1細(xì)胞自噬與代謝1精品課件第1頁(yè)目錄自噬概念

1自噬機(jī)制與調(diào)控

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3自噬代謝與疾病2精品課件第2頁(yè)自噬（autophagy）細(xì)胞自噬(autophagyorautophagocytosis)：又稱為Ⅱ型細(xì)胞死亡，是細(xì)胞在自噬有關(guān)基因(autophagyrelatedgene，Atg)調(diào)控下利用溶酶體降解本身受損細(xì)胞器和大分子物質(zhì)過(guò)程。Part1Part1

自噬概念比利時(shí)科學(xué)家ChristiandeDuve在上世紀(jì)50年代通過(guò)電鏡察看到自噬體（autophagosome）構(gòu)造，并且在1963年溶酶體國(guó)際會(huì)議上首先提出了“自噬”這種說(shuō)法。因而ChristiandeDuve被公以為自噬研討鼻祖。ChristiandeDuve也因發(fā)覺(jué)溶酶體，于1974年取得諾貝爾獎(jiǎng)/bbs/thread/18181343

3精品課件第3頁(yè)蛋白酶體途徑：降解細(xì)胞內(nèi)短壽(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)蛋白質(zhì)。原核生物：通過(guò)19S蛋白酶體能識(shí)別靶蛋白特定氨基酸序列并將其降解。真核生物：則是通過(guò)26S蛋白酶體降解蛋白質(zhì)。內(nèi)吞途徑：將跨膜蛋白運(yùn)輸?shù)饺苊阁w降解。細(xì)胞自噬途徑：而長(zhǎng)壽蛋白(long-livedprotein)、蛋白聚集物及膜包被細(xì)胞器是通過(guò)細(xì)胞自噬方式在溶酶體降解。Part1Part1

自噬概念1.1細(xì)胞內(nèi)成份主要降解途徑4精品課件第4頁(yè)大自噬（一般）

1由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)起源膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；Part1Part1

自噬概念1.2自噬分類——根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)途徑不一樣小自噬

2溶酶體膜直接包裹長(zhǎng)壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解；胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。CMA底物是可溶蛋白質(zhì)分子，在清除蛋白質(zhì)時(shí)有選擇性，而前二者無(wú)顯著選擇性。

3分子伴侶介導(dǎo)自噬（CMA）：5精品課件第5頁(yè)P(yáng)art1Part1

自噬概念1.2自噬分類——根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)途徑不一樣6精品課件第6頁(yè)一般以為大自噬是一種非特異過(guò)程。不過(guò)，在某些情況下細(xì)胞器，如：線粒體，過(guò)氧化物酶體等，似乎是優(yōu)先包裹對(duì)象，提醒有一定選擇性或特異性。Part1Part1

自噬概念1.2自噬分類——大自噬非特異性與特異性7精品課件第7頁(yè)應(yīng)激功能細(xì)胞自噬是細(xì)胞在饑餓條件下一種存活機(jī)制。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，細(xì)胞自噬增強(qiáng)，使非關(guān)鍵成份降解，釋放出營(yíng)養(yǎng)成份，以確保過(guò)程繼續(xù)。防御功能在細(xì)胞受到致病微生物感染時(shí)，細(xì)胞自噬起一定防御作用。維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)在骨骼機(jī)和心肌，細(xì)胞自噬有特殊“看家”(housekeeping)功能，幫助細(xì)胞漿成份，包括線粒體，進(jìn)行更新。延長(zhǎng)壽命細(xì)胞自噬可降解損傷細(xì)胞器、細(xì)胞膜和變性蛋白等胞內(nèi)成份。假如細(xì)胞自噬受損衰竭，細(xì)胞損傷就會(huì)堆積、累加，產(chǎn)生老化?？刂萍?xì)胞死亡及癌癥目前，決定細(xì)胞自噬造成細(xì)胞死亡，還是維持細(xì)胞存活因子尚不完全清楚。因此，細(xì)胞自噬與細(xì)胞死亡之間因果關(guān)系還沒(méi)有最后定論。Part1Part1

自噬概念1.3細(xì)胞自噬生物學(xué)意義8精品課件第8頁(yè)P(yáng)art1Part1

自噬概念1.4自噬過(guò)程自噬誘導(dǎo)自噬體形成自噬體運(yùn)輸、融合自噬體裂解9精品課件第9頁(yè)1.2自噬過(guò)程Part1Part1

自噬概念10精品課件第10頁(yè)研究發(fā)覺(jué)已有35種Atg（autophagy-relatedgenes）基因及其編碼蛋白參與自噬體形成Part1Part2

自噬分子機(jī)制與調(diào)控2.1自噬分子機(jī)制11精品課件第11頁(yè)P(yáng)art1Part2

自噬分子機(jī)制與調(diào)控2.1自噬分子機(jī)制mTORC1：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1Atg12/LC3：兩種泛素樣加工系統(tǒng)，包裹自噬底物形成自噬體。Atg12-Atg5-Atg16L1:與外膜結(jié)合，促進(jìn)伸展Atg5:決定膜伸展方向LC3-Ⅱ：自噬體標(biāo)志分子，判斷誘導(dǎo)或抑制Atg9:嵌膜蛋白來(lái)回循環(huán)移動(dòng)活化該激酶復(fù)合物從而產(chǎn)生自噬分隔閡。PE:磷脂酰乙醇胺12精品課件第12頁(yè)P(yáng)art1Part2

自噬分子機(jī)制與調(diào)控2.2自噬調(diào)控依賴mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)）途徑自噬PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路AMPK-TSC1/2-mTOR信號(hào)通路其他信號(hào)通路3-甲基腺嘌呤（3-MA）通過(guò)抑制ClassⅢPI3K活性抑制自噬。beclin1和UVRAG作為正調(diào)控子，抗凋亡因子bcl-2作為負(fù)調(diào)控子共同參與組成ClassⅢPI3復(fù)合物調(diào)控自噬。GTP結(jié)合G蛋白亞基Gαi3抑制自噬；GDP結(jié)合Gαi3蛋白活化自噬。死亡有關(guān)蛋白激酶（death-associatedproteinlinase,DAPK）和DAPK有關(guān)蛋白激酶（DAPK-relatedproteinkinase-1,DRP-1）誘導(dǎo)自噬。PKA、casein激酶Ⅱ、MAP激酶、calcium途徑也在自噬錯(cuò)綜復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)格中，但其機(jī)制還不甚清楚。13精品課件第13頁(yè)P(yáng)art1Part2

自噬分子機(jī)制與調(diào)控2.2自噬調(diào)控PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶TSC1/2:結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1/2Rheb:鳥(niǎo)苷三磷酸酶HIFs:缺氧活化因子紫色線表達(dá)對(duì)自噬正調(diào)整作用，而黃線則表達(dá)負(fù)調(diào)整作用。許多通路都集中于AMPK-mTORC1軸上。綠線指mTOR-獨(dú)立通路。14精品課件第14頁(yè)自噬能清除不正常構(gòu)型蛋白質(zhì)，并消化受損和多出細(xì)胞器，是真核細(xì)胞中廣泛存在降解/再循環(huán)系統(tǒng)。在細(xì)胞新陳代謝、構(gòu)造重建、生長(zhǎng)發(fā)育中起著主要作用。在饑餓和新生兒早期，自噬作用顯著加強(qiáng)，自噬體顯著增多Part1Part3

自噬代謝與疾病3.1自噬代謝功能15精品課件第15頁(yè)P(yáng)art1Part3

自噬代謝與疾病3.1自噬代謝功能16精品課件第16頁(yè)P(yáng)art1Part3

自噬代謝與疾病3.1自噬代謝功能自噬在成年哺乳動(dòng)物饑餓時(shí)作用。在肝臟和心臟中自噬產(chǎn)生脂肪酸和氨基酸，異化分解產(chǎn)生能量。在肝臟中，這些能量驅(qū)動(dòng)著糖原異生和生酮作用發(fā)生。氨基酸是生酮作用和糖原異生底物，而由脂肪酸生成乙酰輔酶A只能用作生酮作用。當(dāng)饑餓連續(xù)時(shí)，脂肪和肌肉降解在為肝臟提供底物時(shí)起著越來(lái)越主要作用，而肝臟則為大腦提供葡萄糖和酮體。17精品課件第17頁(yè)P(yáng)art1Part3

自噬代謝與疾病18精品課件第18頁(yè)與正常組織相比，惡性腫瘤內(nèi)一般不能形成正常血管，造成腫瘤細(xì)胞一般生活在營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)因子缺乏、氧氣不足惡劣環(huán)境中。因此，癌癥中自噬作用具有兩面性：自噬既能夠抑制某些癌變發(fā)生，也能促進(jìn)某些腫瘤生長(zhǎng)。自噬缺乏造成自噬底物p62積聚，通過(guò)NF-κB信號(hào)途徑誘發(fā)腫瘤。自噬是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中脫離細(xì)胞外基質(zhì)后主要成活機(jī)制，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移Part1Part3

自噬代謝與疾病3.2自噬與腫瘤19精品課件第19頁(yè)P(yáng)art1Part3

自噬代謝與疾病3.2自噬與腫瘤20精品課件第20頁(yè)總結(jié)自噬是細(xì)胞代謝主要奉獻(xiàn)者。當(dāng)外部營(yíng)養(yǎng)