2023急性缺血性腦卒中特殊患者人群的靜脈溶栓治療組織型纖溶酶原激活劑(Tissueplasminogenactivator,tPA)靜脈溶栓是急性缺血性腦中(Acuteischemicstroke,AIS)患者目前最有效的治療方法之一。本研究旨在綜述近年來(lái)tPA靜脈溶栓在AIS特殊患者人群的研究進(jìn)展以及影響溶栓治療的各種因素。01概述急性缺血性腦卒中(Acuteischemicstroke,AIS)是腦卒中最常見的一種類型,目前有效的再灌注治療方法包括靜脈溶栓(Intravenousthrombolysis,IVT)治療及血管內(nèi)治療。NINDS和ECASS-III試驗(yàn)研究奠定了一定時(shí)間窗內(nèi)IVT治療AIS的地位。IVT通過恢復(fù)受累腦區(qū)的血流,明顯提高AIS患者的功能預(yù)后；因?yàn)橛忻鞔_循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，IVT是目前公認(rèn)的、治療AIS的有效手段之一，各國(guó)指南均是I類推薦。盡管血管內(nèi)介入治療目前也取得了巨大進(jìn)展，但最新指南仍推薦IVT是血管再通的首選方法。纖溶酶原在纖溶酶原激活劑(Plasminogenactivator,PA)的作用下轉(zhuǎn)化為纖溶酶；纖溶酶將血凝塊上不溶性纖維蛋白降解為可溶性產(chǎn)物，從而溶解血栓。了解溶栓藥的3個(gè)主要特性，有助于醫(yī)生在臨床實(shí)踐中的選擇。一是纖維蛋白的特異性是決定溶栓治療的藥理學(xué)特性中最重要的一種；特異性越高，全身出血風(fēng)險(xiǎn)就越低；二是半衰期，半衰期越長(zhǎng)出血的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，過短就需要多次給藥、甚至不間斷地給藥。合理的半衰期在保證療效的同時(shí)，使用起來(lái)也更加方便；三是對(duì)I型PA抑制劑(PAinhibitortype1,PAI-1)的抗性；PAI1是一種主要的纖溶系統(tǒng)生理抑制劑，能與tPA特異性結(jié)合使之迅速失活,從而起到抗纖溶的功能；溶栓藥對(duì)PAI1抗性低溶栓效果下降。在目前的臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)中溶栓藥物中最常用是組織型纖溶酶原激活劑(Tissueplasminogenactivator,tPA)，主要是阿替普酶(Ateplase)和替蔡普酶(Tenaplase,TNK),前者為重組tPA(RecombinanttPA,rtPA);后者為重組人TNK-tPA(RecombinanthumanTNKtPA,rhTNK-tPA\然而，在AIS治療中IVT也面臨諸多的問題，除了藥物本身所致的、可能發(fā)生的過敏反應(yīng)、全身出血以及癥狀性腦內(nèi)出血(Symptomaticintracerebralhemorrhage,sICH)、出血性轉(zhuǎn)換(Hemorrhagictransformation,HT)和其他不良反應(yīng)之外，還存在治療時(shí)間窗窄、各種因素引起的治療延遲和使用率偏低以及指南推薦的適應(yīng)證和絕對(duì)/相對(duì)禁忌證，限制了許多特殊AIS患者群體從tPA治療中獲益。由此，本研究將對(duì)近年來(lái)應(yīng)用tPA-IVT的臨床研究進(jìn)行回顧，主要針對(duì)特殊患者人群/狀況或特殊時(shí)間的tPA溶栓治療以及影響IVT治療的各種因既往腦卒中史和血糖水平薈萃分析表明，IVT可改善有腦出血既往史的AIS患者的預(yù)后，而不會(huì)增加sICH或全因病死率；這可能有助于AIS患者IVT管理的決策過程。Ehrlich等的研究，在缺血性腦卒中既往史合并糖尿病的AIS患者，3-4.5h內(nèi)tPA-IVT治療并不增加sICH或死亡風(fēng)險(xiǎn)。一般而言,對(duì)于本次腦卒中前各種原因（包括既往腦卒中史）導(dǎo)致殘疾較重的AIS患者，通常不進(jìn)行tPA-IVT治療。為驗(yàn)證IVT與既往殘疾患者良好臨床結(jié)局的相關(guān)性，一項(xiàng)基于連續(xù)腦卒中登記的觀察性研究（覆蓋1080萬(wàn)居民）提示，僅以腦中前有殘疾為由而不進(jìn)行IVT,可能是不合理的。但是，在腦卒中前殘疾的AIS患者IVT與腦實(shí)質(zhì)出血或SICH的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。關(guān)于溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（Earlyneurologicaldeterioration,END）的危險(xiǎn)因素以及END與3個(gè)月不良功能結(jié)局之間的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)初始血糖水平可能是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,END可能預(yù)測(cè)3個(gè)月預(yù)后不良。血壓水平在AIS患者中收縮壓超過180mmHg是IVT治療的禁忌證，但尚不確定控制收縮壓是否能達(dá)到理想的效果。ENCHANTED研究協(xié)作組的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)比較了阿替普酶治療的AIS患者接受強(qiáng)化降壓與指南推薦降壓,結(jié)果表明強(qiáng)化降壓雖然安全，且由此帶來(lái)的ICH發(fā)生率減少（vs指南降壓），但這一結(jié)果并未促使臨床轉(zhuǎn)歸的改善。輕中度AIS患者在接受阿替普酶治療過程中強(qiáng)化降壓對(duì)其預(yù)后影響不大。因此，早期強(qiáng)化降壓利弊的潛在機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。醒后腦卒中或時(shí)間不明根據(jù)目前的指南，IVT僅適用于能夠確定癥狀出現(xiàn)的時(shí)間＜4.5h的AIS患者。醒后腦卒中(Wakeupstroke,WUS)患者通常不進(jìn)行IVT治療，考慮到發(fā)病時(shí)間不明。許多AIS患者的癥狀出現(xiàn)時(shí)間不明；此種情況下醒后MRI檢查可指導(dǎo)治療決策。對(duì)于發(fā)病時(shí)間未知、彌散擴(kuò)權(quán)成像(Diffusionweightedimaging,DWI)-液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)(Fluidattenuatedinversionrecovery,FLAIR)或灌注不匹配的AIS患者，靜脈注射阿替普酶90d后比安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理產(chǎn)生更好的功能結(jié)局。盡管sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加，但觀察到所有功能結(jié)局是凈效益的。雖然阿替普酶治療組的死亡人數(shù)比安慰劑組多，但是嚴(yán)重殘疾或死亡的病例較少。Furlanis等的研究顯示,日常臨床實(shí)踐中通過計(jì)算機(jī)斷層掃措(Computedtomography,CT)測(cè)量缺血性病變體積，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(Nationalinstituteofhealthstrokescale,NIHSS)和改良Rankin量表(ModifiedRankinScale,mRS)評(píng)分對(duì)患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，與不治療的WUS患者比較，探討rtPA對(duì)WUS患者的作用，結(jié)果顯示通過CT和/或CT灌注掃描(CTperfusion,CTP)指導(dǎo)rtPA-IVT的WUS患者治療后缺血性梗死體積減小、功能改善且未升高sICH和院內(nèi)病死率。多模態(tài)MRI或CTP可能有助于延長(zhǎng)WUS的時(shí)間窗口，使大量WUS有更好的結(jié)局。德國(guó)學(xué)者針對(duì)DWI陰性、AIS患者的IVT進(jìn)行了病例對(duì)照研究，比較有或無(wú)DWI病灶的AIS患者IVT的安全性和有效性，結(jié)果表明對(duì)于出現(xiàn)急性神經(jīng)癥狀、時(shí)間不明、DWI未顯示病灶、卻很可能是AIS的患者可考慮進(jìn)行IVT治療。癇性發(fā)作起病以癇性發(fā)作起病(Seizureatonset,SAO)的AIS患者被認(rèn)為是IVT的相對(duì)禁忌證?；诖?，腦卒中患者靜脈溶栓協(xié)作組(Thrombolysisinstrokepatients,TRISP)探討了以SAO的疑為ALS患者接受IVT治療的預(yù)后意義，結(jié)果表明無(wú)論確診是缺血性腦卒中，還是類腦卒中，結(jié)果都是一致的。因此，SAO不能作為預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；對(duì)以SAO為首發(fā)癥狀的AIS患者應(yīng)予以IVT治療。腦微出血在AIS患者中腦微出血(Cerebralmicrobleeds,CMB)很常見,且與IVT后的ICH風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。隨機(jī)對(duì)照喚醒試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)阿替普酶對(duì)＞1個(gè)CMB的AIS患者治療效果降低的證據(jù)。需要更多的研究來(lái)確定其療效及其對(duì)大量CMB患者的利弊比?？诜鼓齋hahjouei等對(duì)直接口服抗凝劑(Directoralanticoagulants,DOAC)即新型口服抗凝劑(例如達(dá)比加群、利伐沙班)治療的AIS患者進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈分析，納入6項(xiàng)研究、52823例AIS患者，結(jié)果顯示之前使用過DOAC的AIS患者進(jìn)行IVT治療,可能不增加SICH的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到DOAC合并AIS患者IVT的復(fù)雜性和潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此在決定IVT治療時(shí)應(yīng)咨詢熟悉本主題的腦卒中專家，推薦種量身定制的方法，并僅在必要時(shí)使用特定的逆轉(zhuǎn)劑。腔隙性腦梗死腔隙性腦梗死(Lacunarcerebralinfarcts,LCI)屬于微血管阻塞,可能對(duì)藥物再灌注治療不敏感，因此在LQ患者IVT的合理性尚存爭(zhēng)議。WAKE-UP研究團(tuán)隊(duì)探討了LCI患者IVT的有效性和安全性，雖然尚不足以證明亞組患者的療效，但結(jié)果表明影像學(xué)診斷明確的LQ患者阿替普酶IVT與功能預(yù)后的相關(guān)性，與其他腦中亞型患者相比無(wú)明顯差異；LCI患者接受阿替普酶治療可明顯獲益。有研究已證實(shí)，IVT對(duì)LQ患者是有效和安全的。如果沒有絕對(duì)禁忌證，IVT是適用于LQ患者的。青壯年腦卒中青壯年AIS患者tPA-IVT的研究目前不多。英國(guó)的P叩avasileiou與美國(guó)的Goldstein從"跟著指南走〃腦卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)1983家醫(yī)院1320965例患者中選取30448例18-40歲的AIS患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明AIS的年輕人比老年人更容易接受tPA-IVT盡管在治療時(shí)間上2組沒有明顯差異,但是與老年人比較，年輕人可能獲得更好的預(yù)后。內(nèi)囊預(yù)警綜合征內(nèi)囊預(yù)警綜合征(Capsularwarningsyndrome,CWS)是以短時(shí)間內(nèi)反復(fù)發(fā)作感覺或運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)的一種少見的臨床綜合征。國(guó)內(nèi)學(xué)者探討CWS患者接受與不接受非rtPA治療的療效，結(jié)果顯示IVT對(duì)CWS患者是安全的；盡管CWS患者的梗死頻率較高，但80%以上的患者都有良好的功能預(yù)后。大腦中動(dòng)脈高密度征據(jù)報(bào)道，大腦中動(dòng)脈高密度征(Hyperdensemiddlecerebralarterysign,HMCAS)對(duì)溶栓后預(yù)后不良有一定預(yù)測(cè)價(jià)值；一項(xiàng)納入11項(xiàng)前瞻性和回顧性研究接受IVT治療的11818例AIS患者的薈分析表明治療前CT顯示HMCAS可預(yù)測(cè)IVT后3個(gè)月預(yù)后不良，且與sICH發(fā)生率無(wú)相關(guān)性。鑒于此，對(duì)HMCAS患者應(yīng)考慮更積極的治療。腫瘤患者如前所述，IVT用于特殊人群的AIS越來(lái)越多,無(wú)論是否存在癌癥也是如此。然而，盡管根據(jù)合并癥進(jìn)行調(diào)整后ICH發(fā)生率或病死率沒有明顯差異,但合并癌癥患者的溶栓治療率似乎較低。Inohara等的觀察性隊(duì)列研究表明,消化道惡性腫瘤或近期消化道出血的AIS患者接受rtPA治療后未見住院病死率和出血風(fēng)險(xiǎn)增高。03機(jī)械取栓中的靜脈溶栓關(guān)于IVT后血管內(nèi)介入也就是橋接治療的問題，目前有較多的研究?？傮w而言，直接取栓的療效不及橋接治療且再灌注率低。有研究表明，符合IVT條件的患者中機(jī)械取栓前應(yīng)進(jìn)行阿替普酶IVTO在確定血管內(nèi)治療和手術(shù)準(zhǔn)備工作進(jìn)行之前IVT可能更有益于再灌注。血管內(nèi)治療之前IVT可消除刺激性血栓，縮短腦再灌注時(shí)間，同時(shí)減少再灌注損傷。對(duì)于血管曲張或其他因素導(dǎo)致機(jī)械取栓困難者JVT可能是唯一一種的再灌注療法。此外,對(duì)于機(jī)械取栓來(lái)說，殘留的血栓距離太遠(yuǎn)，甚至是不可見的微血栓，都可能通過系統(tǒng)性溶栓來(lái)再通。與橋接治療比較，直接取栓并未顯示其優(yōu)勢(shì),因此目前的指南仍推薦橋接治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。04替蔡普酶的應(yīng)用阿替普酶對(duì)纖維蛋白的溶解作用有限，且受到一定的限制。一些近期的研究表明，替禁普酶即TNK可作為AIS患者溶栓治療一種很有前景的替代品。TNK是一種經(jīng)過改良的新型tPA,是經(jīng)過基因修飾后的藥物。與阿替普酶比較，TNK優(yōu)勢(shì)在于纖維蛋白特異性更高、半衰期也更長(zhǎng)，可能增加血管再灌注的發(fā)生率。在提前一項(xiàng)終止的研究中與阿替普酶比較,劑量為0.4mg/kg的TNK其安全性和功能性結(jié)局更差。因此，對(duì)于中度和重度AIS患者，0.4mg/kg的TNK不如阿替普酶。未來(lái)的腦卒中試驗(yàn)應(yīng)評(píng)估中重度腦卒中患者較低劑量TNK的運(yùn)甩最新的一項(xiàng)研究顯示,對(duì)于所有達(dá)到IVT標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者，0.25mg/kg的TNK是阿替普酶的合理替代方案。一項(xiàng)非隨機(jī)研究的證據(jù)表明，TNK與阿替普酶一樣安全，并可能改善功能結(jié)局。在AIS患者中與阿替普酶比較TNK-IVT與3個(gè)月更好的臨床結(jié)局相關(guān)，sICH風(fēng)險(xiǎn)未增加。目前，對(duì)于心肌梗死不能立即經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，TNK已成為標(biāo)準(zhǔn)溶栓藥物。然而，對(duì)于AIS患者現(xiàn)有的臨床研究尚未很好地證實(shí)TNK能取得