第15章免疫耐受Immunologicaltolerance一.何謂免疫耐受抗原刺激免疫不應答特異性TB免疫耐受（immunologicaltolerance)是機體對抗原刺激表現(xiàn)為“免疫不應答”的現(xiàn)象，具有抗原特異性，即抗原不能激活特異性T或B淋巴細胞完成特異性免疫應答的過程。具有抗原特異性生物學作用：避免對自身的免疫損傷，使免疫系統(tǒng)得以集中力量執(zhí)行抗感染、抗腫瘤的防御功能。特點：免疫耐受不同于免疫缺陷和免疫抑制。免疫缺陷是由于遺傳或疾病等因素造成機體免疫系統(tǒng)缺陷和功能障礙，導致對多種抗原物質的不應答或應答低下，可表現(xiàn)為體液免疫功能缺陷、細胞免疫功能缺陷或聯(lián)合免疫缺陷。免疫抑制主要由免疫抑制劑使免疫系統(tǒng)的功能受抑制，導致對多種抗原物質不應答或應答低下，停用抑制劑后，可使免疫應答恢復正常。免疫缺陷和免疫抑制均無抗原特異性。誘導免疫耐受性形成的抗原稱為耐受原（Tolerogen）。第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)一、天然免疫耐受現(xiàn)象：

Owen(1945)發(fā)現(xiàn)的異卵雙生胎牛形成的血型嵌合體（chimeras）

二、獲得性免疫耐受現(xiàn)象獲得性免疫耐受現(xiàn)象可采用實驗方法誘導產生。1953年Medawar等成功建立了胚胎期誘導耐受的動物模型。后天接觸抗原導致的免疫耐受免疫耐受能否誘導成功，主要取決于抗原和機體兩方面因素。(一)抗原抗原的性質劑量、劑型免疫途徑抗原持續(xù)存在抗原表位特點抗原變異是決定能否建立免疫耐受的重要因素。1.性質抗原的異源性遠，分子結構差異大，免疫原性強；反之，則易誘發(fā)免疫耐受。大分子、顆粒性及蛋白質聚合物如血細胞、細菌及血清蛋白的聚合物等免疫原性較強；反之，小分子、可溶性、非聚合的單體蛋白質常為耐受原。2.劑量無一定標準，隨抗原性質、動物種類而異。通常TI-Ag需高劑量才能誘導耐受，TD-Ag低劑量和高劑量均可誘導耐受。低劑量引起者稱為低區(qū)帶耐受（lowzonetolerance），僅使T細胞致耐受；高劑量引起者稱高區(qū)帶耐受（highzonetolerance），能使T、B細胞均致耐受。成年鼠的耐受性產生后，維持時間長短也與抗原劑量有關。劑量大者抗原在體內存留時間長，免疫耐受較持久，隨耐受原的排除，免疫耐受可自行消退。T/B細胞對某種抗原物質形成了免疫耐受性。只要T/B兩者之一產生免疫耐受性，均可導致免疫系統(tǒng)對該抗原處于負應答狀態(tài)。3.入體途徑抗原經門靜脈注入最易致耐受，可能與肝臟使抗原解聚有關，腹腔注射次之，皮下注射最難。有些半抗原經皮下注入，可引起免疫應答或超敏反應，若經口服則可致耐受。注入抗原的同時加免疫佐劑不易引起耐受。(二)機體①遺傳背景（種屬和品系）

②機體免疫狀態(tài)：

免疫細胞：T細胞TCR對耐受原的親和力，TCR和輔助分子的表達數(shù)量、與抗原相遇時的分化程度；攜帶抗原的組織特性：抗原遞呈細胞的數(shù)量、細胞表面抗原的密度、粘附分子的表達密度；

T細胞和B細胞耐受性的差異

T細胞B細胞耐受形成（高劑量TD—Ag）較易較難耐受誘導期較短（1～2天）較長（數(shù)十天）耐受維持時間較長（數(shù)月）較短（數(shù)周）所需抗原量較少（低帶耐受）很大（高帶耐受）誘導抗原種類TD—Ag，不加佐劑的可溶性蛋白抗原TD和TiAg均可，某些多聚體克隆排除發(fā)生部位胸腺可能在骨髓、外周第二節(jié)免疫耐受機制外周耐受中樞耐受1.中樞耐受：T、B在中樞免疫器官發(fā)育至TCR-CD3、BCR(mIg)-Ig/Ig

階段與微環(huán)境基質細胞表達的自身抗原肽-MHC及自身抗原呈高親和力結合（AIRE)陰性選擇克隆消除（clonaldeletion)低親和力克隆、針對組織特異性Ag的克隆發(fā)育成熟進入外周組織（處于克隆不活化狀態(tài)）2.外周耐受克隆清除及免疫忽視生發(fā)中心B細胞的凋亡克隆無能及不活化免疫調節(jié)細胞的作用細胞因子的作用信號傳導障礙免疫豁免克隆忽視：自身應答性淋巴細胞克隆與相應自身Ag并存，而在正常情況下，不致自身免疫病的狀態(tài)。低親和力克隆自身抗原濃度不足以誘導克隆消除或無能誘導免疫應答克隆無能：自身抗原濃度適當，但組織細胞不表達協(xié)同刺激信號有第一信號缺第二信號克隆無能缺Th輔助TB自身Ag濃度適當大多凋亡，部分長期抑制BCR與高劑量的TI-Ag交聯(lián)，使B細胞產生耐受?？躬毺匦涂贵w與抗原識別受體結合，誘導克隆無能。免疫豁免：生理屏障組織分泌TGF-、IL-4、IL-10和表達FasL如腦、眼前房、睪丸、胎盤免疫抑制細胞的作用：產生TGF-

抑制Th和CTL功能第三節(jié)研究免疫耐受性的意義一、建立免疫耐受口服免疫原靜脈注射抗原移植骨髓及胸腺

轉染基因

脫敏治療防止感染

誘導調節(jié)性T細胞

自身抗原肽拮抗劑二、打破免疫耐受

免疫原及免疫應答分子用于腫瘤免疫治療

抗免疫