第九章化學治療藥第1頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月化學治療概念的提出埃爾利希.P(PaulEhrlich)

－1909年提出化學治療的概念（砷凡納明）磺胺類藥物的發(fā)現與研究－化學治療的里程碑Magicbullet-能選擇性地殺死病原微生物，而不傷害人體的藥物。第2頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月化學治療（Chemotherapy)用化學藥物抑制或殺滅機體內的病原微生物、寄生蟲以及惡性腫瘤，以緩解由它們所致疾病的治療.(簡稱化療）第3頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月化學治療藥ChemotherapyAgent)

是一類對寄生在人體中的細胞或細胞群有毒性而對宿主細胞無害的化學物質。它包括抗微生物感染抗腫瘤化學治療藥抗病毒藥抗寄生蟲藥抗糖尿病化學治療藥等

第4頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimicrobialAgents第5頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimicrobialAgents1962年發(fā)現一種具有新的結構類型的抗菌藥──萘啶酸（Nalidixicacid）?？茖W家的靈敏嗅覺導致許多學者重新致力于全合成抗菌藥的研究，相比之下，用合成方法取得有效的抗菌藥物比用發(fā)酵法制備抗生素乃價廉物美很多、至1978年十幾年的發(fā)展，從已經合成的十多萬個化合物中，開發(fā)出十多種最常用的喹諾酮類藥物，其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。第6頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月從抗菌活性分類1、抗革蘭氏陰性菌藥物如奧索利酸（Oxolinicacid）、吡咯酸（Piromidicacid）。其抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現已少用。2、抗革蘭氏陽性菌藥物如西諾沙星（Cinoxacin），吡哌酸（PipemidicAcid）。其中一些對尿路及腸道感染也有作用，副作用較少，在體內較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。3、抗革蘭氏陽性與陰性菌藥物對支原體、衣原體、軍團菌及分枝菌有作用。它們?yōu)橐幌盗蟹Z酮化合物如環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin），藥代動力學參數及吸收、分布代謝狀況均佳，是當前最常用的合成抗菌藥。第7頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月從化學結構分類①萘啶酸類（NaphthyridinicAcides）;②噌啉羧酸類（CinnolinicAcids）;③吡啶并嘧啶羧酸（PyridopyrimidinicAcid）;④喹啉羧酸類（QuinolinicAcids）.第8頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNHNOFCOOHCH3結構類型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星第9頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月常見的喹諾酮類藥物第10頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月吡哌酸PipemidicAcid化學名：8-乙基-5，8-二氫-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid）。第11頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月稠雜環(huán)的命名第12頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月性質酸堿兩性

酸性：羧基堿性：哌嗪故可溶于酸性和堿性溶液，而在中性溶液中溶解度較小

第13頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月吡哌酸的發(fā)現第14頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮類藥物的作用機制第15頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮類藥物的作用機制與藥效團抑制細菌DNA的旋轉酶和拓撲異構酶IV，DNA旋轉酶對于細菌的復制、轉錄和修復起決定性作用。而拓撲異構酶IV則是在細胞壁的分裂中對細菌染色體的分裂起關鍵作用。喹諾酮類藥物通過抑制上述兩種酶，使細菌處于一種超螺旋狀態(tài)，因而防止細菌的復制。第16頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應用體內代謝穩(wěn)定，在尿中24小時回收率為90%，原藥占50%以上。主要用于革蘭氏陰性菌和葡萄球菌所致的尿道、腸道及耳道感染。第17頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月諾氟沙星

Norfloxacin化學名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）。別名：氟哌酸第18頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月諾氟沙星的用途Norfloxacin為70年代末開發(fā)的喹諾酮類抗菌藥，氟甲喹具有較弱的抗菌作用，但具有較光的抗革蘭氏陰性菌的性質，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基團的存在，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，具有抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和陽性菌都有明顯的抑制作用，特別是對包括綠膿桿菌在內的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病第19頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月Norfloxacin結構改造得到的藥物

第20頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月Norfloxacin的穩(wěn)定性Norfloxacin在室溫下相對穩(wěn)定，但對光照分解，可檢出如下分解產物。在2mol/L鹽酸中回流50小時，可生成69％脫羧物。

第21頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸環(huán)丙沙星CiprofloxacinHydrochloride化學名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate）。第22頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)丙沙星的用途Ciprofloxacin為Norfloxacin分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。雖然抗菌譜與Norfloxacin相似，但對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度（MIC90）為0.008-2μg/ml，這顯然優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對耐

-內酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得Ciprofloxacin在臨床上被廣泛使用。第23頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮類藥物構效關系1.吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ結合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替團替代以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。2.B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。第24頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月3.1位N上若為脂肪烴基取代時，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若為脂環(huán)烴取代時，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以為苯基或其它芳香基團取代，若為苯取代時，其抗菌活性與乙基相似，其中2，4-二氟苯基較佳，對革蘭氏陽性菌作用較強。4.2位上引入取代基后，其活性減弱或消失，這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體的結合時，對1位和3位取代基立體構象的要求所致。第25頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團取代時，活性減少。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結合，取代基體積越大這種干擾越作用越強。所以抗菌活性減弱。但從電性效應的角度考慮，向其母核共軛π鍵提供電子的取代基，均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對活性的影響為電性和立體因素的綜合表現。6.6位不同的取代基對活性的貢獻大小順序為F>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細菌DNA回螺旋酶的親和力增加2~17倍，對細菌細胞壁的穿透性增加1~70倍。第26頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月7.7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進一步加強與細菌DNA回螺旋酶的結合能力。但也增加對GABA受體的親和力，因而產生中樞的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或與1位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使活性增加但光毒性也增加，若為甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產生的光學異構體的活性有明顯的差異，以S異構體作用最強。第27頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月1.保持對革蘭氏陰性菌的高度活性第28頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月2.改善對革蘭氏陽性菌的活性第29頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月3.增加抗厭氧菌的活性第30頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月4．喹諾酮的毒副作用1、與金屬離子絡合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、藥物相互反應（與P450）4、其它中樞毒性（與GABA受體結合）胃腸道反應和心臟毒性與化學結構相關

第31頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第32頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月

5.藥物代謝動力學與化學結構的關系

第33頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月Ciprofloxacin結構改造得到的藥物第34頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第35頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月1、從化學結構分類，喹諾酮類藥物可以分為A.萘啶酸類 B.噌啉羧酸類C.吡啶并嘧啶羧酸D.喹啉羧酸類E.苯并咪唑類√√√√第36頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月2、喹諾酮抗菌藥物的作用機制為其抑制細菌DNA的A.旋轉酶 B.拓撲異構酶IVC.P-450 D.二氫葉酸合成酶E.二氫葉酸還原酶√√√√第37頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月A.N-1位若為脂肪烴基取代時，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好B.N-1位若為脂環(huán)烴取代時，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1（或2）-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物C.8位上的取代基可以為H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時，其對活性貢獻的順序為甲基＞H＞甲氧基＞乙基＞乙氧基D.在1位和8位間成環(huán)狀化合物時，產生光學異構體，以（S）異構體作用最強E.3位的羧基可以被酰胺、酯、磺酸等取代3、關于喹諾酮類藥物的構效關系敘述正確的是√√√√第38頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月A.5位 B.6位C.7位 D.8位E.2位4、喹諾酮類抗菌藥的光毒性主要來源于幾位取代基√第39頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月A.N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B.2位上引入取代基后活性增加C.3位羧基和4位酮基時此類藥物與DNA回旋酶結合產生藥效必不可缺少的部分D.在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團活性均減少E.在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴大。5、下列有關喹諾酮類抗菌藥構效關系的那些描述是不正確的√第40頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月6、環(huán)丙沙星的化學結構為 B.C. D.E.A.√第41頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)抗結核藥物

Tuberculostatics第42頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第43頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月分類合成抗結核藥:異煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇?？菇Y核抗生素:鏈霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）環(huán)絲氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷須）霉素（Capreomycin）等。第44頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼Isoniazid化學名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）。別名：雷米封第45頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物的發(fā)現1944年發(fā)現苯甲酸和水楊酸能促進結核桿菌的呼吸，從抗代謝學說出發(fā)，于1946年發(fā)現對氨基水楊酸（Para-aminosalicylicAcid）對結核桿菌有選擇性抑制作用。Isoniazid是在1952年被偶然發(fā)現對細胞內外的結核桿菌均顯效的抗菌的藥物。第46頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的作用機制第47頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月構效關系異煙腙在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出異煙酸，因此異煙腙抗結核活性可能來自于異煙酸本身。第48頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月Isoniazid腙類衍生物

抗結核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。第49頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月與金屬離子作用異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時，生成兩分子螯合物。微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色，故配制時，應避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質后不可藥用。第50頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月本品在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解產生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。

第51頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月還原性Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)的結構，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮氣。與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。第52頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝途徑50%-90%與甘氨酸結合20%-40%微粒體P450的底物，導致可引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成第53頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月合成第54頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月與異煙肼類似的抗結核藥第55頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月對氨基水楊酸鈉

SodiumAminosalicylate化學名：4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉二水合物

它是依據苯甲酸和水楊酸能促進結核桿菌呼吸這一事實，從代謝拮抗原理于1946年找到了Para-aminosalicylicAcid，它的作用機理為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質合成受阻，致使結核桿菌不能生長和繁殖。當SodiumAminosalicylate與Isoniazid共服時，發(fā)現它能減少Isoniazid乙?；?/p>

第56頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride化學名：(2R,2R)-(+)-2，2

-（1，2-乙二基二亞氨基）雙-1-丁醇二鹽酸鹽[2R,2R)-(+)-2，2

-（1，2-Ethanediyldiimino）bis-1-butanoldihydrochloride]第57頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月用途1962年研究1，2-亞乙胺衍生物時，發(fā)現乙胺丁醇，其右旋體有抗結核活性。主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結核菌所引起的各型肺結核及肺外結核。與利福平合用，可提高療效。第58頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平Rifampin化學名：3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]利福霉素（3-[[（4-methy-1-piperazinyl）imino]methyl]rifamycin）。別名：甲哌利福霉素。第59頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的結構分析第60頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的衍生物第61頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月Rifamycins進行結構改造RifamycinsSV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗結核活性比Rifamycins高32倍，但其耐藥性出現較快。利福定為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的衍生物，其的抗菌譜與Rifampin相似，對結核桿菌和麻風桿菌有良好的抗菌活性。當其用量僅為Rifampin的1/3時，可獲得近似于或高于Rifampin的療效，而且與Rifampin相比口服吸收好，毒性低。Rifapentine為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，抗菌譜與Rifampin相似，但其抗結核桿菌作用比Rifampin強2-10倍。第62頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制利福霉素類抗生素能與分支桿菌的依賴(于)DNA的RNA聚合酶

(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)的β-亞單位結合，形成穩(wěn)定的復合物，抑制該酶的活性，阻斷RNA合成中的鏈起始,導致RNA合成的抑制。，利福霉素萘核π-π鍵合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個含有兩個鋅原子的金屬酶。利福霉素C-5和C-6上氧原子與酶分子中鋅原子螯合，增加了利福霉素對DDRP的結合力，在利福霉素分子中的C-17和C-19上的氧和DDRP形成較強的氫鍵，也增加了利福霉素對DDRP的結合。這種結合導致了RNA合成的抑制。細菌對此類抗生素可迅速產生耐藥性，RNA多聚酶β-亞單位rpoB基因發(fā)生突變后，利福霉素不能與RNA聚合酶結合，是產生耐藥性的原因。第63頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月構效關系1.在Rifamycins的5，6，17和19位應存在游離羥基。2.這些游離羥基在一個平面上，并且對與DDRP結合有著十分重要的作用（參見作用機制部分）。3.Rifamycins的C-17和C-19羥基乙酰化物無活性。4.大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。第64頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月5.將大環(huán)開環(huán)也將失去其抗菌活性。雙鍵被還原或大環(huán)開環(huán)后，利福霉素的構象發(fā)生改變，從而影響與DDRP結合，使其活性降低或失去其抗菌活性。6.在C-8上引進不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。這與引入取代基后，通透性改變，易于轉運透過細菌細胞壁有關。第65頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質本品為鮮或暗紅色結晶性粉末，無臭，無味?？扇苡诩状?，幾乎不溶于水。經不同溶劑重結晶得兩種晶型，1-型結晶穩(wěn)定性較好，抗結核活性也高。本品遇光易變質，水溶液易氧化損失效價。Rifampin分子中含1，4-萘二酚結構，其酚羥基的酸性在pKa~1.7，而哌嗪部分的堿性pKa7.9。Rifampin在堿性條件下易氧化成對醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，成為縮合前的3-甲?；Ｃ顾豐V和氨基哌嗪二個化合物。故本品酸度應在pH4~6.5范圍內。第66頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月體內代謝C21位脂鍵水解3醛基利福平第67頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月Rifampin體內主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成去乙酰基利福平，它雖然仍有抗菌活性，但僅為Rifampin的1／8~1／10?？稍谀蛑邪l(fā)現去乙?；锱c葡萄糖醛酸的結合物。Rifampin的另一個代謝物為其水解物3-醛基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比Rifampin低。第68頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月練習在異煙肼分子內含有一個

A.吡啶環(huán)B.吡喃環(huán)

C.呋喃環(huán)D.噻吩環(huán)

E.嘧啶環(huán)A第69頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的結構特點為

A.氨基糖苷B.異喹啉

C.大環(huán)內酯D.硝基呋喃

E.咪唑C第70頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月在喹諾酮類抗菌藥的構效關系中，這類藥物的必要基團是下列哪點

A1位氮原子無取代

B5位有氨基

C3位上有羧基和4位是羰基

D8位氟原子取代

E7位無取代

C第71頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月多選題異煙肼具有下列哪些理化性質

A與氨制硝酸銀反應產生銀鏡反應

B與銅離子反應生成有色的絡合物

C與溴水反應生成溴化物沉淀

D與香草醛作用產生黃色沉淀

E為白色結晶不溶于水A,B,D

第72頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月下列哪些藥物可用于抗結核病

A異煙肼B呋喃妥因

C乙胺丁醇D克霉唑

E甲硝唑A,C第73頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists第74頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月引言磺胺類藥物的發(fā)現，開創(chuàng)了化學治療的新紀元使死亡率很高的細菌性傳染疾病得到控制從發(fā)現、應用到作用機制學說的建立，只有短短十幾年的時間作用機制的闡明，開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑對藥物化學的發(fā)展起到了重要的作用第75頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月磺胺類藥物的結構第76頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月分類磺胺類藥物按其作用時間長短可分為三類，短效磺胺如磺胺異噁唑（Sulfafurazol）T1/2=6h，中效磺胺如磺胺嘧啶（Sulfadiazine）T1/2=11h，長效磺胺如磺胺地索辛（Sulfadimethoxine）T1/2=40h。第77頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月磺胺嘧啶Sulfadiazine化學名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide）?；前粪奏ぞ哂休^強的抗菌作用和易滲入腦脊液中，是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物之一。第78頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現--百浪多息1932年Domagk發(fā)現了百浪多息（Prontosil），可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,次年報告了用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一病例。第79頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第80頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現--基本結構偶氮基團不是生效基團，磺酰胺才有抗菌作用第81頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現--磺胺早在1908年就被合成僅作為合成偶氮染料的中間體第82頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月磺胺的快速發(fā)展至1946年共合成了5500余種磺胺類化合物有20余種在臨床上使用磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等由于Sulfadiazine在腦脊髓液中濃度較高，對預防和治療流行性腦炎有突出作用，使其在臨床上占有一席之地第83頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制-Wood-Fields學說

磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（P-AminobenzoicAcidPABA）產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)PABA利用.第84頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取FAH2

微生物對磺胺類藥物都敏感微生物靠自身合成FAH2一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)第85頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月FAH4合成過程和磺胺類藥物作用機理第86頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月酸堿性

Sulfadiazine鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀稀鹽酸、強堿中溶解第87頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月磺胺嘧啶鹽

磺胺嘧啶銀具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對綠膿桿菌有抑制作用磺胺嘧啶鋅用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染第88頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol1962年問世，半衰期為11小時，抗菌作用較強。與抗菌增效劑Trimethoprim合用，這種復方制劑被稱為復方新諾明，即將Sulfamethoxazole和Trimethoprim按5：1比例配伍.第89頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月近年來磺胺類藥物研究

第90頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月構效關系第91頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月甲氧芐啶Trimethoprim化學名：5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]-2，4-嘧啶二胺（5-[（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl]-2，4-pyrimidinediamine）,TMP。第92頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現Trimethoprim是在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時發(fā)現的廣譜抗菌藥。它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑制作用。第93頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌增效劑抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時，所產生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和?？咕鲂┑姆N類很多，作用機制也各不相同?；前奉愃幬锏目咕鲂┲饕亲饔糜谌~酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時，對細菌的代謝途徑產生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥物的抗菌作用增強數倍或數十倍，同時，對細菌的耐藥性也減少。第94頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月增效的機制第95頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月甲氧芐啶的結構改造及產品第96頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月與其它抗生素合用Trimethoprim除與磺胺類藥物合用外，還可增強多種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）的抗菌作用。Trimethoprim的抗菌譜與磺胺類藥物類似。最低抑菌濃度低于10mg/L。單用時易引起細菌的耐藥性。

第97頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月毒性人和動物輔酶F的合成過程與微生物相同.Trimethoprim對人和動物的二氫葉酸還原酶的親和力要比對微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍，所以，它對人和動物的影響很小，其毒性也較弱。第98頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月合成第99頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)抗真菌藥物AntifugalsDrugs第100頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月淺表層真菌感染常見病表現在皮膚、粘膜、皮下組織由于居住環(huán)境較差、氣候潮濕，衛(wèi)生習慣不好，生活質量低下的人群更易發(fā)生第101頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月深部臟器的真菌感染發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴重抗生素的大量使用或濫用菌群失調免疫抑制劑的大量應用皮質激素器官移植白血病、艾滋病等嚴重疾病摧毀免疫力對抗真菌藥物的研究與開發(fā)受到重視第102頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月抗真菌藥物AntifugalsDrugs抗真菌抗生素唑類抗真菌藥物其它抗真菌藥物第103頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月抗真菌抗生素

第104頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第105頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月兩性霉素B

Amphotericin

B本品結構中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，此類抗生素與真菌細胞膜上的甾醇結合，損傷膜的通透性，導致細菌細胞內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原菌外，細胞上缺少甾醇的細菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細胞膜上甾醇競爭多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。

第106頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月唑類抗真菌藥物第107頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月硝酸益康唑Econazolenitrate化學名：1-[2-[（4-氯苯基）甲氧基]-2-（2，4-二氯苯基）乙基]-1H-咪唑硝酸鹽1-[2-[（4-chlorophenyl）methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazoleNitrate第108頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現1969年，克霉唑與咪康唑作為抗真菌藥用于臨床，咪康唑可以口服用藥，抗真菌藥的新結構類型，治療外表及體內深度的霉菌感染。推動了唑類抗真菌藥物的快速發(fā)展第109頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月化學結構特點Econazole的化學結構特點可以看作為乙醇的取代物，其中羥基為氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2通過N與咪唑基聯結，因而C-1是手性碳，藥物應具有旋光性，臨床使用消旋體。

第110頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制Econazole及其它唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞色素P-450，抑制真菌細胞內麥角甾醇的生物合成而起作用。

抑制真菌細胞色素P-450，抑制麥角甾醇的生物合成第111頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月益康唑的合成第112頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月氟康唑Fluconazole化學名：2-（2，4-二氟苯基）-1，3-雙-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基）-2-丙醇2-（2，4-Diflurophenyl）-1，3-bis-（1H-1，2，4-triazole-yl）-2-propanol

第113頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現Fluconazole是根據咪唑類抗真菌藥物構效關系研究結果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。它與蛋白結合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點。Fluconazole對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用。第114頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制對真菌的細胞色素P-450有高度的選擇性使真菌細胞失去正常的甾醇14α-甲基甾醇在真菌細胞內蓄積抑制真菌第115頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月氟康唑的合成第116頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月唑類抗真菌藥物的構效關系第117頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月其它抗真菌藥物

第118頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第六節(jié)抗寄生蟲藥AntiparasiticDrugs第119頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月驅腸蟲藥作用于腸寄生蟲蛔蟲鉤蟲蟯蟲滌蟲將其殺死或驅出體外的藥物第120頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月一、驅腸蟲藥

第121頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月阿苯達唑Albendazole第122頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月結構與命名

化學名：[（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯（[（5-Propylthio）-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethyester）。

第123頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月結構特點第124頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現左旋咪唑是一種廣譜的驅腸蟲藥選擇地抑制蟲體肌肉中的琥珀酸脫氫酶使延胡素酸不能還原為琥珀酸影響蟲體肌肉的無氧代謝，減少能量的產生蟲體肌肉麻痹后，蟲隨糞便排出體外第125頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現--苯并咪唑保留左旋咪唑分子中的咪唑環(huán)將氫化噻唑環(huán)打開阿苯達唑奧苯達唑甲苯達唑第126頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月合成HHHH農藥多菌靈

第127頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月毒副作用孕婦禁用有致畸作用和胚胎毒性

第128頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月二、抗血吸蟲病藥是全世界流行最廣，危害人民健康最嚴重的寄生蟲病血吸蟲分類曼氏血吸蟲埃及血吸蟲日本血吸蟲我國流行的由日本血吸蟲引起第129頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月血吸蟲病治療藥銻劑非銻劑銻劑的毒性較大，現已較少使用酒石酸銻鉀，葡萄糖酸銻鈉，二巰基丁二酸銻鈉及沒食子酸銻鈉第130頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月二、抗血吸蟲病藥

第131頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月吡喹酮Praziquantel化學名：2-（環(huán)己甲?；?1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-4-酮（2-（Cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazino[2，1-a]isoquinolin-4-one）。第132頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月光學活性左旋體的療效高于消旋體用消旋體第133頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月作用Praziquantel為一新型的廣譜抗寄生蟲藥，對日本血吸蟲有殺滅作用。Praziquantel低濃度時（5μg/ml），可刺激血吸蟲使其活性加強，較高濃度時（5mg/ml）蟲體即孿縮。療效高、療程短、代謝快、毒性低第134頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月合成第135頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月三、抗瘧藥

第136頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第137頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月奎寧Quinine6-甲氧基-a-（5-乙烯基-2-奎寧環(huán)基）-4-羥甲基喹啉甲醇：6-Methoxy-a-（vinyl-2-quiniclidinyl）-4-quinolinemethanol。第138頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現1820年從金雞納樹皮中提取得到Quinine第139頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月第140頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月1945年Woodward和Doering全合成Quinine，這為現代有機合成化學中的一個重要里程碑。

第141頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月Quinine的結構特點兩部分組成喹啉及通過醇與哌啶雙環(huán)相連四個手性碳C-3、C-4、C-8、C-9第142頁，課件共158頁，創(chuàng)作于2023年2月Quinine的前藥

優(yōu)喹寧（Euquinine）Quinine的苦味消失，但仍保留其抗瘧作用，口服后在消化道內水解出Quinine。適于兒童患者服用。

第143