瑞替普酶與重組組織型纖溶酶原激活劑治療急性心肌梗死的療效比較

急性心臟病發(fā)作是一種嚴重的疾病。通過靜脈溶窒息治療和其他血流重新運動，我們可以及時打開相關動脈，急救受影響的心肌，降低死亡率。瑞替普酶(Reteplase)是重組組織型纖溶酶原激活劑(Alteplase,rt-PA)的變異體,屬第三代溶栓藥物,血漿半衰期較rt-PA長,可以方便地靜注給藥。我國尚無瑞替普酶有效性和安全性方面的臨床資料。本研究為一多中心、隨機、平行、臨床對照研究,目的是對比觀察瑞替普酶與rt-PA用于急性心肌梗死溶栓治療的效果及安全性。1數(shù)據(jù)和方法1.1mttbv的篩選①胸痛持續(xù)≥30min,心電圖ST段在2個或2個以上肢體導聯(lián)抬高≥0.1mV,或在相鄰2個或2個以上胸前導聯(lián)抬高≥0.2mV;②年齡≤75歲,性別不限;③發(fā)病時間在6h以內,若患者來院時已發(fā)病6～12h,心電圖ST段抬高仍然明顯,伴或不伴嚴重胸痛者仍可入選;④無溶栓禁忌證,患者家屬同意并簽字。1.2各組小鼠瑞替普酶組全國15家醫(yī)院2001年11月—2002年5月參加臨床試驗,共有203例急性心肌梗死患者入選,其中瑞替普酶組(試驗組)103例,男80例(77.67%),女23例(22.33%),年齡26～75歲,平均(59±12)歲;rt-PA組(對照組)100例,男87例(87.00%),女13例(13.00%),年齡34～75歲,平均(57±10)歲。入選患者均完成試驗,無中途退出試驗者。1.3測試方法1.3.1試驗組采用多中心、隨機、平行、對照的試驗設計,將急性心肌梗死患者隨機分為試驗組(瑞替普酶組)與對照組(rt-PA組)。1.3.2藥材北京有限公司注射用瑞替普酶(商品名:派通欣)由愛德藥業(yè)(北京)有限公司提供;rt-PA(商品名:艾通立)由德國BoehringerMannheim(BM)公司生產(chǎn)。1.3.3給藥方法①瑞替普酶10×101.3.4長期服用小劑量阿斯匹林應用瑞替普酶和rt-PA溶栓藥物的同時,給予肝素75U/kg靜注。溶栓結束后繼續(xù)使用肝素持續(xù)靜滴48h,維持APTT為正常對照組的1.5～2.0倍(50～75s)。在溶栓開始前即刻嚼服阿司匹林300mg,以后150mg/d,出院后長期服用小劑量阿司匹林,劑量為75mg/d。其他藥物,如硝酸鹽類、β-阻滯劑或血管緊張素轉換酶抑制劑等均按需常規(guī)使用。1.4試驗觀察指標1.4.1主要影響指標溶栓后5周發(fā)生:①各種原因導致的死亡;②再梗死,包括原部位、新發(fā)部位或梗死延展;③梗死后心絞痛。1.4.2主要安全指標1.4.3溶栓再通率90min冠狀動脈造影梗死相關動脈再通率(達到TIMI2級或者3級)及根據(jù)臨床指標判斷的溶栓再通率。臨床溶栓再通指標:①溶栓2h內胸痛緩解;②溶栓2h內心電圖抬高最顯著的導聯(lián)ST段迅速下降≥50%;③溶栓2h內出現(xiàn)短暫的再灌注心律失常;④CK高峰前移至16h內,CK-MB高峰前移至14h內。以上4條標準中符合2條或2條以上者判為血管再通,但僅有①和③項者除外。1.5統(tǒng)計分析計量資料以(2結果2.1兩組臨床判斷再通率結果比較結果見表1。瑞替普酶組和rt-PA組各有1例患者溶栓過程中死亡,臨床無法判定是否再通。對余下201例患者進行了分析,結果顯示,溶栓開始后30,60,90,120min瑞替普酶組臨床判斷再通率均高于rt-PA組,在每個時間段二組比較均有統(tǒng)計學意義。瑞替普酶組30min和60min的血管再通率分別相當于rt-PA組60min和90min的再通率,瑞替普酶組梗死血管再通較rt-PA組平均提早30min。2.2溶塊后90分鐘的動脈造影顯示了相應的血管異常情況見表2。無論是再通率還是完全再通率,瑞替普酶組均高于rt-PA組,二組之間差異有統(tǒng)計學意義。2.3培養(yǎng)成分與藥物瑞替普酶的關系溶栓治療后住院及隨訪期間,瑞替普酶組有1例(0.97%)發(fā)生心力衰竭,2例(1.94%)出現(xiàn)心源性休克,2例(1.94%)冠狀動脈再閉塞;rt-PA組心力衰竭2例(2.00%),冠狀動脈再閉塞4例(4.00%)。至35d隨訪結束時,瑞替普酶組死亡7例(6.8%),其中心源性死亡6例(心臟破裂2例,嚴重心律失常3例,心力衰竭1例),非心源性死亡1例(缺血性腦卒中),7例死亡均與溶栓藥物瑞替普酶無直接關系;rt-PA組死亡9例(9.0%),其中心源性死亡5例(心源性休克1例,嚴重心律失常4例),非心源性死亡4例(腦出血2例、缺血性腦卒中1例、穿刺部位出血1例),其中2例腦出血和1例穿刺部位出血所導致的死亡認為可能與溶栓藥物rtPA有關。2.4藥物致出血的比較在35d的隨訪期間,瑞替普酶組有28例(27.18%)發(fā)生不良事件,其中和藥物有關的23例(22.33%);rt-PA組有23例(23.00%)發(fā)生不良事件,和藥物有關的17例(17.00%),二組之間差異無統(tǒng)計學意義。在不良事件中以各個部位的出血最多見,瑞替普酶組中牙齦出血17.48%,高于rt-PA組的5.00%(P=0.0167)。瑞替普酶組發(fā)生腦出血1例(0.97%),經(jīng)搶救存活,腦梗死1例死亡;rt-PA組發(fā)生腦出血3例(3.00%),其中2例死亡,腦梗死1例死亡,rt-PA組腦出血發(fā)生率稍高于瑞替普酶組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。rt-PA組有1例穿刺部位發(fā)生嚴重出血死亡。3血管再通情況瑞替普酶(派通欣)是一種新的、重組的非糖基化纖溶酶原激活物。它與野生型的重組組織型纖溶酶原激活劑相比,缺乏表皮生長因子、Kringle功能區(qū)和指狀突起,屬單鏈蛋白質,半衰期約15min,長于rt-PA,可采用靜注方式給藥,較rt-PA方便,尤適合于院前溶栓。本研究以rt-PA作為對照,對瑞替普酶的療效及安全性進行臨床驗證。結果顯示,瑞替普酶組30min和60min的血管再通率分別相當于rt-PA組60min和90min的再通率,瑞替普酶組梗死血管再通時間較rt-PA組平均提早30min。90min時瑞替普酶組共58例患者行冠狀動脈造影,rt-PA組50例患者行冠狀動脈造影。結果顯示,無論是再通率還是完全再通率,瑞替普酶組均高于rt-PA組,二組之間差異有統(tǒng)計學意義。RAPID-2試驗在35d的隨訪期間,瑞替普酶組總的嚴重不良事件及與藥物相關的嚴重不良事件均低于rt-PA組,但差異無統(tǒng)計學意義。出血是溶栓治療最常見的不良事件,其總的發(fā)生率二組相似。其中瑞替普酶組腦出血的發(fā)生率為0.97%,rt-PA組腦出血的發(fā)生率為3.00%,二組間差異無統(tǒng)計學意義。RAPID-2試驗本試驗35d時瑞替普酶組的病死率為6.8%,rt-PA組的病死率為9.0%,二者間差異無統(tǒng)計學意義。GUSTOⅢ試驗INJECT試驗全國多中心335例急性心肌梗死鏈激酶溶栓治療綜上所述,我們認為注射用瑞替普酶(派通欣)為國人治療急性心肌梗死有效、安全的溶栓藥物。(胡大一史旭波整理)協(xié)作組成員(按完成病例數(shù)多少排序):沈陽軍區(qū)總醫(yī)院(韓雅玲);中國人民解放軍總醫(yī)院(計達);北京同仁醫(yī)院(李田昌);北京大學第三醫(yī)院(郭靜宣);北京宣武醫(yī)院(魏嘉平);北京友誼醫(yī)院(賈三慶);哈爾濱醫(yī)科大學附