第四章手性藥物的制備技術

主要內容

第一節(jié)概述第二節(jié)外消旋體拆分第三節(jié)利用前手性原料制備手性藥物第四節(jié)利用手性源制備手性藥物第一節(jié)概述

（一）、手性藥物1、手性和手性藥物手性：物體與鏡像不能重疊的特征。構型標記法：R/S標記和D/L標記手性藥物：以單一立體異構體存在并注冊為藥物。一、手性藥物與生物活性

由于手性藥物具有副作用少、使用劑量低和療效以上高等特點，頗受市場歡迎，銷量迅速增長。研究與開發(fā)手性藥物是當今藥物化學的發(fā)展趨勢，隨著合理藥物設計思想的日益深入，化合物結構趨于復雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大；另一方面用單一異構體代替臨床應用的混旋體藥物，實現(xiàn)手性轉換，也是開發(fā)新藥的途徑之一。例一：L-多巴（L-Dopa，4-1）用于治療帕金森氏病的L-多巴（4-1），活性藥物是L-多巴在多巴脫羧酶催化下經脫羧反應形成的無手性化合物多巴胺（4-2）。多巴胺不能透過血腦屏障進入作用部位，因此L-多巴胺作為多巴胺的生物前體發(fā)揮作用。多巴脫羧酶具有立體專一性，只對L-多巴發(fā)揮脫羧催化作用，而對D-多巴沒有作用，另外D-多巴不能被人體酶代謝，在體內蓄集，可引起粒細胞減少等嚴重不良反應。因此，必須服用單一對映體L-多巴。例二：對頭孢氨芐（Cefalexin，4-3）具有手性結構的β一內酰胺類抗生素是通過二肽轉運系統(tǒng)主動吸收的。在研究二肽轉運系統(tǒng)對頭孢氨芐（4-3）口服吸收的影響時，發(fā)現(xiàn)這種作用具有立體選擇性，只有D-體口服可吸收，進一步體外試驗表明，D-體吸收具有專一性和飽和性，L-能抑制D-體的吸收。例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）左氟沙星對革蘭陽性菌和陰性菌繁殖的抑制作用是R-體的8-128倍，是外消旋體的2倍。生物大分子如蛋白質、多糖、核酸等都有手性。例如蛋白質（除細菌等生物外）都由L-氨基酸組成；多糖和核酸中的糖則是D-構型。生物體的酶，細胞內和細胞膜上的受體由生物大分子組成，也都是手性的。從藥效學角度看，藥物與靶分子之間的作用，與藥物分子手性識別及手性匹配能力相關，即手性藥物的立體選擇性。同樣藥物的吸收、分布、轉化和排泄過程也都存在立體選擇性。由于藥效學和藥代動力學性質的不同，組成混旋體藥物的不同立體異構體可表現(xiàn)出不同的治療作用與副作用。沙利度胺（反應停，Thalidomide，4-5）沙利度胺曾是有效的鎮(zhèn)靜藥和止吐藥，尤其適合消除孕婦妊娠早期反應。進一步研究表明，致畸性由其（S）體所引起，而其（R）體具有鎮(zhèn)靜作用，即使在高劑量時也無致畸作用。然而在代謝中（R）體可轉變?yōu)椋⊿）體，所以單獨使用（R）體也有毒副作用。2.手性藥物的地位與發(fā)展趨勢美國食品和藥品管理局（FDA）在1992年發(fā)布手性藥物指導原則，要求所有在美國申請上市的外消旋體新藥，生產商均需提供報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。如果申請上市的混旋體藥物的化學結構中含有一個手性中心，開發(fā)者就得做三組（左旋體、右旋體和外消旋體）藥效學、毒理學和臨床等試驗。我國在1999年由國家經貿委頒布的《醫(yī)藥行業(yè)技術發(fā)展重點指導意見》中將研究不對稱合成和拆分技術列為化學原料藥的關鍵生產技術。這些政策和法規(guī)極大地推動著手性藥物的研究和發(fā)展。手性藥物大量增長的時代正在來臨，手性技術的發(fā)展和日趨完善，為手性工業(yè)的建立和壯大奠定了基礎。以制備和生產手性藥物世紀后期崛起的高技術產業(yè)，其特點是經濟、有效地利用為主要內涵的手性工業(yè)是自然資源，有利于環(huán)境保護，符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略要求，在現(xiàn)代科學技術中占有重要的地位。我國手性藥物的研發(fā)方向：一是加強單一異構體的合成技術開發(fā)；二是開發(fā)具有自主知識產權的新藥；三是重視手性分析設備特別是手性柱的開發(fā)應用；四是加強與制劑、生物學等學科的合作交流。研究人員在選擇手性藥物產品開發(fā)課題前，應加強交流，優(yōu)勢互補聯(lián)合攻關，避免重復投入。（二）手性藥物的分類對映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強度相近對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著差異對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著差異（1）一個對映體具有治療作用，而另一個對映體僅有副作用或毒性（2）對映體活性不同，但具有“取長補短、相輔相成”的作用（3）對映體存在不同性質的活性，可開發(fā)成兩個藥物（4）對映體具有相反的作用（三）手性藥物的作用機制手性藥物的藥理作用是通過與體內大分子之間的嚴格手性匹配與分子識別而實現(xiàn)的，也就是在人體內藥物通過與具有特定物理形態(tài)的受體反應起作用。藥物的兩種立體異構體中，只有一種更適合與受體或活性部位結合。如果兩種立體異構體都能適合受體，結合將是不太緊密的，因而藥物將會不太活潑。通常，一種同分異構體有選擇地結合，而另一種具有較小的或無活性。二、手性藥物的制備技術三、影響手性藥物生產成本的主要因素（1）起始原料的成本（2）拆分試劑，化學或生物催化劑的成本（3）化學收率和產物的光學純度（4）反應步驟的數(shù)量（5）拆分或不對稱合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早地進行。（6）非目標立體異構體的轉化利用非目標對映體能否簡便地轉化利用，直接影響拆分過程的經濟價值?？傊?，制備和生產手性化合物的工業(yè)化方法很多，有酶催化的動力學拆分、不對稱合成、結晶技術和手性源合成等。在為某一具體品種選擇和確定合成路線時，要考慮合成路線的可行性和經濟性。由于影響手性藥物或手性化合物生產成本的因素很多，眾多影響因素中孰主孰次，沒有一個普遍適用的衡量標準；在工藝路線評價與選擇時，要具體問題具體分析，但總的原則是盡可能早地進行拆分。第二節(jié)外消旋體拆分拆分可分為結晶法拆分、動力學拆分和色譜分離三類。結晶拆分又分為直接結晶拆分（directcrystallizationresolution）和非對映異構體拆分（diastereomercrystallizationresolution），分別適用于外消旋混合物（conglomerate）和外消旋化合物的拆分（racemiccompound）的拆分。目前很多重要的手性藥物或它們的手性中間體是利用傳統(tǒng)的結晶法拆分外消旋體制得的，可以說結晶法拆分在手性藥物生產中仍將發(fā)揮重要的作用。一、結晶法拆分外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物外消旋體主要分為兩種類型：外消旋化合物和外消旋混合物。其中外消旋化合物較為常見，大約占所有外消旋體的90%。外消旋化合物的晶體是R和S兩種構型對映體分子的完美有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異構體。外消旋混合物是等量的兩種對映異構體晶體的機械混合物，雖然總體上沒有光學活性，但是每個晶核僅包含一種對映異構體。由等量對映異構體組成的外消旋混合物是一種低共熔混合物，兩種對映異構體互相作用，使得外消旋混合物的熔點低于任一對映異構體。

實際上，了解一個外消旋體是不是外消旋混合物非常重要，因為只有外消旋混合物才能利用直接結晶法進行拆分。（二）直接結晶法拆分外消旋混合物在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直接加入某一對映體晶種，即可得到該對映體，這種結晶方法叫做直接結晶法。外消旋體中的一個對映體能否優(yōu)先結晶析出，依賴于熔點圖和溶解性圖的相關性。也就是，只有當它具有最低的熔點和最大的溶解度時，才是可利用的外消旋體混合物。直接結晶法廣泛用于工業(yè)規(guī)模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式進行直接結晶法拆分：(1)同時結晶法將外消旋混合物的過飽和溶液，同時通過含有不同對映體晶種的兩個結晶室或兩個流動床，同時得到兩種對映體結晶。剩余溶液與新進入系統(tǒng)的外消旋混合物混合，加熱形成過飽和溶液，達到結晶室所要求的過飽和度，循環(huán)通過結晶室或移動床，實現(xiàn)連續(xù)化生產。(2)有擇結晶法又稱為帶走結晶法。是指在單一容器中交替加入兩種對映體的晶種交替收集兩種對映體結晶的拆分方法。有擇結晶法拆分外消旋混合物的過程中，有時會伴隨著溶液中過量對映異構體的自發(fā)性外消旋化，這種現(xiàn)象被稱為結晶誘導的不對稱轉化，這對于工業(yè)化生產意義尤其重大。（三）具有一定光學純度的立體異構體的純化

直接結晶法不僅用于拆分外消旋混合物，而且可以用于提高某一立體異構體的純度，也就是對催化不對稱合成、酶的動力學拆分等其它方法得到的具有一定光學純度的立體異構體進行結晶純化，提高其光學純度。

這樣一個過程的可行性和收率取決于相圖的形狀，如圖4-3所示：

能否利用結晶法提高一個具有一定光學純度的立體異構體的光學純度，取決于相圖的形狀。二、結晶法拆分非對映異構體外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構體混合物，混合物中各組分物理性質的差異較大，可以通過結晶法進行分離，這樣的手性化合物被稱為拆分劑。最常見的方法是與手性酸（或手性堿）成鹽形成非對映異構體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱為經典拆分法。（一）結晶法拆分非對映異構體1、非對映異構體混合物的類型當一個外消旋體A與一個光學純的堿B發(fā)生反應時，就會形成兩種非對映異構體的混合物。2、相圖與非對映異構體拆分非對映異構體混合物的拆分的最高理論收率取決于最低共熔點混合物的組成。如圖4-5所示，結晶法拆分非對映異構體的最大收率等于ME/PE，當最低共熔點混合物的組成接近其中一個純組分時，收率可達到最大理論量50%。當最低共熔點混合物的組成接近其中一個純組分時，收率可達到最大理論量（如圖4-6所示）。從1:1混合物得到的純P鹽的最大理論收率可由式4-1計算：就工業(yè)化的實際情況而言，通過一次結晶處理得到光學純度大于95%的產物，若化學收率大于40%，通常被認為是經濟可行的拆分方法。目前存在的主要問題是理論上尚不能預測兩個非對映異構體鹽的溶解度之差，選擇拆分劑的有效方法只能是經驗