環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭的mea分析

慢性心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥狀，是各種心臟病的嚴(yán)重階段。發(fā)病率高，5年存活率與腫瘤相似。近年來,根據(jù)慢性心力衰竭治療指南,改善心肌功能、增加心肌收縮力、增加心輸出量仍然是慢性心力衰竭治療的重點(diǎn)。臨床工作中常規(guī)給予利尿劑減輕心臟負(fù)荷,ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物擴(kuò)張血管,調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌等治療,但一些患者療效不顯著,或由于其不良反應(yīng)難以堅(jiān)持。目前,一些新藥物治療慢性心力衰竭取得了較好的療效。環(huán)磷腺苷葡胺是近年來合成的一種環(huán)磷腺苷(cAMP)的新衍生物,也是一種非洋地黃類正性肌力藥物,由環(huán)磷腺苷與葡甲胺結(jié)合生成(摩爾比1∶1)。由于其具有較好的親水性,尤其是脂溶性較強(qiáng),較易透過脂溶性細(xì)胞膜進(jìn)入心肌內(nèi)發(fā)揮作用,經(jīng)磷酸二酯酶分解形成5-腺苷酸(5-AMP),再經(jīng)5-AMP酶降解為腺苷和磷酸。它通過增強(qiáng)cAMP脂溶性,提高了cAMP純度,從而能最大限度發(fā)揮增強(qiáng)心肌收縮力的作用,改善心肌泵血功能,增強(qiáng)心臟每搏輸出量,同時能擴(kuò)張血管,降低心肌耗氧量,改善心肌細(xì)胞代謝,保護(hù)缺血、缺氧心肌。雖然不少臨床研究結(jié)果顯示環(huán)磷腺苷葡胺對慢性心力衰竭有一定療效,但尚缺乏匯總分析結(jié)果。為此,本研究參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法,對于世界范圍內(nèi)環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括和排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.1.2研究對象及研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):(1)心力衰竭的診斷根據(jù)紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級為Ⅱ~Ⅳ級。(2)研究對象為年齡>60歲的慢性心力衰竭患者(包括冠心病、高血壓性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病、擴(kuò)張性心肌病引起的心力衰竭),性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn):近期急性心肌梗死、惡性心律失常、關(guān)節(jié)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。1.1.3干預(yù)措施1.1.4不良反應(yīng)和不良反應(yīng)治療結(jié)束或隨訪期末左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心臟每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)、心率(HR)、E/A峰值、6分鐘步行距離的變化情況和不良反應(yīng)。1.2資料與策略檢索表計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫(2011年第3期)、MEDLINE(1950~2011.3)、EMbase(1980~2011.3)、CNKI(1995~2011.3)、VIP(1989~2011.3),手工檢索相關(guān)會議論文及藥廠資料,并對于缺少的資料與作者通過電話或書信等方式溝通予以補(bǔ)充。英文檢索詞“chronicheartfailure、MegumineAdenosineCyclophosphate、xinxianan”。中文檢索詞“慢性心力衰竭﹑環(huán)磷腺苷葡胺﹑心先安、尤力、隨機(jī)”。如CNKI的檢索策略為:((Keyword_C=(環(huán)磷腺苷葡胺)+Title_C=(環(huán)磷腺苷葡胺))+((Keyword_C=(心先安)+Title_C=(心先安))+((Keyword_C=(尤力)+Title_C=(尤力))*((Keyword_C=(慢性心力衰竭)+Title_C=(慢性心力衰竭))*(任意字段=(隨機(jī));以“chronicheartfailureANDMegumineAdenosineCyclophosphateORxinxianan”檢索CochraneLibrary、EMbase、MEDLINE。1.3文獻(xiàn)篩選由兩名評價(jià)員獨(dú)立按照初篩﹑全文篩選等步驟進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,如有分歧通過討論解決或由第三方協(xié)助判斷。1.4遇分歧討論解決或由第三方協(xié)助判斷兩位評價(jià)員按照本課題專門的資料提取表,由一位研究者提取和錄入資料,另一位負(fù)責(zé)核對,如遇分歧討論解決或由第三方協(xié)助判斷,缺失的資料與研究者聯(lián)系補(bǔ)充。提取的資料包括:(1)研究的基本情況、兩組研究對象的基線情況;(2)研究設(shè)計(jì)、研究和隨訪時間、干預(yù)措施、用藥劑量、結(jié)局指標(biāo)、失訪人數(shù)和失訪處理;(3)研究的方法學(xué)質(zhì)量指標(biāo)。1.5納入研究評價(jià)文獻(xiàn)使用Jadad評分法獨(dú)立評價(jià)納入研究質(zhì)量,對缺乏的資料通過與臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人聯(lián)系予以補(bǔ)充,如作者沒有回復(fù),則該研究納入待評價(jià)文獻(xiàn)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)包括以下內(nèi)容:(1)隨機(jī)分配方法(恰當(dāng):2分;不清楚:1分;不恰當(dāng):0分);(2)盲法(恰當(dāng):2分;不祥:1分;非盲法:0分);(3)失訪與退出(具體描述了失訪與退出的例數(shù)和理由:1分;未報(bào)告失訪或退出的例數(shù)或理由:0分)?？偡?~5分為高質(zhì)量,1~2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。1.6資料統(tǒng)計(jì)與分析采用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對于二分類資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示,對于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行各試驗(yàn)間的異質(zhì)性檢驗(yàn),當(dāng)P>0.1、I2<50%時,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若存在異質(zhì)性,則應(yīng)分析異質(zhì)性的來源,去除異質(zhì)性。如異質(zhì)性仍存在,但無臨床異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若異質(zhì)性過大導(dǎo)致不能合并,則采用描述性分析。2結(jié)果2.1納入研究的情況初檢出相關(guān)文獻(xiàn)35篇,閱讀文題和摘要后,25篇文獻(xiàn)符合初選標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步閱讀全文有2篇為數(shù)據(jù)相同,選用最近發(fā)表的文章,排除7篇數(shù)據(jù)不全且與作者聯(lián)系未回復(fù)的研究,最終共納入17個RCT[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23],均為中文文獻(xiàn)(詳見圖1)。2.2慢性心力衰竭調(diào)查17篇均為MCA+常規(guī)治療與常規(guī)治療比較,MCA劑量為90~180mg,1次/d,療程為1周~3個月。試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國,共納入1281例慢性心力衰竭患者(見表1)。所有研究均未提及隨機(jī)分配隱藏,對于失訪患者均未進(jìn)行意向性分析,均未提及盲法的使用,但所有研究的基線均一致,均有明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(見表2)。2.3綜合分析的結(jié)果2.3.1兩組患者臨床異質(zhì)性及血清內(nèi)射血分?jǐn)?shù)的情況17個研究報(bào)告了左室射血分?jǐn)?shù)的變化,均為環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療與常規(guī)治療對比,共納入1281例患者,其中環(huán)磷腺苷葡胺組650例,對照組631例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=86%),但由于各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性(患者年齡、性別基線情況等在兩組間基本一致),而導(dǎo)致異質(zhì)性的原因不清楚,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,在升高左室射血分?jǐn)?shù)方面,環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=5.75,95%CI(3.61,7.89),P<0.00001](圖2)。表明環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在升高左室射血分?jǐn)?shù)方面優(yōu)于常規(guī)治療組。2.3.2固定效應(yīng)模型分析6個研究報(bào)告了每搏輸出量的變化,均為環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療與常規(guī)治療對比,共納入467例患者,其中環(huán)磷腺苷葡胺組243例,對照組224例。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.23,I2=28%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,在提高每搏輸出量方面,環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=5.55,95%CI(3.71,7.38),P<0.00001](圖3)。表明環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在提高每搏輸出量方面優(yōu)于常規(guī)治療組。2.3.3數(shù)據(jù)處理及分析4個研究報(bào)告了心輸出量的變化,均為環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療與常規(guī)治療對比,共納入244例患者,其中環(huán)磷腺苷葡胺組108例,對照組136例。各試驗(yàn)間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04,I2=63%),考慮為各臨床試驗(yàn)中藥物治療時間和劑量存在差異所致,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,在提高心輸出量方面,環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組與常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.20,95%CI(–0.31,0.71),P=0.44](圖4)。表明環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在提高心輸出量方面與常規(guī)治療組療效相似。2.3.4環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組e/a峰值的計(jì)算方法4個研究報(bào)告了E/A的變化,均為環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療與常規(guī)治療對比,共納入294例患者,其中環(huán)磷腺苷葡胺組148例,對照組146例。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.07,I2=57%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,在提高E/A峰值方面,環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.09,95%CI(0.05,0.14),P<0.0001](圖5)。表明環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在提高E/A峰值方面優(yōu)于常規(guī)治療組。2.3.5藥物治療及心率相關(guān)指標(biāo)檢測6個研究報(bào)告了心率的變化,均為環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療與常規(guī)治療對比,共納入442例患者,其中環(huán)磷腺苷葡胺組222例,對照組220例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=94%),考慮為各臨床試驗(yàn)中藥物治療時間和劑量存在差異所致,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,在改善心率方面,環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組與常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.64,95%CI(–7.49,8.77),P=0.88](圖6)。表明環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在改善心率方面并不優(yōu)于常規(guī)治療組。2.3.6藥物治療時間與劑量間的相關(guān)性分析6個研究報(bào)告了6分鐘步行距離的變化,均為環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療與常規(guī)治療對比,共納入442例患者,其中環(huán)磷腺苷葡胺組241例,對照組220例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=91%),考慮為各臨床試驗(yàn)中藥物治療時間和劑量存在差異所致,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,在提高6分鐘步行距離方面,環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=43.52,95%CI(21.00,66.04),P=0.0002](圖7)。表明環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在提高6分鐘步行距離方面優(yōu)于常規(guī)治療組。3環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭的臨床效果慢性心力衰竭是心臟疾病常見的臨床綜合征,是各類心臟疾病發(fā)展到終末階段所致,也是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿,其患病率、病死率隨著心血管疾病發(fā)病率的逐年升高而不斷增加。絕大多數(shù)慢性心力衰竭患者表現(xiàn)為心肌收縮力減弱和心排血量減少。環(huán)磷腺苷葡胺作為一種新型的正性肌力藥物對改善慢性心力衰竭已取得很好的療效。此藥物能增加心肌收縮力、改善心率,擴(kuò)張血管、改善心肌代謝、減少心肌氧耗量。具體機(jī)制為:(1)正性肌力作用。環(huán)磷腺苷葡胺是非洋地黃類強(qiáng)心劑,能增加心肌收縮力,改善心臟泵血功能,使心排血量增加。賀濤等的試驗(yàn)表明,環(huán)磷腺苷葡胺治療后增加心排血量,相應(yīng)指標(biāo)左心室收縮末期容積降低,左心室舒張末期容積升高。本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示:環(huán)磷腺苷葡胺在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上能更有效地提高射血分?jǐn)?shù)及每搏輸出量,而在提高心輸出量方面與常規(guī)治療組比較無差異,考慮與患者心率有關(guān)。(2)擴(kuò)張血管作用。環(huán)磷腺苷葡胺通過擴(kuò)張外周血管,從而減輕外周阻力,降低肺動脈壓、肺契壓及右心室舒張末壓,使心排血阻抗降低,增加心排血指數(shù)。(3)降低心肌耗氧量,改善心肌細(xì)胞代謝,保護(hù)缺血缺氧的心肌。本系統(tǒng)評價(jià)中,環(huán)磷腺苷葡胺在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上能更有效地提高6分鐘步行距離,從而證實(shí)改善心肌缺血缺氧后能增加運(yùn)動耐力及改善患者生活質(zhì)量。(4)抗心律失常作用,改善竇房結(jié)P細(xì)胞功能,推遲腎上腺素誘發(fā)心律失常的潛伏期,縮短心律失常持續(xù)時間,減少鈣離子引起的室性心動過速及心室顫動發(fā)生率。在本系統(tǒng)評價(jià)中環(huán)磷腺苷葡胺對心率沒有影響,考慮與入選試驗(yàn)中包括快慢性心律失常兩種類型有關(guān),因此治療結(jié)果出現(xiàn)差異?；诩{入的17個臨床試驗(yàn),本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果表明:(1)環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在升高左室射血分?jǐn)?shù)方面優(yōu)于常規(guī)治療組;(2)環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在提高每搏輸出量方面優(yōu)于常規(guī)治療組;(3)環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在提高心輸出量方面與常規(guī)治療組比較無差異;(4)環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在提高E/A峰值方面優(yōu)于常規(guī)治療組;(5)環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在改善心率方面與常規(guī)治療組比較無差異;(6)環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療組在提高6分鐘步行距離方面優(yōu)于常規(guī)治療組;(7)環(huán)磷腺苷葡胺未見明顯不良反應(yīng)或過敏反應(yīng)的報(bào)道,60歲以上的老年人使用較安全。本研究的局限性在于:(1)納入17個研究的質(zhì)