酮康唑凝膠劑的制備及含量測(cè)定

托吡魯酯是一種廣泛的抗真菌藥物，對(duì)各種類型的細(xì)菌、酵母菌和皮膚細(xì)菌都有很強(qiáng)的抑制作用。由于其對(duì)肝臟的不良反應(yīng),現(xiàn)主用于皮膚局部真菌感染。我們將酮康唑制備為外用凝膠劑并進(jìn)行含量測(cè)定,現(xiàn)報(bào)告如下。1京第二空間用藥標(biāo)準(zhǔn)UV-265紫外分光光度計(jì)(日本島津制作所);酮康唑原料(南京第二制藥廠,批號(hào)971030);95%乙醇、丙二醇、三乙醇胺、卡波姆-940,均符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。2%酮康唑凝膠劑(本院自制,批號(hào)990310,990414,990512,990607)。2方法和結(jié)果2.1酮康唑凝膠劑的制備2.1.1wo2.2重量測(cè)定2.2.1過(guò)濾波長(zhǎng)的確定按處方比例分別稱取酮康唑原料、凝膠空白基質(zhì)、2%酮康唑凝膠劑適量,用0.1mol·L-1鹽酸溶液溶解過(guò)濾,取續(xù)濾液在波長(zhǎng)200～300nm范圍內(nèi)分別進(jìn)行掃描。結(jié)果:酮康唑在222±1nm處有最大吸收峰,空白基質(zhì)在此無(wú)吸收(見(jiàn)圖1),故采用222±1nm波長(zhǎng)進(jìn)行含量測(cè)定。2.2.2吸收度a精密稱取于105℃干燥至恒重的酮康唑?qū)φ掌愤m量(約20mg)置100ml容量瓶中,加入0.1mol·L-1鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度,搖勻。分別精密吸取1.0、1.5、2.0、2.5、3.0ml置于50ml容量瓶中,加入0.1mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻。于222±1nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度A。以值對(duì)濃度回歸得回歸方程.表明酮康唑在4～12μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。2.2.3測(cè)定酮康唑標(biāo)量a精取樣品0.1g(含酮康唑約2mg),以0.1mol·L-1鹽酸作溶媒,在250ml容量瓶中溶解、定容、濾過(guò)。取續(xù)濾液作為供試品溶液。在222±1nm波長(zhǎng)處測(cè)定A值,代入以上回歸方程,即求得濃度C。以下式計(jì)算酮康唑的標(biāo)示量:式中,C:濃度;N:稱取凝膠劑中所含酮康唑的g數(shù)。2.2.4條件和方法取批號(hào)為990607的同一樣品,按2.2.3的條件和方法,連繼測(cè)定5次,測(cè)得平均標(biāo)示量為121.83%;RSD為0.45%,重現(xiàn)性良好。2.2.5返回率測(cè)試精密稱取已知含量的樣品,精密加入一定量的酮康唑?qū)φ掌?依法測(cè)定,計(jì)算回收率,結(jié)果見(jiàn)表1。2.2.6l-1鹽酸待測(cè)液中酮康唑含量測(cè)定取配制好的酮康唑凝膠劑0.1mol·L-1鹽酸待測(cè)溶液,分別于0、5、24h依法測(cè)定其吸收度,計(jì)算酮康唑的含量(見(jiàn)表2)。結(jié)果顯示方法的穩(wěn)定性良好.2.2.7酮康唑含量測(cè)定經(jīng)測(cè)定3批樣品,批號(hào)990310、990414、990512,其酮康唑含量分別為標(biāo)示量的101.41%,99.56%與102.32%,平均標(biāo)示量為101.10%;RSD為1.39%。3乙醇水溶液4g/l酮康唑20g,無(wú)水亞硫酸鈉2g,95%乙醇350g,丙二醇100g,三乙醇胺18g,4%卡波姆-940水溶液250g,蒸餾水適量,制成1000g。2.1.2凝膠基質(zhì)的制備a.在攪拌下將酮康唑溶于95%乙醇中;b.將無(wú)水亞硫酸鈉溶于蒸餾水中,與丙二醇、4%卡波姆-940水溶液均勻混合,然后邊攪拌邊加入三乙醇胺使成凝膠基質(zhì);c.在攪拌下將a加入b中,再加入剩余蒸餾水,制得2%酮康唑凝膠劑1000g。3.1酮康唑凝膠劑雖然國(guó)內(nèi)關(guān)于酮康唑的制劑(栓劑、片劑、霜?jiǎng)?[1～3]已有文章發(fā)表,但有關(guān)酮康唑凝膠劑的制備及質(zhì)量研究未見(jiàn)報(bào)道。卡波姆是一種高分子丙烯酸交聯(lián)聚合物,在國(guó)外廣泛用于化妝品與藥品的研究生產(chǎn)中,并已被美英等國(guó)家的藥典收載,但在我國(guó)尚屬一種較新的材料。我們研制的酮康唑凝膠劑是以卡波姆為基質(zhì),用堿性物質(zhì)三乙醇胺中和后成為均勻透明的良好凝膠基質(zhì)。此基質(zhì)制備工藝簡(jiǎn)單,穩(wěn)定性好,無(wú)刺激性,用后感覺(jué)舒適,易于清洗且透氣性能良好。3.2乙醇、丙二醇用量的影響酮康唑易溶于乙醇與酸性水溶液,我們?cè)谀z劑的制備及含量測(cè)定中利用了以上性質(zhì)。處方中乙醇、丙二醇的加入兼有促進(jìn)藥物透皮吸收的作用用量應(yīng)分別控制在40%與30%以內(nèi),否則易樹(shù)脂化,主藥易析出結(jié)晶?？紤]到酮康唑具有酰胺基與脒基極易氧化變色,我們?cè)谔幏街屑尤肓丝寡鮿o(wú)水亞硫酸鈉。3.3健康家兔雞的制備我們還做了以下試驗(yàn):(1)取本品0.5g,加蒸餾水10ml稀釋后測(cè)定pH值,在7.0～8.0之間。(2)取3批樣品各10g,置于帶刻度的離心管中,以轉(zhuǎn)速3000r/min離心30min,凝膠不分層。(3)取健康家兔3只(中國(guó)預(yù)防醫(yī)科院流行病研究所提供),剃去家兔背上毛約4cm2,休息24h,取1g凝膠均勻涂在剃毛部位。24h后觀察皮膚未見(jiàn)水