胰島及血糖代謝胰島素：控制糖、蛋白、脂肪代謝血糖李濤專業(yè)知識講座第1頁1型糖尿病：胰島素依賴病因：本身免疫病，胰島B細胞破壞，胰島素絕對缺乏胰島細胞本身抗體（ICA）胰島素本身抗體（IAA）谷氨酸脫羧酶本身抗體（GAD）2型糖尿病：非胰島素依賴病因：胰島素抵抗和胰島素分泌缺點糖尿?。阂葝u素分泌絕對不足或相對不足,胰島素生物效能降低,引發(fā)糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂疾病。血糖李濤專業(yè)知識講座第2頁胰島素胰島素受體葡萄糖合成糖原產生能量胰島素抵抗2型糖尿病常見：胰島素抵抗肝，肌肉細胞血糖李濤專業(yè)知識講座第3頁糖尿病=富貴病

--此肥美之所發(fā)也，此人必數食甘美而多肥也。肥者，令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴--膏粱之變,足生大疔《黃帝內經·奇病論》糖尿病易感原因：

遺傳，肥胖，飲食，體力活動降低，應激狀態(tài)，感染血糖李濤專業(yè)知識講座第4頁thousandsofyears100years人類進化與糖尿病血糖李濤專業(yè)知識講座第5頁血糖李濤專業(yè)知識講座第6頁

糖尿病診療單位：mmol/L

空腹血糖餐后血糖正常人＜6.0和＜7.8空腹血糖過高6.0～7.0和＜7.8糖耐量低減6.0～7.0和7.8～11.1臨床糖尿病≥7.0或≥11.1血糖李濤專業(yè)知識講座第7頁胰島素分泌與血糖關系

3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay血糖李濤專業(yè)知識講座第8頁正常人糖尿病人胰島素（Pmol/L)400800060120180240時間（分鐘）正常人與糖尿病患者胰島素分泌進食血糖李濤專業(yè)知識講座第9頁4567891011血糖（mmol/L）時間（分鐘）020406080100120進食正常人糖尿病人正常人與糖尿病人餐后血糖改變血糖李濤專業(yè)知識講座第10頁糖尿病經典癥狀：三多一少喝吃尿體重土鱉扛鐵牛it'snotenough血糖李濤專業(yè)知識講座第11頁心臟足部腦眼腎慢性并發(fā)癥危害血糖李濤專業(yè)知識講座第12頁糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘最主要原因

---在美國，77%住院糖尿病患者合并有不一樣程度心血管病變，25%合并有腦血管或周圍血管病。

---在我國，糖尿病患者死亡原因80%為動脈粥樣硬化，其中75%死于冠狀動脈粥樣硬化，25%死于腦血管及外周血管病。血糖李濤專業(yè)知識講座第13頁血脂紊亂：甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高

內皮功效異常：NO合酶（NOS）降低，NO合成下降，血管擴張功效降低。內皮細胞受損產生黏附因子吸附單核細胞使其聚集在破損內皮，血管平滑肌細胞增殖、遷移和表型改變，細胞外基質增多。

凝血及纖溶路徑異常：纖維蛋白原水平升高，造成易發(fā)生凝血，使血液粘滯性升高；促進血小板在內皮細胞上粘附并激活。vonWillebrand因子水平升高。纖溶酶原激活物抑制因子–1(PAI-1)水平顯著升高。血壓增高：增加交感神經活性；增加兒茶酚胺釋放；增加腎臟水鈉儲留；增加血管平滑肌細胞Na+-k+泵活性(造成血管平滑肌細胞收縮)。血糖李濤專業(yè)知識講座第14頁

高血糖血脂異常高血壓血液流變學異常內皮細胞損傷

高血糖

胰島素(？)

血小板產生前列腺素等血小板聚集及粘附

胰島素(？)生長因子生長激素(？)

胰島素(？)脂蛋白異常動脈粥樣硬化斑塊形成巨噬細胞及血管平滑肌細胞發(fā)生移動

脂肪合成及在斑塊中沉積血糖李濤專業(yè)知識講座第15頁腹大動脈總腸骨動脈內腸骨動脈股深動脈股動脈後脛骨動脈腋窩動脈肱動脈橈動脈尺動脈掌動脈

膝窩動脈前脛骨動脈總股動脈

足底動脈前脛骨動脈足背動脈血栓與血管病變累及：心腦血管、神經、視網膜、腎、運動系統(tǒng)等血糖李濤專業(yè)知識講座第16頁血糖李濤專業(yè)知識講座第17頁周圍神經病變－患者失去痛覺四肢大血管病變是成人截肢主要原因周圍神經病變－肌肉萎縮局灶性神經?。嫔窠浡楸宰悴繚冄抢顫龑I(yè)知識講座第18頁糖尿病腎病血糖李濤專業(yè)知識講座第19頁發(fā)生致死性腦卒中危險增加2–3倍3*1.WingardDLetal.DiabetesCare1993;16:1022-25.2.UKPDS6.DiabetesRes1990;13:1–11.3.BalkauBetal.Lancet1997;350:1680.4.King’sFund.CountingtheCost.BDA,1996.5.MostRS,SinnockP.DiabetesCare1983.6:67-91.糖尿病合并大血管病變情況發(fā)生致死性心臟病危險增加2–4倍3*高血壓2截肢危險增加15倍4,57%18%35%4.5%患病率腦血管疾病1心電圖異常2間歇性跛行1*與普通人群相比血糖李濤專業(yè)知識講座第20頁1.UKPDS6.DiabetesRes1990;13:1–11.2.TheHypertensioninDiabetesGroup.JHypertens1993;11:309–17.視網膜病變121%糖尿病腎病218.1%勃起功效障礙120%足背動脈搏動無法觸及113%足部皮膚缺血性改變16%足部振動感受閾異常17%

糖尿病合并微血管病變情況血糖李濤專業(yè)知識講座第21頁BreakfastLunchSupperTimeofDay血糖李濤專業(yè)知識講座第22頁胰島素作用：加速心肌、骨骼肌轉運葡萄糖入胞促進肝臟等器官對葡萄糖氧化與酵解促進肝、肌肉等器官糖原合成促進葡萄糖轉化為脂肪和氨基酸抑制糖異生血糖李濤專業(yè)知識講座第23頁胰島素：治療1型糖尿病動物——基因合成——胰島素類似物（諾和銳、來得時）短效、中效、長期有效、超短效、超長期有效玻璃注射器——專用一次性——胰島素筆——無針筆——胰島素泵——吸入胰島素——口服胰島素皮下、靜脈、肌肉、肺吸、腹腔、舌下或鼻腔、直腸、口服血糖李濤專業(yè)知識講座第24頁胰腺及胰島移植胰腺移植：1966年人類第一例

1980年技術顯著改進

1998年達萬例胰島移植：至年有355例在1型病人中應用將胰島細胞移植到肝臟為多起源于動物、人胰腺80%第一年不需注射胰島素，遠期不理想，仍需用免疫抑制劑、起源有限胰島細胞起源：誘導人胰腺導管細胞誘導胎兒胰腺干細胞克隆技術生產B細胞基因治療：葡萄糖介導胰島素分泌胰島素原CDNA質?；蛑委煻嗷蛑委熝抢顫龑I(yè)知識講座第25頁2型糖尿病改變：

受體水平異常：胰島素受體數目降低

受體前異常：胰島素抗體與胰島素結合

受體后異常：靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)及酶系統(tǒng)失常

碳水化合物消化酶葡萄糖β-細胞分泌缺點肝糖產生過多存在胰島素抵抗組織葡萄糖攝取降低脂肪分解增多血糖李濤專業(yè)知識講座第26頁

口服降糖藥分類針對胰島素不足藥品

1、β細胞修復劑或再生劑

2、胰島素制劑禮來，諾和諾德和

3、胰島素降解抑制劑

4、胰島素促泌劑（1）磺脲類藥品安萬特，施維雅（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）類胰高糖素肽-1針對胰島素抵抗藥品

1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）葛蘭素

2、雙胍類藥品百時美，施貴寶

3、胰島素受體激動劑

4、L-酪氨酸衍生物

5、化學元素針對葡萄糖產生過多藥品

1、α-葡萄糖苷酶抑制劑拜耳

2、糖異生抑制劑血糖李濤專業(yè)知識講座第27頁慣用口服抗糖尿病藥品分類促進胰島B細胞分泌胰島素制劑：磺脲類降糖藥

餐時血糖調整劑（瑞格列奈、那格列奈）促進外周組織增加葡萄糖利用藥品:

雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收藥品:α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類，雙胍類血糖李濤專業(yè)知識講座第28頁（一）磺脲類：適合用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選機制：磺脲類為胰島素促分泌劑，作用于B細胞膜磺脲類受體，關閉ATP敏感性鉀離子通道，細胞內鉀離子外流降低，細胞去極化，開放鈣離子通道，細胞內鈣離子增加，促進胰島素釋放。血糖下降肝對胰島素消除減慢刺激胰島素分泌降低肝糖生成刺激胰島素分泌胰島素與靶組織結合能力副作用：低血糖血糖李濤專業(yè)知識講座第29頁慣用藥品有：甲苯磺丁脲第一代氯磺丙脲格列苯脲（優(yōu)降糖）

第二代格列吡嗪（美吡達、糖定清）格列齊特（達美康）

第三代格列喹酮（糖適平）格列美脲(萬蘇平)第一代第二代苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)碳酰胺格列本脲(優(yōu)降糖）甲苯磺丁脲血糖李濤專業(yè)知識講座第30頁低血糖

—癥狀發(fā)抖出虛汗心跳加緊頭暈想睡焦慮不安饑餓情緒不穩(wěn)頭疼四肢無力視覺含糊31血糖李濤專業(yè)知識講座第31頁(二)雙胍類：2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選機制：抑制肝糖異生，改進肝對胰島素抵抗抑制食欲，抑制腸壁細胞吸收葡萄糖促進骨骼肌和脂肪等周圍組織攝取葡萄糖抑制胰高血糖素釋放與血脂關系（降TG、VLDL，脂肪肝輔助用藥）與纖溶關系（伴心血管疾病常選?。T用藥品

1.苯乙雙胍，降糖靈，價格廉價，基本淘汰。

2.二甲雙胍（格華止），降糖片，美國首選。對不論有沒有胰島B細胞功效糖尿病人都有降糖作用，對正常人則無因而更適合用于肥胖2型糖尿病患者。血糖李濤專業(yè)知識講座第32頁（三）α葡萄糖苷酶抑制劑機制：在小腸刷狀緣競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，從而降低淀粉、糊精、雙糖吸收。不刺激胰島素分泌，不產生低血糖。慣用藥品阿卡波糖（拜唐平）：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖消化過程；伏格波糖（倍欣）：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶）米格列醇：同上血糖李濤專業(yè)知識講座第33頁（四）噻唑烷二酮類（格列酮類）胰島素增敏劑機制：降糖托用：作用于肌肉、脂肪組織核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝相關基因轉錄和蛋白質合成，最終增加胰島素作用改進胰島B細胞功效，降低細胞死亡來阻止B細胞衰退。非降糖作用：降低血壓、增強心肌功效、改進血管內皮細胞功效、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。慣用藥品1.羅格列酮（文迪雅）

2.吡格列酮（瑞彤）適合用于一些存在胰島素抵抗顯著患者。

血糖李濤專業(yè)知識講座第34頁噻唑烷二酮類作用機制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細胞-

胰島素敏感性

=-

葡萄糖轉化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細胞數目ˉ

leptin和

TNF-a

分泌

(?)ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產生-

胰島素分泌

?血糖李濤專業(yè)知識講座第35頁B細胞分泌胰島素降低（磺脲類和格列奈類）高血糖癥腸道糖吸收（糖苷酶抑制劑）各類口服降糖藥作用部位肝糖輸出增多（雙胍類藥品）葡萄糖攝取降低（胰島素抵抗）（胰島素增敏劑，格列酮類）（雙胍類藥品）血糖李濤專業(yè)知識講座第36頁葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制劑磺脲類和苯甲酸衍生物類雙胍類AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.格列酮類口服抗糖尿病藥品主要作用位點血糖李濤專業(yè)知識講座第37頁IDDM胰島素抵抗非肥胖糖尿病患者肥胖糖尿病患者空腹血糖正常而餐后顯著升高者胰島素羅格列酮格列苯脲瑞格列奈二甲雙胍阿卡波糖該用什么藥？血糖李濤專業(yè)知識講座第38頁其它研制中新藥肝糖生成抑制劑糖異