項目十一委托生產(chǎn)與委托檢驗GMP第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗11.1認知委托生產(chǎn)與委托檢驗11.3委托生產(chǎn)與委托檢驗的監(jiān)控11.2委托生產(chǎn)與委托檢驗的考察及批準GMP第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗課本P162～P163

原則、委托方、受托方、合同11.1認知委托生產(chǎn)與委托檢驗委托生產(chǎn)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)或藥品上市許可持有人(簡稱委托方)在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件、產(chǎn)能不足及藥品上市許可持有人無生產(chǎn)能力不能供應市場的情況下，將其持有藥品批準文號的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下簡稱受托方)全部生產(chǎn)的行為，不包括部分工序的委托加工行為。一、術(shù)語二、委托生產(chǎn)的類型1.產(chǎn)能不足的委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)作為委托方也只是在自身生產(chǎn)能力不足的前提下，才可以委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)代為生產(chǎn)，以滿足市場需求。2.異地改造委托生產(chǎn)因委托方異地改造已無生產(chǎn)能力，或無檢驗能力,為保證企業(yè)品種的市場供應，異地改造期間進行委托生產(chǎn)不失為一種有效的方式。3.境外廠商委托生產(chǎn)生產(chǎn)企業(yè)接受境外制藥廠商委托進行藥品加工行為。4.藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人不具備相應生產(chǎn)資質(zhì)的，須委托試點行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下稱受托生產(chǎn)企業(yè))生產(chǎn)批準上市的藥品。三、委托生產(chǎn)管理的規(guī)定國食藥監(jiān)安[2011]325號文《關(guān)于加強接受境外制藥廠商委托加工藥品監(jiān)督管理的通知》規(guī)定，境外制藥廠商委托生產(chǎn)，須持有該藥品境外上市許可，直接與我國藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂加工合同。受托方不得接受境外制藥廠商委托加工裸包裝制劑，加工后成品應完成內(nèi)包裝，并帶有標明藥品名稱和受托加工企業(yè)名稱的標簽。受托加工藥品制劑的外標簽或說明書必須標注受托加工企業(yè)的名稱和地址，但不得有我國藥品批準文號、進口藥品注冊證書號、委托加工備案號等內(nèi)容。三、委托生產(chǎn)管理的規(guī)定國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年8月發(fā)布了局令第36號文《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》，對藥品委托生產(chǎn)的管理做出了修改并提出了新的規(guī)定。委托方和受托方均應是持有與委托生產(chǎn)藥品相適應的“藥品GMP證書”的藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品上市許可持有人不受此限制。委托方應當取得委托生產(chǎn)藥品的批準文號。MAH將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。這種機制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨立，上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可人對公眾負責。三、委托生產(chǎn)管理的規(guī)定委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量標準應當執(zhí)行國家藥品標準，其藥品名稱、劑型、規(guī)格、處方、生產(chǎn)工藝、原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、包裝規(guī)格、標簽、說明書、批準文號等應當與委托方持有的藥品批準證明文件的內(nèi)容相同。在委托生產(chǎn)的藥品包裝、標簽和說明書上，應當標明委托方企業(yè)名稱和注冊地址、受托方企業(yè)名稱和生產(chǎn)地址，藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)的，應標明其信息。三、委托生產(chǎn)管理的規(guī)定麻醉藥品、精神藥品、藥品類易制毒化學品及其復方制劑，醫(yī)療用毒性藥品，生物制品，多組分生化藥品，中藥注射劑和原料藥不得委托生產(chǎn)。四、委托生產(chǎn)首次申請、延續(xù)申請的審批流程1.提出申請首次委托生產(chǎn)的，委托方應向企業(yè)所在地省級藥監(jiān)部門提出申請，委托生產(chǎn)如在不同省份的，還須向受托方所在地省級藥監(jiān)部提出申請，并提交受托方所在地省級藥監(jiān)部門審查意見，但不包括藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)。申請報告應詳述委托生產(chǎn)原因，簡要概述委托方、受托方、擬委托生產(chǎn)藥品的相關(guān)情況，委托生產(chǎn)時限，對受托方的考核意見，對受托方生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理進行監(jiān)督的方式等。四、委托生產(chǎn)首次申請、延續(xù)申請的審批流程2.受理與審查委托方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門組織對藥品委托生產(chǎn)的申報資料進行審查。四、委托生產(chǎn)首次申請、延續(xù)申請的審批流程3.現(xiàn)場檢查對于首次申請，委托方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門組織對受托生產(chǎn)現(xiàn)場進行檢查。委托生產(chǎn)如在不同省份的，委托方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門聯(lián)合受托方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門進行現(xiàn)場檢查，對于延續(xù)申請的，必要時，也可以組織檢查。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的重點是考核受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況以及受托生產(chǎn)的藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準與委托方的一致性。四、委托生產(chǎn)首次申請、延續(xù)申請的審批流程4.連續(xù)三批委托生產(chǎn)產(chǎn)品的檢驗委托方應對受托方生產(chǎn)的連續(xù)三批藥品進行抽樣并送委托方所在地省級藥品檢驗機構(gòu)檢驗，提交檢驗報告書原件，如在不同省份委托生產(chǎn)的，則送受托方所在地省級藥品檢驗機構(gòu)檢驗。5.委托生產(chǎn)的審批經(jīng)審查符合規(guī)定的，予以批準，并向委托方發(fā)放藥品委托生產(chǎn)批件，不符合規(guī)定的，書面通知委托方并說明理由，藥品委托生產(chǎn)批件有效期不得超過三年。五、委托生產(chǎn)申報資料(1)《藥品委托生產(chǎn)申請表》，申請事項為藥品委托生產(chǎn)，委托生產(chǎn)如在不同省份的，還須提交受托方所在地省級藥監(jiān)部門]審查意見，報送紙質(zhì)申請的同時，需而報送《藥品委托生產(chǎn)申請表》電子文檔。(2)委托方和受托方持有的《藥品生產(chǎn)許可證》和《營業(yè)執(zhí)照》復印件、委托方和受托方持有的與擬委托生產(chǎn)藥品相適應的“藥品GMP證書”復印件。(3)委托方擬委托生產(chǎn)藥品的批準證明文件及附件的復印件。五、委托生產(chǎn)申報資料(4)委托方擬委托生產(chǎn)藥品的包裝、標簽和使用說明書實樣以及委托生產(chǎn)藥品擬采用的包裝、標簽和使用說明書式樣及色標。(5)委托方對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況的考核報告。(6)委托生產(chǎn)合同。(7)受托方生產(chǎn)的連續(xù)三批藥品檢驗報告書原件。六、委托生產(chǎn)延續(xù)申報資料除提交與首次申請相同資料外，還需提交下列資料(1)前次批準的《藥品委托生產(chǎn)批件》復印件。(2)前次委托生產(chǎn)期間，生產(chǎn)、質(zhì)量情況的總結(jié)。(3)擬延續(xù)委托生產(chǎn)與前次《藥品委托生產(chǎn)批件》生產(chǎn)條件發(fā)生變化的證明文件。(4)委托生產(chǎn)合同。六、委托生產(chǎn)延續(xù)申報資料(5)前次委托生產(chǎn)期間，食品藥品監(jiān)督管理部門對委托生產(chǎn)雙方現(xiàn)場檢查的報告或記錄的復印件。(6)同一受托方，受托生產(chǎn)地址不變但生產(chǎn)線發(fā)生變化的，除按延續(xù)申請要求提交申請材料外，還應提交補充材料。(7)變更委托方和受托方企業(yè)名稱，需提交申請報告及相關(guān)材料。11.2委托生產(chǎn)與委托檢驗的考察及批準委托方應對受托企業(yè)進行全面考察，應成立委托生產(chǎn)考察小組，由質(zhì)量管理部門、生產(chǎn)技術(shù)、工程設(shè)備、生產(chǎn)車間等部門的管理和技術(shù)人員組成，指定負責人并由其對小組成員的工作進行協(xié)調(diào)管理，藥品上市許可持有人邀請專家參照執(zhí)行。一、考察組織及人員二、考察程序(1)成立委托生產(chǎn)與委托檢驗考察小組。(2)制定委托生產(chǎn)與委托檢驗考察方案。(3)委托生產(chǎn)與委托檢驗考察小組成員的選擇和確定。(4)委托生產(chǎn)與委托檢驗考察范圍和重點。(5)委托生產(chǎn)與委托檢驗現(xiàn)場考察確認程序及方法。(6)委托生產(chǎn)與委托檢驗的確定及受托方需改進的項目和措施。三、考察內(nèi)容1.受托方的資質(zhì)受托生產(chǎn)企業(yè)應持有《藥品生產(chǎn)許可證》，并獲得“藥品GMP證書”，委托品種劑型須在其生產(chǎn)范圍內(nèi)。（一）委托生產(chǎn)三、考察內(nèi)容2.受托方的質(zhì)量體系(1)人員及培訓;(2)廠房、設(shè)施、設(shè)備條件;(3)生產(chǎn)能力;(4)如由受托方備料，其主要原材料的來源及質(zhì)量控制;(5)技術(shù)水平;(6)檢驗儀器條件及檢驗水平;（一）委托生產(chǎn)三、考察內(nèi)容2.受托方的質(zhì)量體系(7)質(zhì)量保證體系;(8)管理水平;(9)受托企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，近三年內(nèi)無產(chǎn)品不合格質(zhì)量公告記錄和質(zhì)量事故;(10)企業(yè)信譽良好，近三年無生產(chǎn)銷售假劣藥行為處罰記錄;(11)合作態(tài)度誠懇，積極配合改進自身缺陷，并承諾尊重委托方知識產(chǎn)權(quán)包括商標權(quán)，為生產(chǎn)受托產(chǎn)品完善生產(chǎn)廠房、設(shè)施、設(shè)備，并對生產(chǎn)工藝改進，加強管理。三、考察內(nèi)容3.額外考察(1)質(zhì)檢機構(gòu)、檢驗儀器等能否滿足擬委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量控制需要;(2)委托雙方關(guān)鍵生產(chǎn)步驟的設(shè)備名稱、型號、技術(shù)參數(shù)和產(chǎn)能以及委托生產(chǎn)前后批量變化情況的對比分析,可采用驗證方式確認;(3)確保受托方對委托生產(chǎn)藥品的處方、生產(chǎn)工藝與委托方的一致性，委托方應提供委托方的處方、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)和生產(chǎn)規(guī)模等資料，并對受托方生產(chǎn)實施工藝驗證;三、考察內(nèi)容3.額外考察(4)確保委托生產(chǎn)藥品的原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等與委托方一致性，委托方應提供物料清單及內(nèi)控標準，如受托方采購物料，委托方應對受托方生產(chǎn)物料予以確認;三、考察內(nèi)容3.額外考察(5)如擬委托生產(chǎn)藥品在受托方的生產(chǎn)與其他產(chǎn)品需共線生產(chǎn)，應嚴格執(zhí)行清場規(guī)程，并補充受托方產(chǎn)品相關(guān)產(chǎn)品清潔殘留檢測驗證，根據(jù)驗證結(jié)果對共線生產(chǎn)情況和委托生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量進行風險評估;三、考察內(nèi)容3.額外考察(6)委托方對受托方試制生產(chǎn)的三批委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量檢驗結(jié)果進行分析研究，并與委托方生產(chǎn)的藥品質(zhì)量進行對比分析，質(zhì)量標準中有溶出度或釋放度檢查項目的口服固體制劑，必須對其溶出度、釋放度數(shù)據(jù)進行分析研究，盡可能使受托方與委托方生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量保持一致，如不一致，應調(diào)查原因，改進工作，對相關(guān)人員進行培訓和指導。（二）委托檢驗的考察藥品生產(chǎn)企業(yè)對受托方考察時應考察其質(zhì)量控制實驗室條件、人員條件、儀器試劑條件、管理標準和規(guī)程條件是否符合檢驗要求，對于符合要求條件的，可委托檢驗，出具檢驗報告書。對于質(zhì)量控制實驗室條件有缺陷的，應協(xié)助改造，補充儀器、人員，并對人員進行業(yè)務(wù)培訓考核，直到達到標準要求。對受托方檢驗全過程進行指導和監(jiān)控。四、委托生產(chǎn)與委托檢驗的批準符合企業(yè)委托生產(chǎn)和委托檢驗要求的，經(jīng)企業(yè)負責人批準后確定為企業(yè)委托生產(chǎn)與委托檢驗合作企業(yè)。藥品委托生產(chǎn)雙方簽訂委托生產(chǎn)與委托檢驗合同，合同應包括下列內(nèi)容：質(zhì)量協(xié)議，要按照GMP相關(guān)要求，明確規(guī)定雙方在藥品委托生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等方面的質(zhì)量責任及相關(guān)的技術(shù)事項，明確原輔料、包裝材料的采購、檢驗和放行以及產(chǎn)品檢驗、放行中委托雙方各自的權(quán)利和義務(wù)。11.3委托生產(chǎn)與委托檢驗的監(jiān)控(1)實施委托生產(chǎn)后，受托方的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備發(fā)生變更的，委托方應對變更給生產(chǎn)工藝帶來的影響進行研究，委托方應依據(jù)驗證結(jié)果為受托方提供合理的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品工藝關(guān)鍵控制點，以有效指導受托方生產(chǎn)。(2)委托方應確保受托方使用的物料和提供的所有產(chǎn)品符合質(zhì)量標準，保持與委托方相同的質(zhì)量一致性，由受權(quán)人批準放行。一、委托方的職責11.3委托生產(chǎn)與委托檢驗的監(jiān)控(3)生產(chǎn)工藝或檢驗儀器發(fā)生變更后，應對工藝和檢驗方法進行確認或驗證，確保工藝執(zhí)行和檢驗與委托方的一致性。(4)委托方應定期對受托方生產(chǎn)藥品的質(zhì)量進行分析研究，盡可能使受托方與委托方生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量保持一致，如不一致，應調(diào)查原因，改進工作，對相關(guān)人員進行培訓和指導。一、委托方的職責11.3委托生產(chǎn)與委托檢驗的監(jiān)控(5)如質(zhì)量標準發(fā)生了變化，應進行確認或驗證。受托方關(guān)鍵生產(chǎn)步驟的設(shè)備、型號、技術(shù)參數(shù)和產(chǎn)能變更后應經(jīng)確認或驗證，對委托生產(chǎn)前后批量變化情況進行對比分析。(6)委托方定期對受托企業(yè)進行質(zhì)量體系、質(zhì)量風險和產(chǎn)品質(zhì)量評審。根據(jù)評審結(jié)果和受托方的工作績效，采取互利共贏政策，建立戰(zhàn)略伙伴關(guān)系，對達不到委托生產(chǎn)要求拒不配合改正的，應及時終止與其合作。一、委托方的職責11.3委托生產(chǎn)與委托檢驗的監(jiān)控(7)委托生產(chǎn)批件到期后延續(xù)委托生產(chǎn)的，應對委托生產(chǎn)產(chǎn)程質(zhì)量進行回顧分析，對發(fā)現(xiàn)的問題采取糾正和預防措施。如藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、地址和委托生產(chǎn)藥品的包裝、批準證明文件等。變更委托方和受托方企業(yè)名稱的，應向藥監(jiān)原批準部門提交申請材料。一、委托方的職責二、受托方的職責(1)按GMP要求完善本企業(yè)管理機構(gòu);(2)按GMP要求對委托產(chǎn)品的工藝進行確認和驗證;(3)應建立嚴格的物料管理標準;(4)應嚴格按程序和標準組織生產(chǎn);(5)應嚴格按標準進行檢驗;二、受托方的職責(6)應加強產(chǎn)品質(zhì)量風險管理工作;(7)應加強生產(chǎn)過程中所有涉及變更管理的相關(guān)工作;(8)應加強企業(yè)自檢工作;(9)受托企業(yè)的藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。三、委托生產(chǎn)的檔案企業(yè)應對委托生產(chǎn)建立檔案，將受托方的資質(zhì)、基本情況調(diào)查表、現(xiàn)場考察報告、歷次評價結(jié)果及出現(xiàn)