胰性腦病的臨床特點

胰腺腦?。╬e）通常發(fā)生在急性胰腺（ap）的治療期內(nèi)，也可能發(fā)生在小型胰腺或慢性胰腺的急性發(fā)作過程中。1923年Lowell首次報道AP患者出現(xiàn)精神狀態(tài)異常。1941年Rothennich等報道8例胰腺炎患者并發(fā)意識模糊,定向力障礙,激動伴妄想、幻覺等腦神經(jīng)癥狀,并首次將此稱之為PE,亦稱酶性腦病。PE在重癥急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)并不少見,且一旦發(fā)生,病死率高,目前隨著病例的累積,人們對PE的認識逐步加深,臨床治療也趨于規(guī)范。1保護主義地區(qū)pe的發(fā)病狀況AP的PE發(fā)生率較低,病死率卻很高。據(jù)報道,PE在AP中的發(fā)病率一般為10%~35%,病死率為10.0%~66.7%。PE的發(fā)病年齡趨向中、老年。PE在重癥急性胰腺炎SAP中的發(fā)病率遠高于輕癥急性胰腺炎(mildacutepancreatitis,MAP),是SAP的危險并發(fā)癥之一。并發(fā)PE的患者主要死于休克、多器官功能障礙綜合征、腎衰竭及酮癥酸中毒等。2疾病機制2.1脂解磷對pes-b配比的影響胰酶在PE發(fā)病機制中的作用被廣泛認同,AP并發(fā)PE是由于大量胰酶,包括胰蛋白酶、彈力纖維酶、磷脂酶A2(phospholipaseA2,PLA2)、血管舒張素以及激肽等入血,引起神經(jīng)細胞中毒、水腫、代謝障礙以及靜脈淤血、小出血灶、腦軟化等,從而引發(fā)形式多樣的精神神經(jīng)癥狀。近年研究發(fā)現(xiàn),PLA2在PE的發(fā)生中可能具有重要意義。PLA2是一類特異性水解甘油磷脂第2位烷烴的脂解酶,廣泛分布于人體多種細胞,據(jù)其來源不同,可分為兩種:胰性PLA2(pancreaticphaspholipaseA2,PPLA2)和膜耦聯(lián)性PLA2(membranousphaspholipaseA2,MPLA2)。PPLA2主要通過改變吞噬細胞功能參與炎性疾病的病理進程。此酶被胰蛋白酶及膽酸激活后,可將胰液中的卵磷脂與腦磷脂轉(zhuǎn)變成溶血卵磷脂與溶血腦磷脂,二者具有高度細胞毒性,能破壞細胞的磷脂層,并可透過血腦屏障進入腦循環(huán),引起腦組織出血、腦軟化及破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的髓鞘結(jié)構(gòu)引發(fā)脫髓鞘,是引起PE的主要物質(zhì)。MPLA2在正常生理條件下參與細胞新陳代謝調(diào)節(jié),包括細胞膜磷脂轉(zhuǎn)換、細胞毒性作用以及刺激耦聯(lián)作用,維持生理性細胞內(nèi)外信號傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。病理條件下MPLA2激活及過度分泌,影響膜的結(jié)構(gòu)及功能,并產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì)參與炎癥病理過程,影響血管通透性,促進炎性細胞的滲出和趨化,對各主要臟器功能造成損傷,導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征發(fā)生。2.2并發(fā)癥的發(fā)生腦血液供應(yīng)非常豐富、代謝極為旺盛,流經(jīng)腦組織的血液750~1000mL/min,占每分心排血量的20%,所以腦細胞容易受水、電解質(zhì)和滲透壓等變化的影響。AP時常合并血液鈉、鉀、鈣、鎂等電解質(zhì)的降低,導(dǎo)致腦細胞代謝障礙及腦水腫,產(chǎn)生顱內(nèi)高壓、腦膜刺激征等表現(xiàn)。Kihara等認為,PLA2在SAP的肺損傷中發(fā)揮重要的作用。SAP患者血液中PLA2可破壞肺泡表面活性物質(zhì),使肺泡塌陷,降低肺的順應(yīng)性,增加呼吸道阻力,導(dǎo)致肺臟通氣和血流比值發(fā)生變化,引起低氧血癥;PLA2還可激活血小板活化因子,而后者可使肺的小血管通透性增加,引發(fā)肺水腫而致低氧血癥。Puneet等認為,AP發(fā)病時炎性細胞因子在患者呼吸道中的損害作用,可導(dǎo)致低氧血癥;另外,AP時的急性肺損傷亦可導(dǎo)致低氧血癥。低氧血癥會引發(fā)腦組織代謝紊亂,低鈉血癥患者可產(chǎn)生腦水腫,重者腦疝甚至死亡。當(dāng)?shù)外c血癥合并低氧血癥時,病情則更兇險,合并有低氧血癥的患者在不同程度上遺留永久性腦損害或死亡,且糾正低鈉血癥劑量過大、速度過快反而會使患者出現(xiàn)腦組織脫髓鞘,產(chǎn)生腦損害。2.3病原毒素對腦水腫的影響SAP常合并嚴(yán)重細菌感染,而長期大量應(yīng)用廣譜抗生素、腸道功能障礙、肝功能受損和長期深靜脈營養(yǎng)等因素使患者十分容易感染真菌。病原體毒素可直接作用于腦細胞,破壞線粒體,使三磷酸腺苷合成減少,腦細胞代謝障礙,發(fā)生細胞性腦水腫;也可通過激活補體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、凝血及纖溶系統(tǒng)、前列腺素系統(tǒng)等,產(chǎn)生各種血管活性物質(zhì),發(fā)生感染性休克,繼發(fā)多器官功能障礙綜合征。中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染會出現(xiàn)精神異常甚至昏迷,Filley等報道抗真菌藥物兩性霉素B的長期大量使用也可引起腦白質(zhì)髓鞘的破壞。2.4維生素a、c、e的添加量對期患者神經(jīng)功能障礙的影響在AP發(fā)病過程中,由于患者長期禁食,消化、吸收功能障礙,得不到足夠的營養(yǎng)補充,導(dǎo)致多種維生素缺乏,最終影響腦細胞代謝。由維生素B1缺乏引起的神經(jīng)功能障礙稱為Wernicke腦病,出現(xiàn)丘腦背核和乳頭體損害,使一部分認知功能喪失。維生素B1是硫胺素焦磷酸鹽的前體,而焦磷酸鹽是三羧酸循環(huán)中丙酮酸和α2酮戊二酸的重要輔酶,維生素B1缺乏時轉(zhuǎn)酮基酶活性下降,丙酮酸不能進入三羧酸循環(huán),大量丙酮酸潴留在體內(nèi)經(jīng)腎代謝,從而影響機體能量代謝。Onishi等報道,早期靜脈補充維生素可以緩解腦病的癥狀和減輕腦組織損害。Ding等報道,補充維生素可治愈PE。2.5組織液及蛋白質(zhì)AP時,機體處于高分解狀態(tài)。SAP時,大量組織液及蛋白質(zhì)滲入腹腔。治療時只補給晶體液,可導(dǎo)致低蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降,誘發(fā)或加重腦水腫,影響腦組織微循環(huán)。2.6經(jīng)皮紅蛋白、肌酸、腎功能不全時對腦損傷的影響酗酒及乙醇中毒,胰腺壞死,手術(shù)創(chuàng)傷,大量肌紅蛋白、肌酸、肌酐等毒性物質(zhì)吸收進入腦組織,胰島功能障礙和腎功能不全時致血糖濃度進行性升高,出現(xiàn)高滲性昏迷等等,都會加重腦損傷。3臨床特點3.1精神障礙持續(xù)時間PE有兩個發(fā)病高峰,早期常在胰腺急性炎癥1周左右起病;在AP趨于恢復(fù)期時(2周后)出現(xiàn),則被定義為遲發(fā)性胰性腦病(delayedpancreaticencephalopathy,DPE)。PE多出現(xiàn)在急性反應(yīng)期,極少數(shù)發(fā)生在疾病恢復(fù)期,持續(xù)1d至數(shù)周。有胰腺炎反復(fù)復(fù)發(fā)者更易并發(fā)PE。臨床表現(xiàn)呈多樣性,精神神經(jīng)癥狀呈一過性精神錯亂、意識障礙和神經(jīng)衰弱樣綜合征。以煩躁、譫妄、精神異常和定向力障礙最為常見,可出現(xiàn)意識遲鈍、興奮、抽搐、淺昏迷甚至昏迷。精神障礙持續(xù)時間與胰腺炎病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可有腦膜刺激征、顱內(nèi)壓增高以及腦脊髓病綜合征,如頸項強直、Kernig征陽性、角膜反射遲鈍、水平性眼球震顫、耳聾、吞咽困難、運動性或感覺性失語、面癱、痙攣性癱瘓、四肢強直、肌肉疼痛、腱反射亢進或消失、腹壁反射消失、錐體束征和局灶性神經(jīng)損害等。有時可有去皮質(zhì)狀態(tài)、共濟失調(diào)、癲癇樣發(fā)作和復(fù)視等。伴有眼球震顫者,可能預(yù)示腦病為不可逆性,預(yù)后不佳。Ruggieri等報道1例膽源性胰腺炎伴PE患者,出現(xiàn)發(fā)音和構(gòu)音困難、眼球震顫、視力受損、運動失調(diào)等癥狀,經(jīng)治療后好轉(zhuǎn),僅遺留輕度運動失調(diào)及右側(cè)肢體麻痹。以后隨訪7年,胰腺炎伴PE反復(fù)發(fā)作5次,每次均有不同程度神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)和加重,隨著胰腺炎的恢復(fù)逐漸好轉(zhuǎn)。戎蘭等收集了353例PE患者,發(fā)現(xiàn)發(fā)病最短時間為SAP起病后6h,最晚為起病后3個月。存活者腦病持續(xù)時間多為1周,最短3d恢復(fù),也有報道PE者3年后仍存在不同程度的共濟失調(diào)后遺癥。3.2腦電圖檢查及影像學(xué)檢查血生化指標(biāo)多無異?；蛉狈μ禺愋?血淀粉酶升高或正常,DPE者血淀粉酶常正常。腦脊液檢查可見少量淋巴細胞,蛋白正?；蜉p度升高,糖及氯化物正常。腦脊液測壓和常規(guī)檢查多正常。血清髓鞘堿性蛋白(myelinbasicprotein,MBP)是神經(jīng)組織獨有的蛋白質(zhì),它是構(gòu)成髓鞘的主要成分之一,國內(nèi)劉訓(xùn)良等測量SAP患者血清中MBP含量明顯高于正常對照組,伴PE者MBP值明顯高于無PE者,提示血清MBP含量測定可能是一種判斷有無腦損害及其嚴(yán)重程度較簡便的生化指標(biāo)。腦電圖檢查,主要異常表現(xiàn)有廣泛性慢波、同步性θ波以及δ波暴發(fā)等,但非特異性,痊愈后恢復(fù)正常。影像學(xué)檢查:頭顱CT和磁共振成像檢查可發(fā)現(xiàn)腦組織灶性壞死和多發(fā)性軟化灶、腦梗死灶、小灶性出血、腦膜有強化表現(xiàn)及脫髓鞘改變等,但均無特異性。磁共振成像的診斷價值較CT大。磁共振波譜已廣泛應(yīng)用于活體腦代謝的研究,是目前惟一可用來連續(xù)觀察活體細胞代謝變化的非創(chuàng)傷技術(shù),錢祝銀等運用磁共振波譜連續(xù)觀察胰腺炎模型大鼠的大腦代謝情況,提示N-乙酰天冬氨酸出現(xiàn)明顯變化,這為PE的進一步深入研究提供了可能,值得進一步觀察。4神經(jīng)電生理及影像學(xué)表現(xiàn)PE絕大多數(shù)為臨床診斷,目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)、可靠的實驗室及影像學(xué)檢查指標(biāo),早期確診較困難。郭佳等回顧分析255例SAP患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)PE的發(fā)生是多因素作用的結(jié)果,急性呼吸窘迫綜合征、高血糖的發(fā)生可能是其高危因素。張鴻彥等對近15年的文獻進行了整合及回顧,認為具備以下2~3點者,可考慮診斷PE:①有AP病史(特別是SAP);②早期或恢復(fù)期出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀和體征,并排除其他因素所致異常;③血清MBP水平升高;④腦電圖出現(xiàn)輕至中度廣泛性慢波,同步性θ及δ波,中長程δ波陣發(fā)出現(xiàn);腦部磁共振成像有類似多發(fā)性硬化等表現(xiàn);腦部CT有脫髓鞘等表現(xiàn)。AP和神經(jīng)精神癥狀是診斷PE的必要條件。在疾病的診斷過程中首先需與神經(jīng)精神疾病鑒別,要注意低氧血癥或急性呼吸窘迫綜合征致腦缺氧所引起的精神癥狀;低血糖和高血糖導(dǎo)致的昏迷,高滲性或酮癥酸中毒性昏迷;嚴(yán)重感染、敗血癥引起高熱、頭痛、譫妄、嗜睡等癥狀;炎性介質(zhì)致大量液體滲出引起低血容量休克,腦循環(huán)障礙,表現(xiàn)為淡漠、嗜睡、反應(yīng)遲鈍等,因未及時提高膠體滲透壓,液體滲透入腦組織,引起的腦水腫;以及轉(zhuǎn)移性腦腫瘤、維生素缺乏等引起的腦部癥狀等。對胰腺炎表現(xiàn)不典型、AP恢復(fù)期及慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎出現(xiàn)意識和精神障礙者,應(yīng)考慮到PE的可能,以免誤診。近來已逐漸認識到在病程后期,甚至在恢復(fù)期亦會發(fā)生腦病癥狀,稱為韋尼克腦病,韋尼克腦病多為乙醇依賴者,表現(xiàn)為眼肌麻痹、眼震、共濟失調(diào)及意識障礙,經(jīng)維生素B1治療后快速恢復(fù)正常。SAP患者由于長期禁食和靜脈營養(yǎng)不均衡,出現(xiàn)維生素B1的缺乏,國內(nèi)有作者近幾年用維生素B1治療部分DPE,發(fā)現(xiàn)患者能快速恢復(fù),因此亦將DPE稱為韋尼克腦病。5預(yù)防感染及并發(fā)癥由于PE確切發(fā)病機制仍不清楚,且臨床多為散發(fā)病例,很難進行嚴(yán)格的雙盲對照觀察,因而尚無規(guī)范的治療方案。錢祝銀等回顧性分析326例SAP,其中22例發(fā)生PE,總結(jié)其治療及預(yù)后,認為去除誘因和神經(jīng)營養(yǎng)治療是影響PE發(fā)生及預(yù)后的關(guān)鍵因素。目前對于PE,多數(shù)臨床機構(gòu)主要從兩個方面預(yù)防其發(fā)生,控制其發(fā)展:①積極治療胰腺炎;②營養(yǎng)腦細胞,改善腦代謝。首先是針對原發(fā)病進行治療。胰腺炎是PE發(fā)生的基礎(chǔ),由于PE是重癥胰腺炎病程中伴隨出現(xiàn)的一組綜合征,PE的預(yù)后,取決于胰腺炎的程度和轉(zhuǎn)歸,故處理原發(fā)病是治療PE的關(guān)鍵。抑制胰腺分泌和阻斷胰酶活性,糾正貧血、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥,預(yù)防感染是治療的重點。在全身炎性反應(yīng)綜合征期,嚴(yán)密觀察病情發(fā)展,行動態(tài)APACHEⅡ評分,評估SAP的嚴(yán)重度,積極液體復(fù)蘇,維護重要臟器功能。對出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征早期表現(xiàn)者,在面罩給氧不能改善癥狀時,應(yīng)及時插管行呼吸機輔助呼吸;對出現(xiàn)少尿或無尿患者,根據(jù)血壓、中心靜脈壓決定補液的總量及速度,加用呋塞米或多巴胺微泵維護腎臟功能,必要時行血液濾過;監(jiān)測血糖,防止出現(xiàn)高血糖及高滲性昏迷,及時調(diào)整胰島素用量。早期應(yīng)用生長抑素(施他寧或善寧)抑制胰腺分泌,防止胰酶對周圍組織的進一步破壞。使用抗生素防治感染。在循環(huán)穩(wěn)定后實施全腸外營養(yǎng),補充谷胺酰胺維持腸道黏膜完整,防止腸道細菌移位。腸道功能恢復(fù)后可過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)。加貝酯的應(yīng)用可抑制PLA2的活性,減輕PLA2對腦組織的損傷,緩解神經(jīng)精神癥狀。其次,給予神經(jīng)營養(yǎng)治療。具體措施包括應(yīng)用甘露醇、甘油、地塞米松等藥物降低顱內(nèi)壓;可給予冰帽、冬眠療法等以減輕腦氧耗,保護腦細胞治療。同時也可以給予中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物如腦活素、胞二磷脂膽堿、肌苷、輔酶A等促進中樞神經(jīng)代謝,保護腦組織功能。精神癥狀嚴(yán)重者應(yīng)給予對癥治療,如地西泮、氯丙嗪及其他抗精神病藥物。另外,是否手術(shù)是SAP臨床中不能回避的問題,目前認為除非并發(fā)嚴(yán)重的腹腔室隔綜合征、急性梗阻性化膿性膽管炎或腹腔感染時,在全身炎性反應(yīng)綜合征期內(nèi)不考慮手術(shù)治療。原則上不推薦早期手術(shù),P