胰島素抵抗與非酒精性脂肪性肝病

非酒精肝臟疾病（nafd）主要包括單一肝臟、非酒精脂肪性肝炎（nash）和脂肪性肝硬化。該病通常原發(fā)于與胰島素抵抗(IR)相關(guān)的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂,是胰島素抵抗綜合征的組成部分。NAFLD不僅可導(dǎo)致肝病相關(guān)殘疾和死亡,而且與動脈粥樣硬化性心、腦血管事件的高發(fā)密切相關(guān)?，F(xiàn)就其病因和治療作一綜述。1原因1.1IR1.1.1ffa通過改變IR可減弱胰島素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用,使脂肪組織分解釋放游離脂肪酸(FFA)增多,且脂肪酸從內(nèi)臟組織動員多于皮下組織,因此,FFA可直接經(jīng)門靜脈排至肝臟,引起肝細胞內(nèi)FFA堆積,增多的FFA又可通過抑制胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和減少胰島素的清除,加重IR。1.1.2inf-超表達和含量肥胖和2型糖尿病存在外周IR的重要機制是脂肪細胞中INF-α超表達和含量增加。INF-α既可直接作用于胰島素信號傳導(dǎo)系統(tǒng),又可通過刺激脂肪細胞分泌瘦素而引起IR,也是介導(dǎo)肝損害的主要細胞因子。1.1.3轉(zhuǎn)位和胰島素作用體外細胞培養(yǎng)表明,轉(zhuǎn)鐵蛋白受體與葡萄糖轉(zhuǎn)運因子-4和胰島素樣生長因子Ⅱ可共同存在于脂肪細胞的微粒體膜上,胰島素可促進此3種蛋白同時在膜上發(fā)生轉(zhuǎn)位。表明胰島素既可促進葡萄糖轉(zhuǎn)運,又參與細胞外鐵吸收。轉(zhuǎn)運蛋白受體存在于肝細胞或網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞上,提示高胰島素血癥可直接導(dǎo)致肝臟內(nèi)鐵蓄積,從而促進NASH的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),NASH患者普遍存在血清鐵增加。1.1.4調(diào)節(jié)能量代謝瘦素為一種脂肪來源的激素,可控制食物攝入,調(diào)節(jié)能量代謝。瘦素明顯增加可加重IR,引起血中胰島素水平增加和肝細胞中胰島素信號傳導(dǎo)改變,促使細胞內(nèi)脂肪酸堆積,導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。1.2內(nèi)毒素性肝損傷脂肪性肝炎早期外周血內(nèi)毒素水平并不高,但肝臟內(nèi)毒素受體CD14表達上調(diào)、庫普弗細胞激活,血清INF-α水平增高等現(xiàn)象,卻間接表明NASH時存在內(nèi)毒素性肝損害。有人認(rèn)為,NASH時腸道細菌過度生長,引起門靜脈內(nèi)毒素血癥。但此時庫普弗細胞清除內(nèi)毒素的能力代償性增加,并無外周內(nèi)毒素血癥現(xiàn)象。由于肝臟對門靜脈血的首過效應(yīng),以及脂肪變性的肝細胞抵抗力下降,即使門靜脈內(nèi)輕度內(nèi)毒素血癥,也足以造成脂肪性肝炎,隨著脂肪性肝炎加重,庫普弗細胞清除內(nèi)毒素能力受損,從而有外周內(nèi)毒素血癥出現(xiàn)。2nafd治療2.1nafld進展肥胖是NAFLD的最常見危險因素,因此減肥是防治脂肪肝的重要手段,也是防治NAFLD進展的重要措施。需要指出的是,多數(shù)病情較輕的NAFLD患者在體重減輕的同時,胰島素敏感性改善,血清轉(zhuǎn)氨酶下降,肝脂肪變程度減輕。但過快的體重下降,易引起反跳,導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分解過快,誘發(fā)或加重肝臟炎癥浸潤或纖維化。2.2改善睡眠能力2.2.1nf-活性該類藥物是胰島素增敏劑,可通過激活氧化物酶增殖體,激活受體γ,調(diào)控與葡萄糖及脂代謝某些通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,抑制脂質(zhì)過氧化及INF-α活性,調(diào)節(jié)血糖和FFA水平;降低血糖,提高胰島素敏感性,糾正血脂異常,提高血漿脂聯(lián)素水平,后者是對抗IR和代謝綜合征的重要激素。有學(xué)者用文迪雅治療30例NASH患者共24周,發(fā)現(xiàn)該藥可明顯改善IR及脂肪變性,降低血肝酶水平,安全性較好。我們曾應(yīng)用文迪雅4mg/d治療糖尿病合并NASH患者16例,發(fā)現(xiàn)該藥有良好的降糖、降酶、降脂作用,其長期應(yīng)用的安全性尚待進一步臨床驗證。2.2.2肝脂肪化及炎癥程度下降該藥可增強外周組織對胰島素的敏感性,調(diào)節(jié)糖代謝,減輕體重,抑制INF-α表達,減少肝脂肪蓄積及ATP消耗,逆轉(zhuǎn)脂肪肝。據(jù)報道,20例NASH患者服二甲雙胍(1.5g/d)4個月后,肝體積縮小、轉(zhuǎn)氨酶水平降低,間接反映出肝脂肪化及炎癥程度下降。但其中有6例出現(xiàn)血清乳酸水平升高。盡管二甲雙胍半衰期較短,對肝代謝影響較少,但用于NASH患者時應(yīng)監(jiān)測血乳酸濃度。2.3防劑2.3.1抗肝纖維化的活性可抑制脂質(zhì)過氧化,參與肝脂肪代謝,保護肝細胞。有學(xué)者對12例經(jīng)肝活檢證實為NASH的患者應(yīng)用維生素E治療1年,發(fā)現(xiàn)在血清轉(zhuǎn)氨酶和肝組織學(xué)改善的同時,血清轉(zhuǎn)化生長因子β顯著下降,說明其可抑制肝纖維化的發(fā)展。但由于其是脂溶性維生素,大劑量補充易產(chǎn)生蓄積中毒而加重肝損害,故對其療效的安全性尚需進一步觀察。2.3.2護肝、肝胰腺功能GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成,可對抗自由基攻擊,保護肝細胞膜,恢復(fù)肝內(nèi)各種酶活性,保護機體免受外源性有毒物質(zhì)損害,促進肝臟合成功能,激活膽酸活性,促進膽酸排泄,可用于NASH的治療。N-乙酰半胱氨酸是GSH的前體物質(zhì),可增加肝細胞內(nèi)GSH含量,從而起到抗氧化和保護肝細胞膜的作用。2.3.3脂質(zhì)過氧化法牛磺酸具有維持滲透壓,穩(wěn)定細胞膜,調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣平衡,抗脂質(zhì)過氧化,促進肝微粒體酶活性的作用,可防治高脂飲食引起的肝脂肪變性。實驗研究顯示,金牡蠣提取物?；撬?對大鼠高脂血癥和脂肪肝有一定的防治作用。2.3.4水上飛沫為薊類植物中提取的黃堿類物質(zhì),可保護肝細胞膜,對抗自由基和脂質(zhì)過氧,減輕肝細胞脂肪變及炎癥反應(yīng)。2.4抑制內(nèi)毒素吸收腸源性內(nèi)毒素血癥與NAFLD的病程進展密切相關(guān),適當(dāng)給予微生態(tài)制劑(腸泰、麗珠腸樂、米雅BM)減少腸菌移位,可抑制內(nèi)毒素吸收;腸道抗生素多粘菌素B和新霉素可抑制腸道菌群的數(shù)量,減輕內(nèi)毒素血癥,減少炎癥因子的釋放,但實際應(yīng)用中的副作用有待觀察。2.5降血脂藥物的降血脂藥物缺乏降血脂藥物的直接證據(jù)即大多數(shù)降血脂藥物具有肝毒性,可導(dǎo)致膽汁淤積、藥物性肝炎及肝衰竭等,目前尚無降血脂藥物對肝內(nèi)脂肪沉積本身有減輕作用的直接證據(jù)。有人應(yīng)