第三章外源性化學(xué)物毒作用影響因素及機(jī)制

1第一節(jié)

外源性化學(xué)物毒作用影響因素22、毒作用：機(jī)體接觸化學(xué)物后，所致的各種生物學(xué)變化，包括微小的生理生化改變，臨床中毒甚至死亡，又稱毒效應(yīng)。毒效應(yīng)的產(chǎn)生是化學(xué)物與機(jī)體交互作用的結(jié)果。1、毒性：外源化學(xué)物造成機(jī)體損害的能力。是物質(zhì)一種內(nèi)在的、不變的分子性質(zhì)。3外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)活性的形式到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，達(dá)到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時(shí)間，并與靶分子相互作用，或改變其微環(huán)境，才能夠造成毒性作用。4了解影響毒作用因素的意義在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好；研究各種對(duì)毒作用的影響因素是毒作用機(jī)制研究的重要組成部分；人類接觸化學(xué)物時(shí)，這些因素并不能完全控制，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推人時(shí)，特別在制訂預(yù)防措施時(shí)，都應(yīng)予以注意。5影響毒性作用的因素化學(xué)物因素；機(jī)體因素；環(huán)境條件；化學(xué)物的聯(lián)合作用。

6第一部分化學(xué)物因素7一、化學(xué)結(jié)構(gòu)研究意義開(kāi)發(fā)高效低毒的新化學(xué)物；推測(cè)新化學(xué)物的毒作用機(jī)制；預(yù)測(cè)新化學(xué)物的毒性效應(yīng)；

預(yù)測(cè)新化學(xué)物的安全接觸限量。8化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)活性化學(xué)物的理化性質(zhì)化學(xué)物的生物學(xué)活性外源化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，直接影響毒作用的性質(zhì)和毒性大??；化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了毒物的理化性質(zhì)和化學(xué)活性，進(jìn)而決定了毒物在體內(nèi)可能參與和干擾的過(guò)程，因此影響毒性大小和靶器官的選擇。9HHHHHH麻醉作用抑制造血機(jī)能抑制造血不明顯麻醉作用增強(qiáng)

CH3苯(一)取代基不同毒性不同10HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機(jī)能具有形成高鐵血紅蛋白作用

11HHHHHHNO2麻醉作用抑制造血機(jī)能硝基苯或鹵代苯具有肝毒性

12烷烴類取代基愈多，毒性愈大13此類化學(xué)物質(zhì)對(duì)肝臟的毒性可因鹵素增多而增強(qiáng)，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl

原因是鹵素取代后，可使分子極性增加，容易與酶系統(tǒng)結(jié)合而使其毒性增加14異構(gòu)體的生物活性有差異。（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型

、

-六六六急性毒性強(qiáng)；

-六六六慢性毒性大；

α、

-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)；

、

-六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。15HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物毒性是：對(duì)位＞鄰位＞間位16三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）可導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒性，但當(dāng)鄰位的甲基轉(zhuǎn)到對(duì)位，則失去了其遲發(fā)性神經(jīng)毒性。化學(xué)物同素異構(gòu)體存在手征性，即對(duì)映體構(gòu)型的右旋(R)和左旋(S)，對(duì)于生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)都有一定影響，影響毒性。如反應(yīng)停的S(-)鏡像物比R(+)鏡像物有更強(qiáng)的胚胎毒性。17某些酶和受體有立體構(gòu)型的特異性，從而生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的各個(gè)階段都可能受到影響。18酶通常以高度立體和對(duì)映體選擇性方式與其底物交互作用，對(duì)對(duì)映體區(qū)別對(duì)待，不同的同分異構(gòu)物代謝的比率可能不同。19甲烷和乙烷：惰性氣體；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH320

碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。但是，碳原子數(shù)超過(guò)一定限度時(shí)（一般為7-9個(gè)碳原子），毒性反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。烷、醇、酮等碳?xì)浠衔?1由于脂溶性隨著碳原子數(shù)增多而增加，水溶性下降，不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運(yùn)，在體內(nèi)易滯留于最先遇到的脂肪組織中，不易到達(dá)靶組織，對(duì)人體的麻醉作用的危險(xiǎn)反而逐步減少。22

-氟羧酸的比較毒性研究發(fā)現(xiàn)，碳原子數(shù)是偶數(shù)的毒性大于奇數(shù)；

直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體：庚烷>異庚烷，正己烷>新己烷；

成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物：環(huán)烷烴的麻醉作用>開(kāi)鏈烴23分子飽和度

碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加，其毒性亦增加。乙烷<乙烯<乙炔24化學(xué)物的理化特性對(duì)于它進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)和在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程均有重要影響。二、理化性質(zhì)25砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3）固態(tài)化學(xué)物（同系物中，水溶性越大毒性越大）氟化氫(HF)、氨；二氧化氮(NO2)氣態(tài)化學(xué)物（水溶性影響其作用部位）(一)溶解度26是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)。影響化學(xué)物透過(guò)脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的能力，與其在機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和分布特征、代謝特征，及作用部位或靶位點(diǎn)有關(guān)。脂/水分配系數(shù)27

脂/水分配系數(shù)大：簡(jiǎn)單擴(kuò)散，通過(guò)生物膜，易在脂肪組織蓄積，侵犯神經(jīng)系統(tǒng)；脂/水分配系數(shù)小：離子化基團(tuán)，在生理pH通常是水溶性強(qiáng)，不容易通過(guò)膜吸收，易隨尿排出體外。28親水性小分子(<200)：能經(jīng)膜孔(直徑為0.4nm)以濾過(guò)方式越過(guò)膜；離子化合物（小離子）：鈉離子為水合物，則不能通過(guò)膜孔。（二）大小29分散度越大粒子越小，其比表面積越大，表面活性越大分散度影響化學(xué)物活性；影響進(jìn)入呼吸道的深度；影響進(jìn)入呼吸道的溶解度30大于10μm顆粒在上呼吸道被阻；

5μm以下的顆粒可達(dá)呼吸道深部；小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出；小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。31?影響溶解度：一般顆粒越大，越難溶解?影響化學(xué)物活性：顆粒越小即分散度越大，表面積越大，生物活性越強(qiáng)，如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細(xì)胞或細(xì)菌等蛋白作用，產(chǎn)生異性蛋白，引起發(fā)燒，金屬粉塵（鋅塵和銅塵）無(wú)此作用32揮發(fā)性大的液態(tài)化學(xué)物易形成較大的蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸入。（三）揮發(fā)性經(jīng)皮吸收的液態(tài)化學(xué)物，揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易去除的危害性小。揮發(fā)性的化學(xué)物加入飼料后可因揮發(fā)而減少接觸劑量。

33苯與苯乙烯的LC50值均為45mg/L，即其絕對(duì)毒性相同，苯容易揮發(fā)，苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實(shí)際上比苯的危害性低得多。34在密閉的、長(zhǎng)期空氣不流通的空間，有毒氣體可能因比重不同而分層。

火災(zāi)的有毒煙霧比重較輕，應(yīng)匍匐逃生。

(四)比重35?

電離度：是指化學(xué)物呈現(xiàn)1/2為電離型、1/2為非電離型時(shí)的pH值，即為該外源化學(xué)物的pKa值。弱酸性與弱堿性有機(jī)化合物只有在適宜的pH條件下，維持非離子型時(shí)才能經(jīng)胃或小腸吸收。（五）電離度與荷電性36?化學(xué)物主要以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：如pKa值不同的化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)?荷電性影響空氣化學(xué)物的沉降和在呼吸道的阻留率37三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性不純物包括原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)品、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和著色劑等。不純物可能影響受檢化學(xué)物的毒性，影響對(duì)受檢化學(xué)物毒性的正確評(píng)價(jià)。毒物的不穩(wěn)定可能影響毒性。如有機(jī)磷酸酯類殺蟲(chóng)劑庫(kù)馬福司在儲(chǔ)存中的分解物對(duì)牛的毒性增強(qiáng)。38

商品中往往含有賦形劑或添加劑。雜質(zhì)有可能影響、加強(qiáng)、甚至改變?cè)瘜W(xué)物的毒性或毒性效應(yīng)。如除草劑2,4,5-T中所含的二噁英（TCDD)，后者毒性遠(yuǎn)大于前者。39第二部分機(jī)體因素40動(dòng)物的不同物種、品系和個(gè)體，對(duì)同一化學(xué)物的毒性反應(yīng)有量和質(zhì)的差異。如苯引起兔白細(xì)胞減少，引起犬白細(xì)胞升高；β-萘胺引起人和犬膀胱癌，對(duì)大鼠、兔和豚鼠無(wú)致癌性。個(gè)體之間的反應(yīng)可存在較大差異?；瘜W(xué)毒物一般只造成一個(gè)或幾個(gè)組織器官的損害。個(gè)體差異的表現(xiàn)41引起個(gè)體差異的機(jī)體因素物種間遺傳學(xué)的差異；個(gè)體遺傳學(xué)的差異；機(jī)體的其他因素。42不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過(guò)程均有差異。一、物種間遺傳學(xué)的差異（一）解剖、生理的差異肝臟分葉（犬7兔5R6M4）；發(fā)情期（RM全年，犬春秋）；體細(xì)胞染色體的數(shù)目脈率（次/分鐘）43量的差異：如小鼠每g肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對(duì)氨基苯酚。β-萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N-羥化可誘發(fā)膀胱癌，豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，不誘發(fā)腫瘤。乙二醇氧化代謝生成草酸和CO2的代謝速率在不同的動(dòng)物中不同，貓>大鼠>兔，其毒性反應(yīng)依此遞減。(二)代謝的差異44質(zhì)的差異：如貓，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同工酶。貓對(duì)苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過(guò)葡糖醛酸結(jié)合解毒的動(dòng)物敏感。代謝的差異45（三）物種間遺傳學(xué)的差異不同物種（species)、品系(strain)的動(dòng)物由于其遺傳因素決定了對(duì)外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異46⒈動(dòng)物種屬：★人對(duì)毒物的作用一般比動(dòng)物敏感，大多數(shù)毒物對(duì)動(dòng)物的致死量要比人高1-10倍；少數(shù)情況動(dòng)物敏感性比人高?！锍糠矫娴牟町悾写嬖谫|(zhì)方面的差異：如苯可引起兔白細(xì)胞減少，對(duì)狗則可使白細(xì)胞升高。★為外推毒理學(xué)資料，首先應(yīng)考慮所選的動(dòng)物物種對(duì)待測(cè)化學(xué)物的毒性反應(yīng)及其在機(jī)體內(nèi)的代謝與人類是一致的。47⒉動(dòng)物品系：★復(fù)雜的環(huán)境影響與適應(yīng)導(dǎo)致遺傳變異，出現(xiàn)不同品系?！锊煌废祫?dòng)物都存在著各異的遺傳特征，在免疫應(yīng)答、生化酶系等都有著一定的差別?！锶祟惒煌N族、不同民族、甚至不同家族其遺傳特征都存在差別，所以形成高危人群。48?2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進(jìn)行N－羥化，與硫酸結(jié)合形成硫酸酯呈現(xiàn)強(qiáng)致癌作用，在豚鼠體內(nèi)不發(fā)生N－羥化，故不致癌。

?stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，NR小鼠為40mg/kg。49?是指化學(xué)物在接觸條件完全相同情況下，對(duì)某種(些)生命物質(zhì)的毒性較大，而對(duì)另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象選擇毒性?生命物質(zhì)是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞等?大多數(shù)工業(yè)毒物、農(nóng)藥及醫(yī)藥產(chǎn)品都具有選擇毒性如麻醉藥、化學(xué)治療藥50?給毒理學(xué)中用某一種屬（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）來(lái)預(yù)測(cè)化學(xué)物對(duì)另一種屬（人類）毒性效應(yīng)時(shí)，造成一定困難或障礙選擇毒性的意義?人們又利用生物的多樣性和選擇毒性，研究開(kāi)發(fā)殺滅非期望型生命物質(zhì)而對(duì)期望型生命物質(zhì)無(wú)損害作用的新產(chǎn)品，如農(nóng)藥、抗生素51同種基因可以控制多種蛋白質(zhì)合成，使生物表現(xiàn)出多種性狀。二、個(gè)體間遺傳學(xué)的差異基因多態(tài)性52Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT)代謝酶的多態(tài)性Ⅰ相酶

1．氧化代謝酶(細(xì)胞色素P-450)2．酯酶3.環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)53機(jī)體所有大分子在其損傷后都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個(gè)新的部分予以填補(bǔ)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過(guò)程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個(gè)體差異。修復(fù)功能的個(gè)體差異54蛋白質(zhì)對(duì)于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會(huì)影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個(gè)體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。受體與毒作用敏感性55機(jī)體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活方式等因素對(duì)于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。三、機(jī)體其他因素對(duì)毒性作用易感性的影響56遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高，如著色性干皮病對(duì)紫外線的敏感性較高（一）健康狀況疾病的損害和某種化學(xué)物作用相同時(shí)，接觸化學(xué)物往往會(huì)加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。免疫狀態(tài)過(guò)低或過(guò)高都可產(chǎn)生不良后果。不利的環(huán)境條件或在動(dòng)物中引起應(yīng)激的刺激可影響藥物代謝和分布，如感冒應(yīng)激可增加芳香族的羥基化作用。57■新生動(dòng)物對(duì)毒性的反應(yīng)比青年或成年動(dòng)物敏感，敏感性平均高3倍■原因可能是不同年齡動(dòng)物的酶活力、解毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透性以及腎臟清除率等方面的差別造成的■新生動(dòng)物血腦屏障未發(fā)育完善，對(duì)某些神經(jīng)毒物較敏感（二）年齡58新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化學(xué)物的吸收；腸的運(yùn)動(dòng)性也可受年齡影響而改變化學(xué)物的吸收位置；嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學(xué)物吸收前的轉(zhuǎn)化；1．生物轉(zhuǎn)運(yùn)的差異59嬰兒血漿pH降低也將會(huì)影響某些化學(xué)物與蛋白質(zhì)結(jié)合、分布和排泄新生兒血-腦脊液屏障不健全，通透性高，易產(chǎn)生神經(jīng)毒性。嬰兒和老人血漿蛋白質(zhì)和血漿清蛋白水平都較低，可能減少與化學(xué)物的結(jié)合，增加游離化學(xué)物的濃度。嬰兒和老人腎小球的濾過(guò)作用和腎小管分泌都較低，減弱化學(xué)物清除，延長(zhǎng)接觸時(shí)間，導(dǎo)致蓄積毒性增加。60①嬰兒的藥物代謝酶不完善，同工酶的構(gòu)成比與成年動(dòng)物可能有非常大的差異。2.藥物代謝酶系統(tǒng)新生小鼠中，需代謝失活的環(huán)己烯巴比妥的睡眠時(shí)間為成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠時(shí)間小于1h的劑量對(duì)乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中無(wú)肝毒。61氯霉素90％與葡萄糖醛酸結(jié)合，新生兒期葡萄糖醛酸結(jié)合的缺乏導(dǎo)致未變化的氯霉素持續(xù)高血漿水平，可導(dǎo)致人類嬰兒嚴(yán)重的發(fā)紺和死亡；膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合不足可提高自由膽紅素的水平，加上血-腦脊液屏障不健全，可引起新生兒黃疽并導(dǎo)致腦損害。62②老年動(dòng)物對(duì)某些化學(xué)物的藥物代謝能力較年輕成年動(dòng)物低。普萘洛爾和利多卡因的清除在老年人可能減少。可能導(dǎo)致毒性并與成年動(dòng)物有差異。63年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年64CS2通過(guò)抑制多巴胺

-羥化酶，使多巴胺轉(zhuǎn)化成腎上腺素的能力下降而作用于神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系。老年人神經(jīng)遞質(zhì)的合成能力下降，腎上腺受體亦趨于減少，對(duì)神經(jīng)毒物CS2的敏感性明顯增加。3．神經(jīng)系統(tǒng)65環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長(zhǎng)得多，誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間也比雄大鼠長(zhǎng)(三)性別1．一般雄性代謝化學(xué)物比雌性更快速662,4-二硝基甲苯對(duì)雄性大鼠的致肝癌性更強(qiáng)，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸結(jié)合物更多由膽汁排泄，隨后在腸管被解離、還原后再吸收，此還原產(chǎn)物有致肝癌性。2．排泄的性別差異67氯仿對(duì)小鼠的腎毒性，性別差異在青春期時(shí)出現(xiàn)，雄性比雌性更敏感，閹割雄性動(dòng)物能消除性別差異，隨后給予雄激素可恢復(fù)性別差異。在體外，來(lái)自雄性腎臟的微粒體比來(lái)自雌性小鼠的對(duì)氯仿的代謝快10倍。3．性別差異受激素和遺傳因素影響68動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對(duì)藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。(四)營(yíng)養(yǎng)條件69營(yíng)養(yǎng)成分失調(diào)既影響健康，也影響機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)，動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對(duì)藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。70缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)及一些維生素（VA、VE、VC、VB2）和必需微量元素（如Zn、Fe、Mg、Se、Ca等），均可改變機(jī)體對(duì)外源化合物的代謝轉(zhuǎn)化。如低蛋白飼料喂養(yǎng)大鼠，將使巴比妥引起的睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，CCl4致肝的毒性作用減低。71動(dòng)物喂以含蛋白量為5%的飼料與含20%蛋白飼料的動(dòng)物相比較，微粒體蛋白質(zhì)的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結(jié)合化學(xué)物的血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒素的致癌性減少。但巴比妥酸鹽睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，撲熱息痛的肝毒性增加。1．蛋白質(zhì)缺乏72可減少微粒體酶的水平和活性，使乙基嗎啡，環(huán)己巴比妥和苯胺代謝減少。脂類是細(xì)胞色素P-450所必需的。2．脂肪酸缺乏73易減少化合物的代謝。饑餓或飲食改變可能減少必要的輔助因子，如Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)必需的硫酸鹽的耗損。動(dòng)物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影響對(duì)乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3．礦物和維生素缺乏74限量飲食是指給予動(dòng)物應(yīng)有飼料量的60%，但補(bǔ)充足夠的維生素和礦物質(zhì)?？梢匝娱L(zhǎng)動(dòng)物的壽命，對(duì)于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘癌有抑制作用。限量飲食可增加大鼠肝、腎的GST活性，減少致癌物加合物的形成。75第三部分環(huán)境因素76環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。一、氣象條件（一）溫度77高溫引起動(dòng)物皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。7858種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對(duì)于大鼠LD50的影響

55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最小；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時(shí)毒性最高。79高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。（二）氣濕80一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。(三)氣壓81生物體的許多功能活動(dòng)常有周期性的波動(dòng)。如24h的（晝夜節(jié)律）或更長(zhǎng)周期（季節(jié)節(jié)律）的波動(dòng)。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律82種屬試劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00Am睡眠時(shí)間最短人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00Pm排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時(shí)間最長(zhǎng)秋季睡眠時(shí)間最短化學(xué)物的毒性因給藥時(shí)間或季節(jié)不同而異83晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制；受外環(huán)境因素如進(jìn)食、睡眠、光照、溫度等調(diào)節(jié)；原因與肝谷胱甘肽濃度的節(jié)律有關(guān)，而谷胱甘肽濃度的晝夜節(jié)律又與喂飼活動(dòng)有關(guān)；季節(jié)差異與動(dòng)物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。84如給予大鼠相等劑量的巴比妥鈉，在春季大鼠需經(jīng)過(guò)56±11min誘導(dǎo)入睡，睡眠持續(xù)470±36min；在秋季誘導(dǎo)入睡時(shí)間延長(zhǎng)至120±19min，睡眠持續(xù)時(shí)間縮短至190±19min。晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種因素如激素所控制，或受進(jìn)食、睡眠、光照、溫度等外環(huán)境因素所調(diào)節(jié)。季節(jié)差異，與動(dòng)物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。85動(dòng)物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。大鼠為群居性動(dòng)物，單獨(dú)籠養(yǎng)會(huì)使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對(duì)單獨(dú)籠養(yǎng)3周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群養(yǎng)的大鼠。三、動(dòng)物籠養(yǎng)形式86養(yǎng)于“密閉”籠（四壁和底為薄鐵板）內(nèi)的群鼠對(duì)嗎啡等物質(zhì)的急性毒性較養(yǎng)于“開(kāi)放”籠（鐵絲籠）中的大鼠為低。87（一）暴露途徑毒物可經(jīng)不同途徑進(jìn)入機(jī)體。由于途徑不同，毒物在體內(nèi)經(jīng)歷的過(guò)程各異，因而對(duì)毒物作用亦產(chǎn)生明顯影響。四、化學(xué)物的暴露條件和賦形劑各種暴露途徑吸收速度靜脈注射≈呼吸道﹥腹腔注射﹥肌內(nèi)注射﹥經(jīng)口﹥經(jīng)皮88如氨基氰經(jīng)口毒性比經(jīng)皮低，是因?yàn)槠湓谖竷?nèi)可被胃酸作用迅速轉(zhuǎn)化，經(jīng)胃腸道吸收先到肝臟被較快降解；硝酸鹽經(jīng)口染毒，可在胃腸道中還原為亞硝酸鹽，引起高鐵血紅蛋白癥，如靜脈注射則無(wú)此毒效應(yīng)。89（二）暴露持續(xù)時(shí)間急性，亞急性，亞慢性和慢性染毒。許多外源化學(xué)物，急性大劑量染毒與較長(zhǎng)時(shí)間低劑量染毒的毒性表現(xiàn)不同。一般前者可引起速發(fā)毒性也能引起遲發(fā)毒性。重復(fù)染毒在每次給藥之後除了低水平的或慢性的效應(yīng)之外也可能引起一些急性效應(yīng)。90受試化合物常用溶劑溶解或稀釋，有時(shí)還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。選用的溶劑或助溶劑應(yīng)是無(wú)毒的，與受試化合物不起反應(yīng)，受試化合物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定。

（三）溶劑和助溶劑91在做致畸試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)溶劑DMSO本身具有致畸作用。某些溶劑還可以與受試毒物發(fā)生反應(yīng)，改變受試毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而影響毒性，如丙二醇作溶劑時(shí)能與敵敵畏和二溴磷反應(yīng)。92經(jīng)口給予的測(cè)試毒物容積一般不超過(guò)體重的2-3%。鼠類靜脈劑量<0.5ml，較大動(dòng)物為2ml，過(guò)大的容積可對(duì)毒性有影響。水溶性毒物容積過(guò)大→體內(nèi)水分過(guò)量植物油作溶劑時(shí)容積過(guò)大→腹瀉，減少毒物吸收。（四）給藥容積93

濃溶液較稀溶液吸收快，毒作用強(qiáng)。同一劑量，高濃度死亡多。（五）給藥濃度94在毒理試驗(yàn)中，尤其是經(jīng)皮膚接觸與經(jīng)呼吸道接觸外來(lái)化合物的過(guò)程中，要注意防止化合物的交叉接觸吸收問(wèn)題。（六）交叉暴露95（七）暴露頻率一定劑量的外源化學(xué)物，一次全部給予動(dòng)物時(shí)，可引起嚴(yán)重中毒，若分幾次給予可能只引起輕微的毒作用，甚至不引起毒作用。96第四部分化學(xué)物的聯(lián)合作用97兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時(shí)或先后進(jìn)入機(jī)體，產(chǎn)生的毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。非交互作用；

交互作用98若每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。它們對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。（一）非交互作用1．相加作用(additionjointaction)99毒物A效應(yīng)C靶器官100毒物B靶器官效應(yīng)C101毒物A毒物B效應(yīng)C靶器官效應(yīng)C102各化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。效應(yīng)相加是由混合物中每個(gè)化合物的反應(yīng)的總和決定的相加效應(yīng)。2．獨(dú)立作用(independentaction)103毒物A效應(yīng)A靶器官α104毒物B靶器官

效應(yīng)B105毒物A毒物B效應(yīng)A效應(yīng)B106反應(yīng)相加和劑量相加的差別反應(yīng)相加，當(dāng)各化學(xué)物劑量低于無(wú)作用水平，即各化學(xué)物造成的反應(yīng)為零時(shí)，總聯(lián)合作用為零；劑量相加，各化學(xué)物低于無(wú)有害作用水平可發(fā)生聯(lián)合毒作用，低劑量的混合暴露，劑量相加可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性。107兩種或兩種以上化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）（二）交互作用108交互作用可以是相互之間的化學(xué)反應(yīng)或?qū)ξ蘸团判惯^(guò)程的相互影響，最重要的是酶誘導(dǎo)和（或）抑制作用，化學(xué)物通過(guò)影響生物轉(zhuǎn)化酶的量影響其他化學(xué)物的毒性。如果兩種化學(xué)物競(jìng)爭(zhēng)同一個(gè)受體，可發(fā)生毒效學(xué)的交互作用。109化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，毒性增強(qiáng)，稱為協(xié)同作用。1．協(xié)同作用(synergisticeffect)110毒物A效應(yīng)B毒物B效應(yīng)A效應(yīng)C111?多個(gè)化學(xué)物之間發(fā)生協(xié)同作用的機(jī)理復(fù)雜而多樣?可能與化學(xué)物之間影響吸收速率，促使吸收加快、排出延緩、干擾體內(nèi)降解過(guò)程和在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程的改變等有關(guān)?如馬拉硫磷與苯硫磷的聯(lián)合作用為協(xié)同作用，其機(jī)理是由于苯硫磷抑制肝臟降解馬拉硫磷的酯酶之故112一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。2.加強(qiáng)作用(potentiationjointaction)113化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。其機(jī)制可以是功能拮抗、化學(xué)拮抗或滅活、處置拮抗、受體拮抗。3.拮抗作用(antagonisticjointaction)114毒物A效應(yīng)B毒物B效應(yīng)A效應(yīng)C115?功能拮抗：是指兩種化學(xué)物作用于機(jī)體同一生理功能，產(chǎn)生截然相反的作用，結(jié)果使該生理功能仍可維持平衡如一些中毒治療藥物，阿托品對(duì)抗有機(jī)磷化合物引起的毒覃堿癥狀

116?化學(xué)拮抗：兩種化學(xué)物之間發(fā)生反應(yīng)使兩者的毒性下降。如二巰基丙醇絡(luò)合鉛、砷和汞等毒物117?受體拮抗：當(dāng)兩種化學(xué)物與體內(nèi)同一受體結(jié)合時(shí)，如果給予兩化學(xué)物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)低于分別給予時(shí)，即受體拮抗如肟類化合物和有機(jī)磷化合物競(jìng)爭(zhēng)與膽堿酯酶結(jié)合，致使有機(jī)磷化合物毒性效應(yīng)減弱118?轉(zhuǎn)運(yùn)拮抗：一種化學(xué)物干擾或改變另一化學(xué)物的吸收、代謝、分布和排泄，使其到達(dá)靶器官（部位）的濃度降低或排泄增加，使毒性作用減弱如1,2,4,－三溴苯和1,2,4.三氯苯等一些鹵代苯類化合物能明顯地引起某些有機(jī)磷化合物的代謝誘導(dǎo)，使其毒性減弱119影響外源化合物毒作用因素毒物因素化合物的結(jié)構(gòu)、理化性狀機(jī)體因素種屬、品系和個(gè)體差異年齡、性別營(yíng)養(yǎng)和健康狀況遺傳和精神心理因素環(huán)境因素聯(lián)合作用物理因素相加作用協(xié)同作用加強(qiáng)作用拮抗作用獨(dú)立作用溫度、濕度氣壓、噪聲120第二節(jié)毒作用機(jī)制121是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和（或）功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物如外源化學(xué)物具有直接毒性作用，終毒物即為機(jī)體所暴露的原化學(xué)物。122終毒物是毒物本身（母化合物）或是毒物的代謝產(chǎn)物。毒物經(jīng)代謝或生物轉(zhuǎn)化后表現(xiàn)出毒性或毒性增強(qiáng)的過(guò)程稱為增毒或代謝活化。（toxicationormetabolicactivation)

增毒123使生物學(xué)微環(huán)境和化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利于機(jī)體的變化；通過(guò)生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)性。增毒作用機(jī)理1241、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血鈣,并可因草酸鈣沉淀而導(dǎo)致腎小管堵塞。2、有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑對(duì)硫磷轉(zhuǎn)化為一種高活性的膽堿酯酶抑制劑對(duì)氧磷；殺鼠藥氟乙酸鹽在檸檬酸循環(huán)中轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N抑制順烏頭酸酶的假底物氟檸檬酸。舉例125最多見(jiàn)的情況是增毒使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電物（electrophiles）；自由基（freeradicals）；親核物（nucleophiles）；氧化還原性反應(yīng)物（redox-activereductants）進(jìn)而與靶分子結(jié)合或引起生物學(xué)微環(huán)境改變，導(dǎo)致毒效應(yīng)的出現(xiàn)。126原外源化合物作為終毒物鉛離子河豚毒素TCDD異氰酸甲酯HCNCO外源化合物的代謝物作為終毒物苦杏仁苷→HCN砷酸鹽→亞砷酸鹽氟乙酰胺→氟檸檬酸1，2－亞乙基二醇→草酸，乙二酸己烷→2，5－己二酮乙酰氨基酚→N－乙酰－p－苯醌亞胺CCl4→CCl3OO●苯并（a）芘（BP）→BP－7，8－二醇－9，10－環(huán)氧化物苯并（a）芘（BP）→BP自由基陽(yáng)離子表1終毒物的來(lái)源及其類型127過(guò)氧化氫敵草快，阿霉素，呋喃妥英→羥基自由基（HO●）Cr（Ⅴ），F(xiàn)e（Ⅱ），Mn（Ⅱ），Ni（Ⅱ）→過(guò)氧亞硝基（ONOO－）百草枯→O2－●＋NO●

內(nèi)源化合物作為終毒物磺胺類藥物→白蛋白結(jié)合的膽紅素