檢查肌酸激酶（CK）水平不同程度升高通常情況下異常糖基化或?qū)诱尺B蛋白-α2突變所致CMD患者CK水平呈輕度至顯著升高（2-150倍正常上限），而UCMD、強(qiáng)直性脊柱伴肌營養(yǎng)不良和整合素α7鏈缺失型CMD患者CK水平呈正常至輕度升高（≤5倍正常上限）肌活檢：肌源性損害改變（肌營養(yǎng)不良改變）肌纖維大小不等，小圓形纖維肌纖維壞死伴吞噬、再生肌內(nèi)膜的增生36實(shí)驗(yàn)室檢查肌酸激酶（CK）水平不同程度升高36肌電圖：示肌源性損害心電圖以及超聲心動(dòng)圖：有助于發(fā)現(xiàn)心肌損害顱腦MRI：累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)CMD類型患者中可發(fā)現(xiàn)腦室周圍白質(zhì)病變、腦畸形和腦發(fā)育不全等37肌電圖：示肌源性損害37診斷臨床診斷：陽性家族史臨床表現(xiàn)：出生時(shí)或出生后不久起病，緩慢進(jìn)展近端肌無力及肌張力低下伴或不伴關(guān)節(jié)攣縮及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和體征輔助檢查：肌營養(yǎng)不良肌肉病理改變異常顱腦MRI結(jié)果分子病理診斷及臨床分型：基因及蛋白質(zhì)分析38診斷臨床診斷：38鑒別診斷需與下述疾病相鑒別：先天性肌病進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良（DMD/BMD）Emery-Dreifuss型肌營養(yǎng)不良肢帶型肌營養(yǎng)不良脊髓性肌萎縮代謝性肌病等顱腦MRI、肌電圖、肌活檢病理、基因突變檢測(cè)和蛋白質(zhì)分析是鑒別的重要手段39鑒別診斷需與下述疾病相鑒別：39治療目前尚缺乏有效的治療手段以支持和對(duì)癥治療為主40治療目前尚缺乏有效的治療手段40支持治療積極支持治療能夠：最大限度地保持患者肌肉活動(dòng)能力延緩和矯正骨骼畸形如脊柱側(cè)彎、足下垂和關(guān)節(jié)攣縮等的發(fā)生早期被動(dòng)肢體拉伸鍛煉延緩關(guān)節(jié)攣縮41支持治療積極支持治療能夠：41對(duì)癥治療早期監(jiān)測(cè)并處理通氣不足預(yù)防肺部并發(fā)癥非創(chuàng)傷性雙水平正壓通氣（BiPAP）持續(xù)正壓通氣（CPAP）創(chuàng)傷性氣管切開機(jī)械通氣對(duì)CNS受累的患兒，還需神經(jīng)科對(duì)癥