藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病第1頁(yè)一、基本概念第2頁(yè)藥品不良反應(yīng)定義AdverseDrugReaction，ADR質(zhì)量合格藥品在正常使用方法用量情況下出現(xiàn)與用藥目標(biāo)無關(guān)或意外有害反應(yīng)。(《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理措施》及WHO定義)第3頁(yè)藥源性疾病定義Druginduceddiseases，DID由藥品引發(fā)人體功能或構(gòu)造損害，并有臨床過程疾病.第4頁(yè)藥品不良事件定義Adversedrugevent，ADE藥品治療期間所發(fā)生任何不利醫(yī)療事件，它不一定與用藥有因果關(guān)系。第5頁(yè)

藥品不良反應(yīng)發(fā)生現(xiàn)狀及危害

國(guó)外情況：

WHO報(bào)告：

藥品不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)5-20%；

住院病人中藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為10-15%

世界死亡人群中竟有1/3死于藥源性疾病。第6頁(yè)根據(jù)發(fā)展中國(guó)家調(diào)查資料住院患者住院期間藥品不良反應(yīng)發(fā)生率10%-20%以ADR為入院病因住院患者占5%；全世界1/3死亡病例死因非疾病本身，而系不合理用藥。第7頁(yè)二、藥品不良反應(yīng)類型第8頁(yè)A）據(jù)不良反應(yīng)與藥品劑量有沒有關(guān)系分類B）據(jù)不良反應(yīng)性質(zhì)分類C)WHO有關(guān)不良反應(yīng)分類D)新分類第9頁(yè)A）據(jù)不良反應(yīng)與藥品劑量有沒有關(guān)系分類A型藥品不良反應(yīng)（量變型異常）②B型藥品不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）第10頁(yè)A型不良反應(yīng)（量變型異常）

與藥品劑量有直接關(guān)系，并隨劑量增加而加重。一般能夠預(yù)測(cè)，發(fā)生率高，死亡率低。

第11頁(yè)B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）

與藥品劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測(cè)，用一般毒理學(xué)篩選難以發(fā)覺。

第12頁(yè)項(xiàng)目A型ADRB型ADR與劑量關(guān)系有關(guān)無關(guān)發(fā)覺時(shí)期可預(yù)見性多在上市前可在上市后多不可發(fā)生率高低死亡率低高肝或腎障礙毒性增加不影響預(yù)防調(diào)整劑量避免用藥治療調(diào)整劑量停頓用藥A、B型不良反應(yīng)特點(diǎn)比較第13頁(yè)B)據(jù)不良反應(yīng)性質(zhì)分類1.sidereaction

2.toxicreaction3.residualeffect4.idiosyncraticreaction5.allergicreaction6.withdrawlreaction7.specialtoxicity

第14頁(yè)C)WHO有關(guān)不良反應(yīng)分類1.副反應(yīng)(sideeffect)2.不良事件(adverseevent)3.不良反應(yīng)(adversereaction)4.意外不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)5.信號(hào)(signal)

第15頁(yè)D）藥品不良反應(yīng)新分類——9類A類（augmented）反應(yīng)即擴(kuò)大反應(yīng)，是藥品對(duì)人體呈劑量有關(guān)反應(yīng)，它可根據(jù)藥品或賦形劑藥理學(xué)和作用模式來預(yù)知。這些反應(yīng)僅在人體接收該制劑時(shí)發(fā)生，停藥或劑量減少時(shí)則可部分或完全改善。B類（bugs反應(yīng)）反應(yīng)即由促進(jìn)某些微生物生長(zhǎng)引發(fā)不良反應(yīng)。該類反應(yīng)在藥理學(xué)上是可預(yù)測(cè)，但與A類反應(yīng)不一樣，由于其直接和主要藥理作用是針對(duì)微生物體而不是人體。C類（chemical）反應(yīng)即化學(xué)反應(yīng)，許多不良反應(yīng)取決于藥品或賦形劑化學(xué)性質(zhì)而不是藥理學(xué)性質(zhì)。它們以化學(xué)刺激為基本形式，這就使得在使用某制劑時(shí)，大多數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)相同反應(yīng)。C類反應(yīng)嚴(yán)重程度主要與起因藥品濃度而不是劑量有關(guān)。這些反應(yīng)不是藥理學(xué)可預(yù)知，但理解起因藥品生理化學(xué)特性還是能夠預(yù)測(cè)。第16頁(yè)D)藥品不良反應(yīng)新分類——9類D類（delivery）反應(yīng)即給藥反應(yīng)，許多不良反應(yīng)是因藥品特定給藥方式而引發(fā)。這些反應(yīng)不依賴于制劑成份化學(xué)或藥理性質(zhì)，而是因劑型物理性質(zhì)和（或）給藥方式而發(fā)生。這些反應(yīng)不是單一，給藥方式不一樣，不良反應(yīng)特性也必將不一樣。其共同特點(diǎn)是，假如變化給藥方式，不良反應(yīng)即可停頓發(fā)生。E類（exit）反應(yīng)即撤藥反應(yīng)，一般所說撤藥反應(yīng)是生理依賴體現(xiàn)。它們只發(fā)生在停頓給藥或劑量突然減小后。與其他繼續(xù)用藥會(huì)加重反應(yīng)所有不良反應(yīng)不一樣，該藥再次使用時(shí)，可使癥狀得到改善。反應(yīng)也許性更多與給藥時(shí)程而不是劑量有關(guān)。另外，雖然這些反應(yīng)一定程度上是藥理學(xué)可預(yù)知，但撤藥反應(yīng)發(fā)生也不是普遍，許多病人雖然連續(xù)大劑量使用也不一定會(huì)發(fā)生此類反應(yīng)。第17頁(yè)D)藥品不良反應(yīng)新分類——9類F類（familial）反應(yīng)即家族性反應(yīng)，某些不良反應(yīng)僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定代謝障礙敏感個(gè)體中。此類反應(yīng)不可混同于人體對(duì)某種藥品代測(cè)能力正常差異而發(fā)生反應(yīng)。有上述代謝障礙人群易發(fā)生不良反應(yīng)，在無此障礙其他人群中，不論劑量多大也不會(huì)發(fā)生。G類（genetotoxcity）反應(yīng)即基因毒性反應(yīng)，許多藥品能引發(fā)人類基因損傷。值得注意是，有些是潛在致癌物或遺傳毒物，有些（并非所有）致畸物在胎兒期雖然遺傳物質(zhì)受損。

第18頁(yè)D)藥品不良反應(yīng)新分類——9類H類（hyPersensitivity）反應(yīng)即過敏反應(yīng)，也許是繼A類反應(yīng)后最常見不良反應(yīng)、類別很多，均包括免疫應(yīng)答活化。它們不是藥理學(xué)上可預(yù)測(cè)也不是劑量有關(guān)、因此，減少劑量一般小會(huì)改善癥狀，必須停藥。U類（unclassified）反應(yīng)即未分類反應(yīng)，為機(jī)制不明反應(yīng)。第19頁(yè)三、藥品不良反應(yīng)原因第20頁(yè)發(fā)生A型藥品不良反應(yīng)有關(guān)原因

藥品動(dòng)力學(xué)原因藥效學(xué)原因

患者個(gè)體差異藥品原因第21頁(yè)①藥動(dòng)學(xué)原因吸取分布代謝排泄

第22頁(yè)藥效學(xué)原因藥品作用靶器官敏感性增高

疾病狀態(tài)適用藥品

第23頁(yè)患者個(gè)體差異種族性別原因年紀(jì)原因生理狀態(tài)血型疾患第24頁(yè)藥品原因立體異構(gòu)體代謝和藥效差異藥品互相作用藥理作用

第25頁(yè)表2適用藥品數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率適用藥品數(shù)（種）不良反應(yīng)發(fā)生率（％）2-56-1011-1516-20>204.27.424.24045第26頁(yè)發(fā)生B型藥品不良反應(yīng)有關(guān)原因藥品異常性病人異常性第27頁(yè)藥品異常性新劑型藥品有效成份分解產(chǎn)物

添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑藥品中雜質(zhì)不恰當(dāng)給藥途徑第28頁(yè)病人異常性遺傳異常少數(shù)病人特異性遺傳素質(zhì)使機(jī)體產(chǎn)生異常藥品反應(yīng)。免疫異常絕大多數(shù)藥品過敏反應(yīng)為B型不良反應(yīng)。第29頁(yè)四、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)根據(jù)及評(píng)價(jià)辦法我國(guó)衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定標(biāo)準(zhǔn)：1、開始用藥時(shí)間與可疑藥品不良反應(yīng)出現(xiàn)有沒有合理時(shí)間先后關(guān)系。

2、可疑藥品不良反應(yīng)是否符合該藥品已知藥品不良反應(yīng)。

3、可疑藥品不良反應(yīng)能否為用藥作用、病人臨床情況或其他療法影響來解釋。

4、停藥或減量后，可疑藥品不良應(yīng)反是否消失或減輕

5、再次接觸同樣藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)

。

第30頁(yè)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定辦法（一）微觀評(píng)價(jià)辦法：五級(jí)法和計(jì)分法：五級(jí)法根據(jù)：表：第31頁(yè)問題肯定很也許也許可疑不也許1.開始用藥時(shí)間和不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間有沒有合理先后關(guān)系。＋＋＋＋－2.所懷疑不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)類型。＋＋＋－－3.所懷疑不良反應(yīng)是否可用并用藥作用、病人臨床狀態(tài)或其他療法影響來解釋。－－±±＋4.停藥后或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失。＋＋±±－5.再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。＋？？？－第32頁(yè)計(jì)分推算法：根據(jù)：表：第33頁(yè)問

題是否不懂得得分1.有關(guān)此不良反應(yīng),此前是否曾有報(bào)告？+100

2．此不良反應(yīng)是否發(fā)生在給予可疑藥品之后？+2-10

3.此不良反應(yīng)是否在停用該藥后或給予拮抗劑后改善？+1100

4．停藥后再度給予該藥,不良反應(yīng)是否又發(fā)生？+2-10

5.是否有其他原因也許引發(fā)此不良反應(yīng)？-1+20

6．給予撫慰劑后,此不良反應(yīng)是否也會(huì)再發(fā)生？-1+10

7．該藥品血中濃度是否已達(dá)中毒濃度？+100

8．藥品劑量與不良反應(yīng)程度是否成正比？+100

9．病人是否曾對(duì)此藥或類似藥品產(chǎn)生過相同之不良反應(yīng)？+100

10．是否有客觀事實(shí)證明此反應(yīng)？+100

第34頁(yè)≧9分→極也許

5-8分→也許

1-4分→稍有也許

≦0分→可疑

評(píng)分第35頁(yè)（二）宏觀觀評(píng)價(jià)辦法信號(hào)出現(xiàn)期信號(hào)加強(qiáng)期信號(hào)評(píng)價(jià)期第36頁(yè)五、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)辦法和報(bào)告系統(tǒng)為何要進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)？第37頁(yè)藥品上市后監(jiān)測(cè)必要性

藥品在上市前雖然已通過動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，但這些試驗(yàn)不足以確保藥品安全性，原因：一是動(dòng)物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生不良反應(yīng)有些在動(dòng)物身上不能體現(xiàn)出來；二是由于臨床試驗(yàn)病例少、試驗(yàn)過程短、對(duì)試驗(yàn)對(duì)象選擇和用藥條件控制嚴(yán)格、以及試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)單純等，對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率低（少于1％）及在特殊人群中才能發(fā)生不良反應(yīng)不易被發(fā)覺。因此，人們普遍以為，動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)雖然十分主要，但過多試驗(yàn)無助于深入理解藥品臨床安全性，而加強(qiáng)藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)，有助于及時(shí)發(fā)覺多種類型不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重罕見不良反應(yīng)及其發(fā)生頻率。因此，應(yīng)強(qiáng)化上市藥品安全性臨測(cè)以保障公眾用藥安全。第38頁(yè)１９６８年WHO制定了一項(xiàng)有10個(gè)國(guó)家參與國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作試驗(yàn)計(jì)劃，在美國(guó)弗吉尼亞洲亞歷山大城設(shè)置了WHO協(xié)作組，1970年WHO決定在日內(nèi)瓦設(shè)置一永久性組織名為WHO藥品監(jiān)測(cè)中心。1997年WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作中心更名為烏普沙拉監(jiān)測(cè)中心（UMC）地點(diǎn)設(shè)在瑞典烏普薩拉。國(guó)際藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況第39頁(yè)我國(guó)藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況

1984年上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院及臨床藥理研究所進(jìn)行試點(diǎn)，先后在上海9所醫(yī)院選擇性病房對(duì)1200名住院病人進(jìn)行3個(gè)月～1年ADR監(jiān)察。

1985.5由中國(guó)藥學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華護(hù)理學(xué)會(huì)等3個(gè)上海分會(huì)聯(lián)合召開“上海市醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)專項(xiàng)討論會(huì)”。后來幾年中，上海華東、華山、兒科醫(yī)院分別召開分科學(xué)術(shù)會(huì)，逐漸擴(kuò)大、逐漸網(wǎng)絡(luò)化。

1987.12衛(wèi)生部頒布“衛(wèi)生部ADR監(jiān)察試點(diǎn)工作方案”指定上海、北京等10所醫(yī)院于1988年開展ADR監(jiān)察試點(diǎn)工作，1989年召開ADR監(jiān)察試點(diǎn)工作總結(jié)會(huì)。

1989.11成立衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心，首批參與監(jiān)察單位有北京、上海、廣東、哈爾濱、湖北、解放軍總后衛(wèi)生部等14個(gè)單位，1994年10月已發(fā)展26個(gè)省、市、自治區(qū)共66個(gè)醫(yī)療單位，并舉辦數(shù)次會(huì)議第40頁(yè)

近年來，國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)工作隊(duì)伍正在日益壯大，某些制藥公司和藥學(xué)研究工作者也參予了ADR監(jiān)測(cè)工作，并通過試驗(yàn)研究和藥品流行病學(xué)調(diào)查研究對(duì)ADR信號(hào)進(jìn)行深入分析和評(píng)定。ADR監(jiān)測(cè)范圍已擴(kuò)大至傳統(tǒng)草藥安全性、藥品毒理學(xué)以及對(duì)藥品安全性作連續(xù)觀測(cè)。另外，UMC正在按照“埃利斯宣言”有關(guān)促進(jìn)藥品安全信息交流精神，深入拓展藥品安全信息工作。第41頁(yè)

北京地域ADR報(bào)表分析(1993－1999年)自1993年北京ADR監(jiān)察中心成立以來，共有119家醫(yī)院先后向中心呈報(bào)ADR報(bào)表。1993年有20家醫(yī)院報(bào)告ADR，后來每年以35%速率遞增，到1999年報(bào)告ADR醫(yī)院達(dá)119家。其中衛(wèi)生部和北京市屬醫(yī)院共36家(30.2%)，區(qū)級(jí)下列醫(yī)院42家(35.3%)，廠礦院校職員醫(yī)院35家(29.4%)，部隊(duì)醫(yī)院6家(5.1%)。

ADR監(jiān)測(cè)成效：北京地域?yàn)槔?2頁(yè)第43頁(yè)第44頁(yè)

引發(fā)ADR藥品分類ADR藥品分類例次(%)ADR藥品分類例次(%)抗菌藥品2975(48.2)抗腫瘤藥109(1.8)中成藥824(13.4)免疫調(diào)整劑88(1.4)循環(huán)系統(tǒng)用藥588(9.5)血液系統(tǒng)用藥78(1.3)解熱鎮(zhèn)痛藥588(9.5)消化系統(tǒng)用藥73(1.2)生物制品類222(3.6)其他484(7.8)激素類藥品139(2.3)總計(jì)6168第45頁(yè)

給藥途徑與ADR發(fā)生關(guān)系給藥途徑例數(shù)％口服299746.2%靜脈注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部給藥761.2%透皮給藥610.9%皮下注射310.5%其他途徑1432.2%第46頁(yè)表.ADR主要臨床體現(xiàn)及其嚴(yán)重程度臨床體現(xiàn)例次重型病例(%)死亡病例(%)過敏反應(yīng)3912132(3.4%)18(0.5%)胃腸道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神經(jīng)系統(tǒng)損害34117(5.0%)2(0.6%)肝膽疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管損害16300血液系統(tǒng)損害1585(%)0心臟損害11317(15.0%)5(4.4%)耳及聽力損害10100第47頁(yè)泌尿系統(tǒng)損害8020(25%)7(8.8%)內(nèi)分泌系統(tǒng)損害582(3.4%)0精神系統(tǒng)異常542(%)0呼吸系統(tǒng)疾病4000生殖系統(tǒng)損害4000眼及視力損害4000骨關(guān)節(jié)病變3100鼻、口腔及嗅味覺損害500其他體現(xiàn)822(2.4%)0總計(jì)5900229(3.9%)43(0.7%)第48頁(yè)中藥不良反應(yīng)人們一般以為中藥為天然藥，其毒副作用發(fā)生率及其嚴(yán)重程度均低于西藥。近年來，伴隨人們對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)力度地加強(qiáng)，也逐漸發(fā)覺了中藥不良反應(yīng)。中藥不良反應(yīng)不但來自中藥本身，并且中藥制劑也能產(chǎn)生不良反應(yīng)。FDA消息：美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）2023年6月20日宣布終止使用含馬兜鈴酸13種中藥產(chǎn)品，因其也許損害人們健康。

在某些植物和藥材中存在馬兜鈴酸（AristolochicAcid）有腎毒性并是一種強(qiáng)致癌物。這種化學(xué)物質(zhì)可引發(fā)嚴(yán)重腎損害并且某些嚴(yán)重腎損害事件與使用含馬兜鈴酸產(chǎn)品有關(guān)。另外，患者腎癌危險(xiǎn)增加與使用含馬兜鈴酸產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)。第49頁(yè)一、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)辦法病例報(bào)告和病例系列自愿呈報(bào)系統(tǒng)安全趨勢(shì)分析病例對(duì)照研究隊(duì)列研究Meta分析法第50頁(yè)病例報(bào)告和病例系列

我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀:截止到目前病例報(bào)告合計(jì)數(shù)量已逾120萬份！第51頁(yè)自愿呈報(bào)系統(tǒng)

(Spontaneousreportingsystem)

由國(guó)家或地域設(shè)置專門藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負(fù)責(zé)搜集、整頓、分析由醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)公司自發(fā)呈報(bào)藥品不良反應(yīng)報(bào)告，并反饋有關(guān)信息。

長(zhǎng)處是簡(jiǎn)單易行、監(jiān)測(cè)覆蓋面大，不足之處于于有漏報(bào)現(xiàn)象。第52頁(yè)安全趨勢(shì)分析

第53頁(yè)病例對(duì)照研究

通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥品不良事件人群（病例）和一組未發(fā)生該藥品不良事件人群（對(duì)照），理解過去有沒有使用過（或暴露于）某一可疑藥品歷史，然后比較兩組暴露于該藥品百分比（暴露比），以驗(yàn)證該藥品與這種藥品不良事件間因果關(guān)