中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

一組由慢性進(jìn)行性神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生疾病總稱(chēng)主要疾病包含帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。藥理學(xué)第版中樞退行第1頁(yè)病理:

腦或（和）脊髓發(fā)生N元退行性變、脫失興奮毒性細(xì)胞凋亡氧化應(yīng)激假說(shuō):藥理學(xué)第版中樞退行第2頁(yè)第一節(jié)抗帕金森病藥原發(fā)性動(dòng)脈硬化老年性腦炎后遺癥化學(xué)藥品中毒

帕金森?。≒arkinson`sdisease，PD）分類(lèi)：藥理學(xué)第版中樞退行第3頁(yè)★如不進(jìn)行及時(shí)有效治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。帕金森病表現(xiàn)：靜止震顫、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵直、姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀.藥理學(xué)第版中樞退行第4頁(yè)

病因DA(-)↓Ach(+)↑△藥理學(xué)第版中樞退行第5頁(yè)正常人中腦有一條狹長(zhǎng)黑色素從容部位，那便是正常數(shù)量黑質(zhì)神經(jīng)元聚集部位。而在帕金森病人中腦對(duì)應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元降低緣故。

藥理學(xué)第版中樞退行第6頁(yè)Oxidativestress(氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說(shuō))DAO2-+H2O2MAOFe2+羥自由基氧化N膜類(lèi)脂破壞N元功效破壞細(xì)胞DNAN元變性ComplexⅠ↓抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失兩多兩少無(wú)法去除自由基藥理學(xué)第版中樞退行第7頁(yè)發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)整運(yùn)動(dòng)機(jī)能DADA（－）Ach（＋）藥理學(xué)第版中樞退行第8頁(yè)發(fā)病機(jī)制DAAch正常人DAAch帕金森病人藥理學(xué)第版中樞退行第9頁(yè)一.擬多巴胺藥（一）多巴胺前體藥（二）左旋多巴增效劑（三）多巴胺受體激動(dòng)藥（四）促多巴胺釋放藥二.抗膽堿藥1.ADCC抑制藥2.MAO-B抑制藥3.COMT抑制藥DA↓△藥品分類(lèi)Ach↑ADCC氨基酸脫羧酶藥理學(xué)第版中樞退行第10頁(yè)抗帕金森病藥分類(lèi)一、擬多巴胺藥：◎多巴胺前體藥左旋多巴◎外周多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴◎多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥金剛烷胺◎選擇性單胺氧化酶抑制藥司來(lái)吉蘭◎多巴氨受體激動(dòng)藥溴隱停培高利特二、中樞抗膽堿藥苯海索Benzhexol

藥理學(xué)第版中樞退行第11頁(yè)一.擬多巴胺類(lèi)藥（一）多巴胺前體藥左旋多巴（levodopa，L-DOPA）藥理學(xué)第版中樞退行第12頁(yè)酪氨酸L-多巴多巴胺酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶≠BBB藥理學(xué)第版中樞退行第13頁(yè)po吸收快速←胃排空延緩、胃液ｐH↓、高蛋白飲食,均↓F2.1％左右→CNS

大部分被外周組織氨基酸脫羧酶→DA被攝取回DA能神經(jīng)末梢被MAO和COMT代謝由腎排泄〔體內(nèi)過(guò)程〕藥理學(xué)第版中樞退行第14頁(yè)*〔臨床應(yīng)用〕1.治療帕金森病(PD)（2）改進(jìn)肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩>肌肉震顫>表情>言語(yǔ)、書(shū)寫(xiě)、吞咽、呼吸(1）各型PD病人，但對(duì)吩噻嗪類(lèi)等抗精神病藥---→

PD無(wú)效（3）療效與用量和療程相關(guān)2～3w起效，1～6m最大,3~5Y藥效消失；+COMT(-)藥－安妥朋藥理學(xué)第版中樞退行第15頁(yè)2.治療肝昏迷肝功效障礙→蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺↑→→β－羥化酶作用→苯乙醇胺（偽遞質(zhì)）→取代了正常遞質(zhì)NE→妨礙NS正常功效羥苯乙胺藥理學(xué)第版中樞退行第16頁(yè)〔不良反應(yīng)〕1.胃腸道反應(yīng)2.心血管反應(yīng)二.長(zhǎng)久反應(yīng)1.運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥3.精神癥狀一.早期反應(yīng)2.癥狀波動(dòng)藥理學(xué)第版中樞退行第17頁(yè)1.胃腸道反應(yīng)：80％一.早期反應(yīng)D2－R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R藥理學(xué)第版中樞退行第18頁(yè)2.心血管反應(yīng)（1）直立性低血壓：30%（2）心律不齊DA作用N末梢→抑制釋放NE（＋）血管壁DA－R→血管舒張（＋）心臟β－R藥理學(xué)第版中樞退行第19頁(yè)二.長(zhǎng)久反應(yīng)

DA－R過(guò)分興奮→手足、軀體和舌不自主運(yùn)動(dòng)2.精神癥狀

10％～15％←左旋千金藤啶堿1.運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥←氯氮平藥理學(xué)第版中樞退行第20頁(yè)3.癥狀波動(dòng)：40%～80％“開(kāi)－關(guān)反應(yīng)”

開(kāi)：活動(dòng)正?；驇捉ｊP(guān)：突然出現(xiàn)嚴(yán)重PD癥狀機(jī)制：DA貯存能力↓溴隱亭、司來(lái)吉蘭等調(diào)整用藥方法藥理學(xué)第版中樞退行第21頁(yè)〔藥品相互作用〕1.VB6:AADC（脫羧酶）輔基→↑外周副作用2.吩噻嗪類(lèi)和丁酰苯類(lèi)→藥源性PD3.+抗抑郁藥--直立性低BP藥理學(xué)第版中樞退行第22頁(yè)卡比多巴（carbidopa,洛得新）特點(diǎn)：≠BBB，與左旋多巴適用（1：4或1：10，心寧美），可抑制ADCC活性，↑療效，↓副作用1.氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥單用無(wú)效藥理學(xué)第版中樞退行第23頁(yè)單胺氧化酶（MAO）分類(lèi)MAO-A→腸道→食物中、腸道內(nèi)和血液循環(huán)→黑質(zhì)－紋狀體→降解DAMAO-B2.MAO-B抑制藥藥理學(xué)第版中樞退行第24頁(yè)1.低劑量（＜10mg/d）→抑制MAO－B司來(lái)吉蘭（selegiline,丙炔苯丙胺）2.大劑量（＞10mg/d）→抑制MAO－A3.神經(jīng)保護(hù)劑→抑制超氧陰離子和羥自由基形成→延遲N元變性和PD發(fā)展增加L-dopa有效性，降低后者劑量和副作用，使L-dopa“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象消失。主要治療作用藥理學(xué)第版中樞退行第25頁(yè)1.（＋）D2類(lèi)R，弱（＋）外周D-R，α-R；（－）D1類(lèi)R（三）DA受體激動(dòng)藥溴隱亭（bromocriptine，溴麥亭）因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療PD患者。藥理學(xué)第版中樞退行第26頁(yè)金剛烷胺（amantadine）特點(diǎn)：1.機(jī)制促進(jìn)L-DOPA進(jìn)入腦循環(huán)促使DA合成、釋放降低DA再攝?。ㄋ模┐俣喟桶丰尫潘?.肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)障礙緩解抗膽堿藥＜金剛烷胺＜L-DOPA藥理學(xué)第版中樞退行第27頁(yè)適適用于：1.輕癥患者2.不耐受或禁用左旋多巴患者3.與左旋多巴適用，可使50％患者癥狀得到深入改進(jìn)4.治療抗精神病藥引發(fā)帕金森綜合征有效二抗膽堿藥藥理學(xué)第版中樞退行第28頁(yè)苯海索（trihexyphenidyl）

又稱(chēng)安坦（artane）特點(diǎn)：1.外周抗膽堿為阿托品1/3～1/102.抗震顫療效好，改進(jìn)運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直3.對(duì)PD療效不顯著，副作用較多4.青光眼、前列腺肥大者慎用

本品對(duì)PD療效不顯著，現(xiàn)已少用。藥理學(xué)第版中樞退行第29頁(yè)第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

伴隨人類(lèi)平均壽命增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類(lèi)晚年生活質(zhì)量主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。藥理學(xué)第版中樞退行第30頁(yè)阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)

AD是一個(gè)以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是當(dāng)前主要研究對(duì)象。藥理學(xué)第版中樞退行第31頁(yè)主要治療藥品：一、AChE抑制劑二、M受體激動(dòng)藥三、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥四、代謝激活藥阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)藥理學(xué)第版中樞退行第32頁(yè)一、AChE抑制劑他克林TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是當(dāng)前治療AD最有效藥品。藥理學(xué)第版中樞退行第33頁(yè)

【作用、用途】1.抑制膽堿酯酶而增加乙酰膽堿含量；2.激動(dòng)M型和N型受體促進(jìn)Ach釋放；3.促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖利用，改進(jìn)由藥品、缺氧、老化等引發(fā)試驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)記記能力降低。是當(dāng)前最有效治療AD藥品【不良反應(yīng)】最常見(jiàn)不良反應(yīng)是肝毒性，是患者終止治療主要原因；三分之一患者用藥后有胃腸