ReviewSelectionandevaluationofthesyntheticroutes-8criteria:1.Syntheticrouteissuccinct,2.Materialsarelessandavailable,3.Intermediatesareeasilypurified,4.Reactionconditionareeasilycontrolled,5.TheInstallmentconditionisnotharsh,6.3-wastesarelessandefficientlyhandled,7.Shortworkupandconvenientprocess,8.Highyield,lowcost,mosteconomic.ReviewSelectionandevaluation1第三章化學(xué)合成藥物

的工藝研究

Chapter3.TechnologyResearchofChemicalSyntheticDrugs孟歌mengge@時(shí)間：2014年03月18-21日第三章化學(xué)合成藥物

的工藝研究Chapter3.2MainContents-6SectionsSection1IntroductionSection2TheconcentrationandmoleratiosofthereactantsSection3SolventsforreactionandrecrystallizationSection4TemperatureandpressureSection5CatalystSection6Managementofthequalityofspecialtestduringtechnologyresearch.

MainContents-6SectionsSect3第一節(jié)概述

進(jìn)行工藝研究的目的：確定最佳的生產(chǎn)工藝條件后處理化學(xué)反應(yīng)原料產(chǎn)物內(nèi)因：物質(zhì)的性能外因：反應(yīng)的條件工藝研究:是探討藥物合成中的具體問(wèn)題及相關(guān)理論，也是探索反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性的過(guò)程。

OneReaction,Oneunit!第一節(jié)概述進(jìn)行工藝研究的目的：后處理化學(xué)反應(yīng)原料產(chǎn)物4ContrastbetweenMCandCPT作用機(jī)理構(gòu)效關(guān)系合成代謝性質(zhì)用途名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)純化檢驗(yàn)后處理反應(yīng)時(shí)間溫度壓力催化劑溶劑配料比化學(xué)反應(yīng)MedicinalChemistryChemicalPharmaceuticalTechnologyContrastbetweenMCandCPT作用構(gòu)5

工藝研究的內(nèi)容

把反應(yīng)條件和影響因素等概括為七個(gè)方面，即藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：↓配料比、溶劑、催化、溫度和壓力、反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控、后處理、產(chǎn)品的純化及檢驗(yàn)SevenAspectsMoleRatioSolventCatalystPressure&TemperatureReactionTimeMonitorWork-upsPurification&IdentificationSummary:工藝研究的內(nèi)容把反應(yīng)條件和影響因素等概括為七個(gè)方面6AuxiliaryMethods

研究化學(xué)反應(yīng)的條件和影響因素，還要注意它們之間的相互制約和相互影響;通常采用正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)來(lái)確定最佳實(shí)驗(yàn)參數(shù)，從而得出最佳的藥物合成工藝。InteractionResearch: OrthodonticDesign EvenlyDesignSummary:

AuxiliaryMethods研究化學(xué)反應(yīng)的條件7第二節(jié)反應(yīng)物的濃度和配料比幾個(gè)基本概念:基元反應(yīng)——反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng);非基元反應(yīng)——反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng);簡(jiǎn)單反應(yīng)——按照化學(xué)反應(yīng)的過(guò)程，由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng);復(fù)雜反應(yīng)——由二個(gè)或二個(gè)以上基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng).

第二節(jié)反應(yīng)物的濃度和配料比幾個(gè)基本概念:8一、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程基元反應(yīng)：反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度成正比，即速度〆濃度簡(jiǎn)單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)都可以用分析和計(jì)算反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系質(zhì)量作用定律?一、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程基元反應(yīng)：簡(jiǎn)單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)都可以用分析和計(jì)9質(zhì)量作用定律的定義★當(dāng)溫度不變時(shí)——反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速率與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)=反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。

例

aA+bB+…→gG+hH+…按質(zhì)量作用定律，其瞬間反應(yīng)速度為：-dCA/dt=KCAaCBb

-dCB/dt=KCAaCBb式中——各濃度項(xiàng)的指數(shù)稱為級(jí)數(shù);所有濃度項(xiàng)的指數(shù)總和稱為反應(yīng)級(jí)數(shù).Number=Sumoftotalpower質(zhì)量作用定律的定義★當(dāng)溫度不變時(shí)——反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速率與直接10各級(jí)反應(yīng)

----n=0;零級(jí)反應(yīng);反應(yīng)速度為常數(shù)，即-dC/dt=K，其反應(yīng)速度常數(shù)與濃度無(wú)關(guān);----n=1;一級(jí)反應(yīng);反應(yīng)速度與濃度之間的關(guān)系為直線關(guān)系;dC/dt=KC;----n=2;二級(jí)反應(yīng);反應(yīng)速度與濃度之間的關(guān)系為拋物線的關(guān)系;dC/dt=KC2;?各級(jí)反應(yīng)----n=0;零級(jí)反應(yīng);反應(yīng)速度為常數(shù)11特別提示!

從質(zhì)量作用定律正確判斷濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響，必須明確反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)類型，了解該反應(yīng)的真實(shí)過(guò)程;

Forexample:

鹵代烷在堿性溶液中的水解反應(yīng)，伯鹵代烷的水解反應(yīng)速度不僅與伯鹵代烷的濃度成正比，也與堿濃度成正比。叔鹵代烷的水解速率僅僅與其濃度成正比。特別提示!從質(zhì)量作用定律正確判斷濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響12反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系反應(yīng)類型簡(jiǎn)單反應(yīng)雙分子反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)單分子反應(yīng)復(fù)雜反應(yīng)可逆反應(yīng)平行反應(yīng)反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系反應(yīng)簡(jiǎn)單雙分子零級(jí)單分子復(fù)雜可逆平行13反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系1）單分子反應(yīng)只有一分子參與的基元反應(yīng)過(guò)程稱為單分子反應(yīng)。多數(shù)的一級(jí)反應(yīng)為單分子反應(yīng)，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，即-dc/dt=KC單分子反應(yīng)熱分解反應(yīng)異構(gòu)化反應(yīng)酮與烯醇互變異構(gòu)烴烷的裂解順?lè)串悩?gòu)化反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系1）單分子反應(yīng)單分子反應(yīng)熱分解反應(yīng)異構(gòu)化142）雙分子反應(yīng)當(dāng)有兩分子碰撞時(shí)的反應(yīng)即雙分子反應(yīng)（二級(jí)反應(yīng)）反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比，即–dc/dt=KCACB

雙分子反應(yīng)加成反應(yīng)取代反應(yīng)消除反應(yīng)羰基加成飽和碳取代芳核取代羰基α-取代2）雙分子反應(yīng)當(dāng)有兩分子碰撞時(shí)的反應(yīng)即雙分子反應(yīng)雙分子反應(yīng)加15（3）零級(jí)反應(yīng)

反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，僅受其它因素影響.反應(yīng)速度常數(shù)–dc/dt=K其它因素包括:光強(qiáng)、(catalyst)表面狀態(tài)通過(guò)的電量等有關(guān).

零級(jí)反應(yīng)光化學(xué)反應(yīng)表面催化反應(yīng)電解反應(yīng)光強(qiáng)

(catalyst)表面狀態(tài)通過(guò)電量（3）零級(jí)反應(yīng)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，僅受其它因素163）可逆反應(yīng)

正反應(yīng)速度=K1(CA-X)(CB-X)逆反應(yīng)速度=K2X2

兩者速度之差便是總的反應(yīng)速度：dx/dt=K1(CA-X)(CB-X)-K2X2▲可逆反應(yīng)中正、反兩個(gè)方向的反應(yīng)，質(zhì)量作用定律都適用。如

醋酸和乙醇的酯化反應(yīng)3）可逆反應(yīng)正反應(yīng)速度=K1(CA-X)(CB17可逆反應(yīng)的特點(diǎn)----隨著時(shí)間的進(jìn)行，正反應(yīng)速度將不斷降低，逆反應(yīng)速度將不斷增加，直到兩個(gè)反應(yīng)速率相等，反應(yīng)物與生成物濃度不再隨時(shí)間而變化，最終達(dá)到平衡。Question:Whenthereactionreachedtoabalance,istherenotreactionanymore?Answer:Novariationofconcentration!可逆反應(yīng)的特點(diǎn)----隨著時(shí)間的進(jìn)行，正反應(yīng)速度將不斷降低，18Howtoimprovethiskindofreaction?如何幫助這類反應(yīng)的進(jìn)行？----采用破壞化學(xué)平衡的方法，即用改變濃度來(lái)改變反應(yīng)速度:如將產(chǎn)物不斷分離出，eg:或加入大量的某一反應(yīng)物，以利正反應(yīng)的進(jìn)行。Howtoimprovethiskindofre194）平行反應(yīng)（2）平行反應(yīng)（又叫競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)）

一反應(yīng)系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)

主反應(yīng)：在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng);副反應(yīng)：生產(chǎn)上不需要的反應(yīng)。

這類反應(yīng)在生產(chǎn)上經(jīng)常遇到。兩者速度和=總反應(yīng)速度。Forexample

4）平行反應(yīng)（2）平行反應(yīng)（又叫競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)）20氯苯硝化反應(yīng)

設(shè)定反應(yīng)物初濃度：氯苯為a，硝酸為b，經(jīng)t時(shí)間后，鄰氯硝基苯濃度為x，對(duì)氯硝基苯濃度為y，其速度分別為dx/dt,dy/dtdx/dt=k1(a-x-y)(b-x-y)①dy/dt=k2(a-x-y)(b-x-y)②反應(yīng)總速度為上兩式之和-dc/dt=dx/dt+dy/dt=(k1+k2)(a-x-y)(b-x-y)（-dc/dt表示反應(yīng)物氯苯或硝酸的消耗速度）（35％）（65％）Ratio?氯苯硝化反應(yīng)

設(shè)定反應(yīng)物初濃度：氯苯為a，硝酸為21二平行反應(yīng)的速度比速度比=二平行反應(yīng)的瞬時(shí)速度相除.①/②=dx/dt∕dy/dt=k1/k2(Constant)Integration:即x/y=k1/k2(Constant)(withoutcandt)經(jīng)過(guò)時(shí)間t后，鄰氯硝基苯濃度為x，對(duì)氯硝基苯濃度為y.

o:p=35:65=1:1.9(Constant)二平行反應(yīng)的速度比速度比=二平行反應(yīng)的瞬時(shí)速度相除.22平行反應(yīng)的特點(diǎn)

級(jí)數(shù)相同的平行反應(yīng)，其反應(yīng)速率之比為一常數(shù)，與反應(yīng)物濃度和時(shí)間無(wú)關(guān)，即不論時(shí)間有多長(zhǎng)，各生成物比例是一定的。對(duì)于這類反應(yīng)不能用改變反應(yīng)物的分子比，或反應(yīng)時(shí)間的方法來(lái)改變各生成物的比例.

但可以用溫度、溶劑、催化劑來(lái)調(diào)節(jié)生成物的比例。

平行反應(yīng)的特點(diǎn)級(jí)數(shù)相同的平行反應(yīng)，其反應(yīng)速率之比為一23Conclusionsa.一般情況下，增加反應(yīng)物濃度，有助于加快反應(yīng)速度，從工藝角度講，增加反應(yīng)物濃度，有助于提高設(shè)備能力，減少溶劑使用量等。b.由于有機(jī)反應(yīng)中存在副反應(yīng)，在增加反應(yīng)物濃度加快反應(yīng)速度的同時(shí)，也加速了副反應(yīng)的進(jìn)行。c.因此，必須選擇適宜的濃度與配料比以統(tǒng)一矛盾，做到既有利主反應(yīng)的進(jìn)行，又減少副反應(yīng)的發(fā)生。Conclusionsa.一般情況下，增加反應(yīng)物濃度，有助于24二、反應(yīng)物濃度與反應(yīng)配料比----采取各種措施，選擇合適的配料比(恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物組成)來(lái)提高產(chǎn)物的收率。配料比的關(guān)系，也就是物料的濃度關(guān)系。具體問(wèn)題具體分析:從以下幾個(gè)方面考慮：1）可逆反應(yīng),2）某反應(yīng)物濃度決定產(chǎn)物生成量,3）某反應(yīng)物不穩(wěn)定,4）主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不同,5）連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的預(yù)防,二、反應(yīng)物濃度與反應(yīng)配料比----采取各種措施，選擇合適的配251）可逆反應(yīng)

Methods1可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加配料比），Methods2從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，Aim:提高反應(yīng)速率和增加產(chǎn)物的收率。1）可逆反應(yīng)Methods1可采取增加反應(yīng)物之一的262）某反應(yīng)物濃度決定產(chǎn)物生成量當(dāng)某一反應(yīng)物濃度成為決定產(chǎn)物生成量的決定性因素時(shí),也就是,當(dāng)反應(yīng)生成物取決于反應(yīng)液中某一種反應(yīng)物的濃度時(shí),應(yīng)增加其配比,最適宜的配比—是在收率最高、同時(shí)又能降低單耗的范圍內(nèi)。例:工業(yè)磺胺的合成:乙酰苯胺+氯磺酸2）某反應(yīng)物濃度決定產(chǎn)物生成量當(dāng)某一反應(yīng)物濃度成為決定產(chǎn)物生27工業(yè)磺胺的合成

乙酰苯胺：氯磺酸（分子比）ASC的收率1.0：4.8時(shí)，84%1.0：7.0時(shí)，87%考慮到氯磺酸的有效利用率和經(jīng)濟(jì)核算成本，工業(yè)生產(chǎn)中采用了較為經(jīng)濟(jì)合理的配比1.0:4.5～5.0。工業(yè)磺胺的合成乙酰苯胺：氯磺酸（分子比283）某反應(yīng)物不穩(wěn)定

若反應(yīng)中，某一反應(yīng)物不穩(wěn)定時(shí)則需增加其用量，以保證足夠的量參與反應(yīng);如:苯巴比妥的制備;最后一步縮合反應(yīng)，系由苯基乙基丙二酸二乙酯與尿素縮合而得最后產(chǎn)物?！遀reaisunstableunderbasiccondition，∴Ureaisusedinexcessamount！3）某反應(yīng)物不穩(wěn)定若反應(yīng)中，某一反應(yīng)物不穩(wěn)29

4）主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不同

當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)不盡相同時(shí)應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增強(qiáng)主反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)能力如氟哌啶醇中間體：

4-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine4）主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不同當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)不304-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶

為抑制此副反應(yīng)，可適當(dāng)增加氯化氨的用量，目前生產(chǎn)上氯化氨的用量超過(guò)理論量的100%.副反應(yīng)主反應(yīng)4-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶為抑制此副315）連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的預(yù)防為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生有些反應(yīng)物的配料比應(yīng)小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后停止下來(lái)。如乙苯的合成:為了防止二乙基苯和多二乙基苯的產(chǎn)生，在生產(chǎn)上一般控制乙烯和苯的配比為0.4：1.0，這樣乙烯收率最高，過(guò)量苯可循環(huán)套用。5）連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的預(yù)防為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的32本節(jié)小結(jié)1基元反應(yīng)與非基元反應(yīng)、簡(jiǎn)單反應(yīng)與復(fù)雜反應(yīng)，濃度和反應(yīng)速度的關(guān)系可以用質(zhì)量作用定律來(lái)解釋；

明確了當(dāng)其它條件不變時(shí)，瞬間的反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度成正比；對(duì)于可逆反應(yīng)，可通過(guò)增加反應(yīng)物濃度或移走生成物的方法來(lái)提高反應(yīng)的收率，加快反應(yīng)速度；對(duì)于平行反應(yīng)（主、副反應(yīng)）應(yīng)選擇適宜的濃度解決主、副反應(yīng)的速度問(wèn)題；本節(jié)小結(jié)1基元反應(yīng)與非基元反應(yīng)、簡(jiǎn)單反應(yīng)與復(fù)雜反應(yīng)，濃33本節(jié)小結(jié)2.要提高反應(yīng)物的收率必須選擇合適的反應(yīng)物的配料比；對(duì)于可逆反應(yīng)，采取增大配料比取走生成物的辦法，當(dāng)某一反應(yīng)物的濃度是影響反應(yīng)收率的主要矛盾時(shí)，應(yīng)選擇適宜配料比；對(duì)于反應(yīng)物不穩(wěn)定的反應(yīng)，應(yīng)增加用量；對(duì)于主、副反應(yīng)物不相同時(shí)，應(yīng)利用其差異，增加某一反應(yīng)物的用量，減少副反應(yīng)；為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)物的配料比應(yīng)小于理論量，提前終止副反應(yīng)。本節(jié)小結(jié)2.要提高反應(yīng)物的收率必須選擇合適的反應(yīng)物的配料34

第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑

在藥物合成中溶劑所起的作用：

a.溶劑是稀釋劑，可幫反應(yīng)散熱和傳熱，并能使反應(yīng)分子均勻排布，以幫助分子碰撞和接觸機(jī)會(huì)，加速反應(yīng)進(jìn)程。

b.溶劑也可直接影響反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)物構(gòu)型等。c.對(duì)需用重結(jié)晶法精制產(chǎn)品進(jìn)行精制。第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑在藥物合成中溶劑所起的作用35藥物合成中對(duì)溶劑的要求

無(wú)論作為反應(yīng)時(shí)的溶劑，或作為重結(jié)晶精制時(shí)的溶劑，首先要求溶劑的不活潑性，即在化學(xué)變化或重結(jié)晶的條件下，溶劑應(yīng)是惰性（穩(wěn)定）的。

Stableorinert!Eg：R-OH藥物合成中對(duì)溶劑的要求無(wú)論作為反應(yīng)時(shí)的溶劑，或作為重結(jié)晶36一、常用溶劑的性質(zhì)和分類1.溶劑的極性表示溶劑極性的參數(shù)：①偶極矩（μ）：在0~18.5?10-30C.m;②介電常數(shù)（ε）：隨分子偶極矩和可極化性的增加而增大;

③靜電因素（electrostaticfactor,EF）：即μ和ε的乘積;④溶劑極性參數(shù)ET（30）：h.c.v.Nkcal/mol一、常用溶劑的性質(zhì)和分類1.溶劑的極性372.溶劑的分類Structuretype烴類溶劑電子供體溶劑羥基類溶劑EF=μ×ε偶極性非質(zhì)子溶劑0-0.22~2015-50>502.溶劑的分類Structure烴類溶劑電子供體溶劑羥基382.溶劑的分類按溶劑發(fā)揮氫鍵給體作用的能力，分為：

質(zhì)子性溶劑proticsolvent：-----分子中有易取代氫原子，通過(guò)氫鍵產(chǎn)生溶劑化作用，是極性溶劑。如水、酸（醋酸）類、醇類、以及氨或胺類等

非質(zhì)子性溶劑aproticsolvent：

----分子中不含有易取代氫原子，通過(guò)偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用是非極性溶劑。2.溶劑的分類按溶劑發(fā)揮氫鍵給體作用的能力，分為：39非質(zhì)子性溶劑分為：▲非質(zhì)子極性溶劑：高介電常數(shù)：ε>15～20高偶極矩：μ>8.34?10-30C.m高的ET（30）：40～47如醚類、鹵素化合物、酮類、含氮化合物、亞砜類等▲非質(zhì)子非極性溶劑：低介電常數(shù)：ε<15高偶極矩：μ<8.34?10-30C.m高的ET（30）：30～40如芳烴類和脂肪烴類非質(zhì)子性溶劑分為：403.溶劑化效應(yīng)

------是指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同的包圍著。對(duì)于水溶液來(lái)說(shuō)，常用水化這個(gè)術(shù)語(yǔ)。晶格能vs溶劑化自由能△Gsolve△Gsolve空穴能定向能無(wú)定向相互作用能無(wú)向性相互作用能3.溶劑化效應(yīng)------是指每一個(gè)溶解的分子或離子，被41常見(jiàn)的溶劑化藥物溶劑化藥物Steroidβ-lactamantibioticsSulfadrugCardiacglycoside去溶劑化法

常見(jiàn)的溶劑化藥物溶劑化Steroidβ-lactamSu42二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇

有機(jī)化學(xué)反應(yīng)大多在溶液狀態(tài)下進(jìn)行：重要原因之一是由于在溶液中分子間的作用力比在氣相條件下更強(qiáng)些，更容易變化，并可用多種方式影響反應(yīng)物的性質(zhì)和其反應(yīng)性能。溶劑不僅為化學(xué)反應(yīng)提供場(chǎng)所，并一開(kāi)始就把所有的反應(yīng)物和試劑全部溶解；直接影響化學(xué)反應(yīng)的諸多方面．Effectofsolvent反應(yīng)速度反應(yīng)方向反應(yīng)深度產(chǎn)物構(gòu)型等二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇有機(jī)化學(xué)反應(yīng)大多在溶液狀態(tài)下進(jìn)行：43

1.溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響

游離基反應(yīng)——溶劑對(duì)反應(yīng)無(wú)顯著影響；離子型反應(yīng)——溶劑對(duì)反應(yīng)的影響很大．

◆極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)離子型反應(yīng)的理論解釋：——離子或極性分子處于極性溶劑中時(shí)，在溶質(zhì)和溶劑之間能通過(guò)靜電引力而發(fā)生溶劑化作用。在溶劑化過(guò)程中，物質(zhì)放出熱量而降低位能。1.溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響游離基反應(yīng)——溶劑對(duì)反應(yīng)無(wú)顯著44過(guò)渡態(tài)溶劑化的影響

一般說(shuō)來(lái)，如果反應(yīng)的過(guò)渡狀態(tài)（活化絡(luò)合物）比反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化，過(guò)渡狀態(tài)位能降低使反應(yīng)的活化能降低使反應(yīng)加速。溶劑的極性大，對(duì)反應(yīng)越有利。過(guò)渡態(tài)溶劑化的影響一般說(shuō)來(lái)，如果反應(yīng)的過(guò)渡狀態(tài)（活化絡(luò)合物45例如：Beckmann重排溶劑的極性越大，對(duì)反應(yīng)越有利。反之，如果反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化，則反應(yīng)速度降低。在下列溶劑中的反應(yīng)速率：ClCH2CH2Cl>CHCl3>C6H6介電常數(shù)：12.75.02.28例如：Beckmann重排溶劑的極性越大，對(duì)反應(yīng)越有利。反46溶劑對(duì)反應(yīng)速度影響小結(jié)合成藥物工藝研究中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇梢詫?shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。有時(shí)，在某些極端的情況下，僅僅通過(guò)改變?nèi)軇┚湍苁狗磻?yīng)速率加速109倍之多。溶劑對(duì)反應(yīng)速度影響小結(jié)合成藥物工藝研究中，選擇適當(dāng)?shù)娜?72.溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響在不同的溶劑中，反應(yīng)方向（產(chǎn)物）有可能不同。例1：苯酚和乙酰氯進(jìn)行的Friedel－Crafts反應(yīng)例2：甲苯與溴反應(yīng)2.溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響例2：甲苯與溴反應(yīng)483、溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響◆極性不同的溶劑中，有的反應(yīng)順、反異構(gòu)體的比例也不同。例如：Wittig試劑與醛或不對(duì)稱酮地反應(yīng)極性溶劑中有利非極性溶劑中有利DMF中：96％苯中：100％3、溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響極性溶劑中有利非極性溶劑中有利DMF49

例如：昆蟲(chóng)激素的合成Benzene：DMF=ratioSyn：Anti＝88:12例如：昆蟲(chóng)激素的合成Benzene：DMF=rat504、溶劑極性對(duì)平衡反應(yīng)的影響

溶劑對(duì)酸堿平衡、互變異構(gòu)平衡等化學(xué)平衡均有影響。例如：1,3-二羰基化合物的酮型-烯醇型互變異構(gòu)體系中，溶劑極性不同，影響兩種異構(gòu)體的含量，因而影響反應(yīng)收率。非極性溶劑極性溶劑4、溶劑極性對(duì)平衡反應(yīng)的影響

溶劑對(duì)酸堿平衡、互變異51四、重結(jié)晶溶劑的選擇RecrystallizationPurification；size，Size：X-ray,Micronization：微晶化；Form：Cubic，prism，needle，etc.Solvation四、重結(jié)晶溶劑的選擇Recrystallization521.重結(jié)晶溶劑的選擇依據(jù)理想溶劑的條件對(duì)雜質(zhì)應(yīng)有良好溶解性；對(duì)于待結(jié)晶的藥物應(yīng)具有所期望的溶解性;在室溫藥物僅微溶;該溶劑沸點(diǎn)時(shí)卻相當(dāng)易溶;其溶解度曲線相當(dāng)陡；還應(yīng)考慮結(jié)晶狀態(tài)和大小.1.重結(jié)晶溶劑的選擇依據(jù)理想溶劑的條件532.重結(jié)晶溶劑的選擇（1）原則：“相似相溶”原則;

若溶質(zhì)(藥物)極性大，就選用極性大的溶劑；

若溶質(zhì)(藥物)是非極性的，則需要非極性溶劑。

2.重結(jié)晶溶劑的選擇（1）原則：“相似相溶”原則;54幾點(diǎn)特別提示

1.對(duì)于帶有形成氫鍵的功能基團(tuán):如-OH,-NH2,-COOH,-CONH,的化合物來(lái)說(shuō)，它們?cè)谙袼蚣状贾惡辛u基的溶劑中比在像苯或乙烷之類的烴類溶劑中易溶。如果分子結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)并非分子的主要部分時(shí)，那么這種溶解度就可能顛倒。如十二醇幾乎不溶于水，它所具有的十二個(gè)碳長(zhǎng)鏈，使它的性能像烴類而不像醇類。幾點(diǎn)特別提示1.對(duì)于帶有形成氫鍵的功能基團(tuán):如-55（2）依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定：試驗(yàn):在借鑒經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，用少量待結(jié)晶的物料以多種溶劑進(jìn)行試驗(yàn)，借以選擇一種供重結(jié)晶用的溶劑，然后進(jìn)一步按藥典方法測(cè)定溶解度。經(jīng)驗(yàn)：勿選擇用沸點(diǎn)比待結(jié)晶的物質(zhì)熔點(diǎn)還高的溶劑，溶劑沸點(diǎn)太高，固體在溶劑中熔融而不是溶解；同時(shí)還要注意溶劑的揮發(fā)性，以便在工業(yè)生產(chǎn)對(duì)溶劑的回收利用。（2）依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定：試驗(yàn):在借鑒經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，用少562014,3,26Review溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響的反應(yīng)例子2014,3,26Review溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響的反應(yīng)例57（3）考慮溶劑的安全性（毒性)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）指導(dǎo)原則：第一類溶劑：如苯、四氯化碳、二氯乙烷等

——盡量避免使用第二類溶劑：如氯仿、二氯甲烷、乙腈、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺

——限制使用第三類溶劑：如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜、四氫呋喃

——合理使用工藝中使用第一、二類溶劑，產(chǎn)品應(yīng)檢測(cè)其殘留量（3）考慮溶劑的安全性（毒性)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)58生產(chǎn)中避免使用的溶劑生產(chǎn)中避免使用的溶劑59生產(chǎn)中限制使用的溶劑生產(chǎn)中限制使用的溶劑60第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力一、反應(yīng)溫度化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)溫度選擇和控制是合成工藝研究的一個(gè)重要內(nèi)容。反應(yīng)溫度的選擇常用類推法，必要時(shí)可根據(jù)化學(xué)反應(yīng)的底物的性質(zhì)作適當(dāng)?shù)母淖儭Ｔ诠I(yè)生產(chǎn)中，一般希望反應(yīng)的溫度控制在150℃以下，否則設(shè)備投資比較大，要控制在0℃以下，則需要有冷凍設(shè)備。第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力一、反應(yīng)溫度61HeatingMethodsWaterbathOilbathSandbathSteambathAirbathR.T~150℃SteamheatingElectricheatingHeatingMethodsWaterbathR.T~62CoolingMethods常用的冷卻介質(zhì)： 水（放熱反應(yīng)吸收熱量）冰/水（0℃）、冰/鹽（-10℃～-5℃）、干冰/丙酮（-60℃～-50℃）、液氮/乙醇（-80℃～-60℃）、液氮（-196℃～-190℃）。CoolingMethods常用的冷卻介質(zhì)：63

1.溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響

理論依據(jù)：阿累尼烏斯（Arrhenious）經(jīng)驗(yàn)式：

k=Ae-E/RT

溫度T的變化，可使指數(shù)因子變化而導(dǎo)致K值變化指數(shù)因子的核心是活化能E，E值反映了溫度對(duì)速度常數(shù)影響的大小：E值很大時(shí)，升高溫度T，K值增大顯著；E值較小時(shí)，升高溫度T，K值增大并不顯著。

1.溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響理論依據(jù)：阿累尼烏斯（Arrh64溫度升高一般都可使反應(yīng)速率加快溫度升高一般都可使反應(yīng)速率加快65

Van，tHoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則

溫度每升高10℃，反應(yīng)速度大約增加1～2倍，－多數(shù)反應(yīng)符合上述規(guī)則，但并不是所有的都符合。溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響，大約有四種類型：Van，tHoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則溫度每升高10℃，反66

溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響的四種類型

溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響的四種類型67溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響68溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響692.溫度對(duì)化學(xué)平衡的影響

LogK=―△H╱2.303RT+C

對(duì)于放熱反應(yīng)，溫度升高，K值下降，降低溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行;對(duì)于吸熱反應(yīng)，溫度升高，K值升高，提高溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行;但是對(duì)放熱反應(yīng)來(lái)說(shuō)，也需要一定的活化能，即先加熱到一定溫度后才能開(kāi)始反應(yīng)。2.溫度對(duì)化學(xué)平衡的影響70

3.如何確定最適宜的反應(yīng)溫度——確定最適宜反應(yīng)溫度有以下幾種方法：

確定溫度計(jì)算法實(shí)驗(yàn)法觀察總結(jié)法3.如何確定最適宜的反應(yīng)溫度——確定最適宜反應(yīng)溫度有以下幾71

①

計(jì)算法

結(jié)合該化學(xué)反應(yīng)的熱效應(yīng)（反應(yīng)熱、稀釋熱、溶解熱等）和反應(yīng)速度常數(shù)等數(shù)據(jù)加以考慮計(jì)算如：SMZ生產(chǎn)中，中間體3-氨基-5-甲基異噁唑的反應(yīng)溫度及工藝控制就是通過(guò)化學(xué)動(dòng)力學(xué)計(jì)算而制定的。最合適工藝：將原料（酰胺化合物）和次氯酸鈉溶液用壓縮空氣壓入事先預(yù)熱到180℃的管式反應(yīng)器中，以800～1000mL/mm的流速通過(guò)反應(yīng)器使反應(yīng)完成。

①

計(jì)算法結(jié)合該化學(xué)反應(yīng)的熱效應(yīng)（反應(yīng)熱、稀釋熱、72

②

實(shí)驗(yàn)法

——在其它因素不變的情況下，用實(shí)驗(yàn)確認(rèn)（包括正交實(shí)驗(yàn)）最佳反應(yīng)溫度。這方面的實(shí)例很多，做實(shí)驗(yàn)時(shí)也會(huì)經(jīng)常遇到。

②

實(shí)驗(yàn)法——在其它因素不變的情況下73③

觀察總結(jié)法

——在實(shí)際的生產(chǎn)中，要不斷對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的異?，F(xiàn)象及生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，隨時(shí)進(jìn)行觀察總結(jié)有時(shí)能發(fā)現(xiàn)重大成果，尋找出極佳的反應(yīng)溫度。

③

觀察總結(jié)法——在實(shí)際的生產(chǎn)74二、壓力Pressure

壓力對(duì)液相或液-固相反應(yīng)影響不大，

但對(duì)氣相、氣-固或氣-液相反應(yīng)的平衡反應(yīng)速率、以及反應(yīng)產(chǎn)率影響比較顯著。二、壓力Pressure壓力對(duì)液相或液-固相反應(yīng)影75

1.壓力對(duì)理論產(chǎn)率（即對(duì)化學(xué)平衡）的影響，依賴于前后體積或分子數(shù)的變化① 反應(yīng)結(jié)果使體積增大（即分子數(shù)增加），則加壓對(duì)反應(yīng)不利（這類反應(yīng)一般在減壓下進(jìn)行）。②

反應(yīng)結(jié)果使體積縮?。捶肿訑?shù)減少），則加壓對(duì)反應(yīng)有利（這類反應(yīng)一般在加壓下進(jìn)行）。③

反應(yīng)結(jié)果使體積不變化（分子數(shù)不變化），則壓力對(duì)理論產(chǎn)率無(wú)影響。如甲醇的合成反應(yīng)1.壓力對(duì)理論產(chǎn)率（即對(duì)化學(xué)平衡）的76

分子數(shù)：反應(yīng)前為3，反應(yīng)后為1常壓350℃時(shí)，理論產(chǎn)率僅為10-5，說(shuō)明此反應(yīng)在常壓下無(wú)實(shí)際意義但當(dāng)壓力增加到300大氣壓時(shí)，則理論產(chǎn)率達(dá)40%，使原來(lái)不可能的反應(yīng)變?yōu)榭赡堋＠纾杭状嫉暮铣桑悍肿訑?shù)：反應(yīng)前為3，反應(yīng)后為1例如：甲醇的合成：772.壓力對(duì)影響其它方面的影響

1）在催化氧化反應(yīng)中，加壓能增加氫氣在溶液中的溶解度和催化劑表面上氫的濃度，從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行;

2）在需要較高溫度的液相反應(yīng)，所需反應(yīng)溫度已超過(guò)反應(yīng)物或溶劑的沸點(diǎn)，也可以在加壓下進(jìn)行，以提高反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間。

2.壓力對(duì)影響其它方面的影響1）在催化氧化反應(yīng)中，加78例如:磺胺嘧啶的合成

常壓下12h完成反應(yīng)3kg/cm2下2h完成反應(yīng)例如:磺胺嘧啶的合成常壓下12h79反應(yīng)的條件工藝研究課件80第五節(jié)催化劑

在藥物合成中，估計(jì)約80-85%的化學(xué)反應(yīng)需要應(yīng)用催化劑,

如氫化、去氫、氧化、脫水、脫鹵、縮合、酸堿催化、酶催化反應(yīng)

一.催化劑在藥物合成中的作用

——能改變反應(yīng)速度；

——提高反應(yīng)選擇性，減低副反應(yīng)的速度，少生副產(chǎn)物；但它不能改變化學(xué)平衡。第五節(jié)催化劑在藥物合成中，估計(jì)約80-85%的化學(xué)81(一)催化作用的基本特征幾個(gè)概念:⑴催化劑（工業(yè)上又叫觸媒）；⑵催化反應(yīng)；⑶正催化；

⑷

負(fù)催化；⑸自動(dòng)催化1.催化劑能使反應(yīng)活化能降低，反應(yīng)速率增大▲通常加入催化劑可使反應(yīng)活化能降低40kJ/mol;▲催化劑只能加速熱力學(xué)上允許的化學(xué)反應(yīng);▲催化劑對(duì)正反應(yīng)的速度常數(shù)k正與逆反應(yīng)的速度常數(shù)k逆發(fā)生同樣的影響.(一)催化作用的基本特征幾個(gè)概念:⑴催化劑（工業(yè)上82

如加氫反應(yīng)的催化劑有：鉑、鈀、鎳等，氧化反應(yīng)的催化劑：五氧化二釩、二氧化錳、三氧化鉬等

2.催化劑具有特殊的選擇性▲不同類型的化學(xué)反應(yīng)，各有其適宜的催化劑▲對(duì)于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物.如加氫反應(yīng)的催化劑有：鉑、鈀、鎳等，2.催化劑83（二）催化劑的活性與影響活性的因素工業(yè)上對(duì)催化劑的要求主要有：活性、選擇性、穩(wěn)定性。催化劑的活性——指催化劑的催化能力，它是評(píng)價(jià)催化劑好壞的重要指標(biāo).引出一個(gè)重要概念作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。（二）催化劑的活性與影響活性的因素工業(yè)上對(duì)催化劑的要求主要有84催化劑的活性單位A

工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得產(chǎn)品量來(lái)表示。如:接觸法生產(chǎn)硫酸時(shí)：24小時(shí)生產(chǎn)1噸硫酸，需用催化劑100kg則催化劑的活性A為：催化劑的活性單位A工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單85

①——溫度

②——助催化劑（或促進(jìn)劑）

③——載體（擔(dān)體）

④——催化毒

影響催化劑的活性的主要因素①——溫度

②——助催化劑（或促進(jìn)劑）

86影響催化劑的活性的主要因素MainFactors溫度助催化劑（或促進(jìn)劑）載體（擔(dān)體）催化毒影響催化劑的活性的主要因素MainFactors溫度助催化87

溫度催化劑活性反應(yīng)速率太低小很慢升高增大增大太高開(kāi)始降低降低（且燒結(jié)破壞）

溫度對(duì)催化劑的活性影響很大最適宜的溫度通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定

①溫度溫度對(duì)催化劑的活性影響很大最適宜88

在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（一般少于催化劑量的10%），這種物質(zhì)本身對(duì)反應(yīng)的活性很小，但確能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性。

②助催化劑（或促進(jìn)劑）在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（一般89

使用載體的目的：使催化劑分散，增大有效面積，提高其活性，增加催化劑強(qiáng)度，又可節(jié)約其用量，延長(zhǎng)其壽命。③載體（擔(dān)體）

常常把催化劑負(fù)載于某種惰性物質(zhì)上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。

常用的載體有：石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅膠等,使用載體的目的：使催化劑分散，增大有效90造成催化毒的原因：

?反應(yīng)物中含有雜物硫、磷、砷、硫化氫、砷化氫、一氧化碳、水等。

?

反應(yīng)物或生成物分解所產(chǎn)生的物質(zhì)。

④催化毒物

對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物（或催化抑制劑）。毒化現(xiàn)象有時(shí)表現(xiàn)為部分催化劑的活性喪失，因而呈現(xiàn)選擇性催化作用，這種選擇性催化作用，在生產(chǎn)上可以加以利用。造成催化毒的原因：④催化毒物對(duì)于催化劑911.幾個(gè)概念

▲酸堿催化----指在溶液中的均相酸堿催化作用

▲B(niǎo)ronsted共軛酸堿理凡是能給出質(zhì)子的任何分子或離子都屬于酸，凡是能接受質(zhì)子的任何分子或離子都屬于堿。

▲Lewis酸堿理論Lewis酸指含有空軌道能接受外來(lái)電子的任何分子或離子，Lewis堿是指能提供電子的物質(zhì)。二、酸堿催化1.幾個(gè)概念二、酸堿催化92（1）以酸作為催化劑：

則反應(yīng)物中必須有一個(gè)帶有剩余負(fù)電荷、容易接受質(zhì)子的原子（如O、N等）或基團(tuán)，先是結(jié)合成為一個(gè)中間體絡(luò)合物，并進(jìn)一步生成正碳離子，或其它元素的正離子或活化分子，最后得到產(chǎn)品。2

.酸堿催化作用機(jī)理

如大多數(shù)醇、醚、酮、酯糖以及一些含氮化合物參與的反應(yīng)，?？梢员凰崴呋?。（1）以酸作為催化劑：2

.酸堿催化作用機(jī)理93Lewis酸催化作用機(jī)理Lewis酸催化作用機(jī)理94

（2）以堿作為催化劑

能被堿催化的反應(yīng)物必須是容易把質(zhì)子轉(zhuǎn)移給堿而形成活性中間體的分子，因此它們是含有氫原子的化合物。含有＞C=O、-COOR、-CN、-NO2等官能團(tuán)的化合物，常用堿催化誘發(fā)生成負(fù)碳離子，利于反應(yīng)的進(jìn)行。

（2）以堿作為催化劑95Lewis堿催化作用機(jī)理Lewis堿催化作用機(jī)理96

3.酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)（K）及酸堿催化劑的催化常數(shù)（KH或KOH）

K=KH〔H+〕或K=KHA〔HA〕

K=KOH〔OH-〕或K=KB〔B〕

K與KH（或KOH）及酸（堿）濃度有關(guān)，

KH（或KOH）表示催化劑的催化能力，其大小取決于酸（堿）的電離常數(shù)，酸（堿）越強(qiáng)，催化常數(shù)越大，催化作用也越強(qiáng)。3.酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)（K）及酸堿催化劑的催化97

取對(duì)數(shù)：得K與PH關(guān)系:logK=logKH

－PH——酸催化反應(yīng)中l(wèi)ogK隨pH增大而減少——堿催化反應(yīng)中l(wèi)ogK隨pH的增大而增大——而酸堿催化中則出現(xiàn)轉(zhuǎn)折及最小點(diǎn)。

取對(duì)數(shù)：得K與PH關(guān)系:logK=logKH－PH98

常用的酸性催化劑：

無(wú)機(jī)酸（鹽酸、硫酸、氫溴酸等），弱堿強(qiáng)酸鹽（氯化銨、吡啶鹽酸鹽等），有機(jī)酸（草酸、對(duì)甲苯磺酸等），路易氏酸類（用的較多的是鹵化物如三氯化鋁、二氧化鋅、三氯化鐵、四氯化錫、三氟化硼等）4.常用的酸（堿）性催化劑常用的酸性催化劑：4.常用的酸（堿）性催化劑99金屬氫氧化物、金屬氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等）弱酸強(qiáng)堿鹽（碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、及醋酸鈉等）有機(jī)堿（吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、二甲基苯胺等）酚鈉、氨鈉、醇鈉（醇鈉是常用的堿性催化劑，如:甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉等）金屬有機(jī)化合物（三苯甲基鈉、2,4,6-三甲基苯鈉、苯基鈉、苯基鋰等，其堿性更強(qiáng)，與活潑氫化物作用時(shí)往往是不可逆的，常加入少量酮鹽提高其催化能力）

常用的堿性催化劑金屬氫氧化物、金屬氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化100吡咯氮2p有兩個(gè)孤對(duì)電子參與共軛，若得到質(zhì)子，會(huì)破壞共軛。吡啶氮原子上的未共用電子對(duì)不參與大π體系，可與質(zhì)子結(jié)合不會(huì)破壞共軛。因此堿性后者強(qiáng)。吡咯氮2p有兩個(gè)孤對(duì)電子參與共軛，若得到質(zhì)子，會(huì)破壞共軛。101

相轉(zhuǎn)移催化劑（Phasetransfercatalyst,PTC）

——能使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中參加反應(yīng)，促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。

此類反應(yīng)統(tǒng)稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)（phasetransfercatalyzedreaction），簡(jiǎn)稱為相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。三、相轉(zhuǎn)移催化相轉(zhuǎn)移催化劑（Phasetransfercatal102PTC舉例和催化反應(yīng)歷程PTC舉例和催化反應(yīng)歷程103PTC的主要優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝、降低成本，減少污染等；給實(shí)驗(yàn)研究工作帶來(lái)新的機(jī)會(huì)，如手性藥物的合成，應(yīng)用手性相轉(zhuǎn)移催化劑，可以進(jìn)行不對(duì)稱誘導(dǎo)等。PTC的主要優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝、104（一）相轉(zhuǎn)移催化劑

其各有特點(diǎn)與優(yōu)缺點(diǎn)，用的較多的是鎓鹽類—特別是季胺鹽類。

常用的有三大類：鎓鹽、冠醚及非環(huán)多醚

一般認(rèn)為：相轉(zhuǎn)移催化的速率，取決于相轉(zhuǎn)移催化劑的濃度?，F(xiàn)在報(bào)道的相轉(zhuǎn)移催化劑用量范圍較大，在（0.5~10）mol%。（一）相轉(zhuǎn)移催化劑其各有特點(diǎn)與優(yōu)缺點(diǎn)，用的較多的是鎓105▲最常用的鎓鹽類催化劑有以下幾種

三乙基芐基氯化銨（TEBAC）——Mokosza催化劑三辛基甲基氯化銨（TOMAC或TCMAC——Starks催化劑四丁基硫酸氫銨——Br?ngstr?m催化劑。

1.鎓鹽類化合物▲催化活性順序：RP+>>RN+>RAs+>RS+負(fù)離子對(duì)萃取常數(shù)的影響順序：I－>Br－

>CN－

>Cl－

>OH－

>F－

>SO42－

▲特點(diǎn):適用于液－液和液－固體系，適用于所有正離子，價(jià)廉易得，無(wú)毒?！畛Ｓ玫逆f鹽類催化劑有以下幾種1.鎓鹽類化合物▲催106特性：具有特殊的絡(luò)合性能，能與堿金屬形成絡(luò)合物，特別適用于固 -液相催化，如能與格氏試劑形成配位化合物。

2.冠醚類也稱為非離子相轉(zhuǎn)移催化劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：是具有（-ＹCH2CH2-)n重復(fù)單位的環(huán)狀結(jié)構(gòu)（形狀似Crown）常用的冠醚有：18-冠-6、二苯基-18-冠-6、二環(huán)乙基-18-冠-6等

特性：具有特殊的絡(luò)合性能，能與堿金屬形成絡(luò)合物，特107常用冠醚的結(jié)構(gòu)常用冠醚的結(jié)構(gòu)108

聚乙二醇：HOCH2CH2On聚乙二醇脂肪醚：C12H25OCH2CH2OnH聚乙二醇烷基苯醚：C8H7－C6H4－O(CH2CH2O)nH

3.非環(huán)多醚類結(jié)構(gòu)：是一類非環(huán)聚氧乙烯衍生物，又稱開(kāi)鏈聚醚類，可折疊成大小不同的螺旋型結(jié)構(gòu)。特點(diǎn)：為中性配體，可與不同直徑的金屬離子絡(luò)合。聚乙二醇：HOCH2CH2On3.非環(huán)多醚類結(jié)構(gòu)：109

叔胺類也可用作在相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)過(guò)程中轉(zhuǎn)變成季胺鹽，具有催化作用。適用的反應(yīng)類型：烷基化反應(yīng)卡賓的生成氰基化反應(yīng)硫氫化反應(yīng)5.其它相轉(zhuǎn)移催化劑多環(huán)冠醚、負(fù)離子催化劑、多功能催化劑等。4.胺類:不帶電荷的催化劑“三相催化”叔胺類也可用作在相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)過(guò)程中轉(zhuǎn)1101.鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程（二）相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

實(shí)驗(yàn)證明，親核取代反應(yīng)的反應(yīng)速度與催化劑的濃度（在有機(jī)相中的濃度）成直線關(guān)系----所以可認(rèn)為決定反應(yīng)速度的步驟是在有機(jī)相中進(jìn)行。1.鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程（二）相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

實(shí)驗(yàn)1112.用冠醚催化的固-液兩相取代反應(yīng)歷程配位絡(luò)合-萃取反應(yīng)機(jī)理3.胺類的催化機(jī)理離子交換－萃取機(jī)理

2.用冠醚催化的固-液兩相取代反應(yīng)歷程3.胺類的催化機(jī)理112(三)影響因素影響因素之1.催化劑▲分子量大的鎓鹽（親脂性強(qiáng)）催化效果好；▲長(zhǎng)碳鏈的季銨鹽，碳鏈越長(zhǎng)，催化效果越好；▲對(duì)稱的季銨鹽催化效果好；▲熱穩(wěn)定性好（如季膦鹽）的催化效果好；▲含芳基的銨鹽催化作用低于烷基銨鹽。②催化劑的用量：最佳用量在0.5％～10％某些情況下則要求等摩爾③催化劑的熱穩(wěn)定性室溫下可穩(wěn)定數(shù)天，可能發(fā)生分解反應(yīng)①結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)速率的影響：(三)影響因素影響因素之1.催化劑▲分子量大的鎓鹽（113影響因素之2.攪拌速度

▲直接影響非均相間的傳質(zhì)，▲水/有機(jī)介質(zhì)中的中性相轉(zhuǎn)移催化，攪拌速率大于200r/min▲固－液反應(yīng)以及有氫氧化鈉存在的反應(yīng)，攪拌速率大于750～800r/min影響因素之2.攪拌速度▲直接影響非均相間的傳質(zhì)，114影響因素之3.溶劑很多相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)過(guò)程是在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行的。大多數(shù)的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)是在有機(jī)的溶劑或助溶劑中進(jìn)行的,特別是當(dāng)反應(yīng)物為固－液相催化過(guò)程。溶劑可影響反應(yīng)的立體選擇性。影響因素之3.溶劑很多相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)過(guò)程是在沒(méi)有溶劑的情況下115（四）PTCR在藥物合成方面的應(yīng)用PTC已得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，如烷基化反應(yīng)。

烷基化С—烷基化Ο—烷基化反應(yīng)N-烷基化反應(yīng)（四）PTCR在藥物合成方面的應(yīng)用PTC已得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)116PTC法：能在苛性鈉溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中，在溫和條件下完成，而且還能提高反應(yīng)的選擇性和獲得較高的收率；也可用固－液PTC法。1.С-烷基化反應(yīng)

典型的C-烷基化反應(yīng)一般都能用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)來(lái)完成，如具有活潑氫化合物的С-烷基化反應(yīng)經(jīng)典的方法：必須用強(qiáng)堿如NaH、NaNH2、RONa等，在無(wú)水溶劑中進(jìn)行，操作條件要求苛刻，試劑昂貴，處理手續(xù)繁雜

PTC法：能在苛性鈉溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中，1.С-烷基117（Ⅰ）：（Ⅱ）：（Ⅲ）一般烷基化法21：50：19（NaNH2/NH3）相轉(zhuǎn)移催化法5：89：4

實(shí)例2、苯乙腈的烷基化反應(yīng)

實(shí)例1、由苯乙酸合成α-甲基苯乙酸甲酯的反應(yīng)

118

PTC法——伯醇、仲醇、叔醇與硫酸二甲酯在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在苛性鈉溶液中反應(yīng)，可制得高產(chǎn)率的醚。2.Ο-烷基化反應(yīng)：制備醚和酯制備醚：應(yīng)用PTC不但能合成脂肪醚類，還可合成芳基烷基醚類經(jīng)典法——用醇鈉和鹵代烷在無(wú)水溶劑中進(jìn)行PTC法——伯醇、仲醇、叔醇與硫酸二甲酯在2.Ο119實(shí)例1.腎上腺素β-受體阻斷藥普萘洛爾的制備新工藝：應(yīng)用PTC在多聚乙二醇催化下，70-75℃，1.5-2.0h，收率可達(dá)87%，且精制容易，成品質(zhì)量好。

舊工藝：中間體收率僅為50-60%。由于中間體副產(chǎn)物較多在減壓分流時(shí)形成稠狀液體，生產(chǎn)工藝上困難較多；若不分離純化而直接胺化，所得產(chǎn)品精制困難，影響藥品質(zhì)量。實(shí)例1.腎上腺素β-受體阻斷藥普萘洛爾的制備新工藝：舊工藝：120Ο-烷基化反應(yīng)制備酯

如羧酸鉀在18-冠醚-6存在下，與鹵代烷幾乎能定量的進(jìn)行Ο-烷基化反應(yīng)生成酯。羧酸和等量的鹵代烷在叔胺催化下（最常用三乙胺），可得到較好收率的酯類。Ο-烷基化反應(yīng)制備酯121

一般工藝：N-烷基化反應(yīng)通常需要氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或通常采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。

3.N-烷基化反應(yīng)在藥物合成中，常遇到具有N-H酸性功能基的化合物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)新工藝：可PTC法。

一般工藝：N-烷基化反應(yīng)通常需要氨基鈉在液氨中進(jìn)行，122實(shí)例1、血管擴(kuò)張劑1-（5-氧代乙基）-可可堿（4-26）最后一步合成反應(yīng)實(shí)例1、血管擴(kuò)張劑123反應(yīng)的條件工藝研究課件124第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)

法定依據(jù):《中華人民共和國(guó)藥典》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)法定依據(jù)125一、藥品質(zhì)量管理質(zhì)量控制原輔材料和中間體反應(yīng)終點(diǎn)的控制化學(xué)原料藥純度穩(wěn)定性生物有效性含量低-Adjustratio雜質(zhì)或水超限-eliminate副產(chǎn)物混雜-prepurifyReactionTime生產(chǎn)周期和生產(chǎn)率一、藥品質(zhì)量管理質(zhì)量控制原輔材料和中間體反應(yīng)終點(diǎn)的控制化學(xué)原1261.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制⑶由于副反應(yīng)的存在和副產(chǎn)物的混雜，造成產(chǎn)品質(zhì)量不合格，須反復(fù)精制，致使收率下降。⑴由于原料和中間體含量低，若按配比投料就會(huì)造成某些原料的配比與實(shí)際不符，造成收率降低。⑵由于原料和中間體所含雜質(zhì)或水分超過(guò)限量，致使無(wú)水反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行或降低收率。如催化加氫反應(yīng)中，若原料帶進(jìn)少量催化毒，會(huì)使催化劑中毒而失去活性。1.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制⑶由于副反應(yīng)的存在和副產(chǎn)物1272.反應(yīng)終點(diǎn)的控制

MethodformonitoringMonitorMethod物理方法化學(xué)方法顯色沉淀酸堿度色譜法薄層色譜紙色譜氣相色譜

可根據(jù)反應(yīng)現(xiàn)象、反應(yīng)變化情況、以及反應(yīng)生成物的物理性質(zhì)來(lái)判定反應(yīng)終點(diǎn)。如比重、結(jié)晶形狀等，有很多實(shí)例。簡(jiǎn)易快速2.反應(yīng)終點(diǎn)的控制

Methodformonitori128Examples例1

由水楊酸制備阿斯匹林的乙?；磻?yīng)測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)：測(cè)定反應(yīng)系統(tǒng)中原料水楊酸的含量達(dá)到0.02%以下，方可停止反應(yīng)。例2

在氟羅沙星的中間體側(cè)鏈的合成中（丙烯睛中通入氯化氫氣體）測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)：以通入氯化氫氣體反應(yīng)溫度不再變化為止。例3

通氯氣的氯化反應(yīng)測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)：常以反應(yīng)液的比重變化來(lái)控制終點(diǎn)。Examples例1

由水楊酸制備阿斯匹林的乙?；磻?yīng)1293.化學(xué)原料藥的質(zhì)量管理（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。因此，藥廠必須設(shè)立獨(dú)立的與生產(chǎn)部門平行的質(zhì)量檢查機(jī)構(gòu)，嚴(yán)格執(zhí)行藥品標(biāo)準(zhǔn)。

要共同制定好原輔材料、中間體、半成品和成品等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并規(guī)定雜質(zhì)的最高限度。企業(yè)需要有自己的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)常做好化學(xué)原料藥質(zhì)量的考察工作，才能不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝，完善車間操作規(guī)程，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。3.化學(xué)原料藥的質(zhì)量管理（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

130（2）研究過(guò)程考察的各項(xiàng)工作考察因素藥品純度藥品穩(wěn)定性生物有效性

微量雜質(zhì)，較大潛在危險(xiǎn)性和過(guò)敏反應(yīng)濕度、溫度、光照下會(huì)發(fā)生水解、氧化和脫水晶型不同，吸收、分布及其動(dòng)力學(xué)不同，生物有效性也不同（2）研究過(guò)程考察的各項(xiàng)工作考察因素藥品純度藥品穩(wěn)定性生物有131二、工藝研究中的特殊試驗(yàn)Specialtest過(guò)渡試驗(yàn)限度試驗(yàn)設(shè)備材質(zhì)二、工藝研究中的特殊試驗(yàn)Specialtest過(guò)渡試驗(yàn)限度132

二、工藝研究中的特殊試驗(yàn)

工藝路線確定以后：盡量改用工業(yè)規(guī)格原輔材料，要考察工業(yè)原料所含雜質(zhì)對(duì)反應(yīng)收率和質(zhì)量的影響，從而制訂原輔材料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定雜質(zhì)含量限度。

1.工藝研究中的過(guò)渡試驗(yàn)

在開(kāi)始研究階段：為保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，原輔材料（原料、實(shí)際、溶劑等）都使用試劑規(guī)格。

二、工藝研究中的特殊試驗(yàn)

工藝路線確定以后：盡量改用1332.反應(yīng)條件限度試驗(yàn)

反應(yīng)條件限度試驗(yàn)(也稱挑戰(zhàn)性試驗(yàn),破壞性試驗(yàn)）通過(guò)工藝研究：找到了最適宜的工藝條件（如溫度、壓力、pH值）它們往往不是單一的，而是一個(gè)活動(dòng)范圍，有些反應(yīng)條件比較苛刻，如尖頂型反應(yīng)，反應(yīng)條件超過(guò)某一限度，就會(huì)造成重大損失，甚至發(fā)生安全事故。

因此，應(yīng)針對(duì)性的作一些破壞性試驗(yàn)，一便全面掌握其反應(yīng)規(guī)律，為確保正常生產(chǎn)和安全生產(chǎn)提供依據(jù)。2.反應(yīng)條件限度試驗(yàn)反應(yīng)條件限度試驗(yàn)(也稱挑戰(zhàn)性試驗(yàn),1343.設(shè)備因素和設(shè)備材質(zhì)

（由玻璃儀器→工業(yè)設(shè)備過(guò)渡）

工業(yè)化生產(chǎn)：①設(shè)備條件是化工生產(chǎn)中的重要因素②各種化學(xué)反應(yīng)對(duì)設(shè)備要