奈替米星輸注后闌尾組織藥物處置及有效性研究

奈代米星具有很強的抗感染能力，尤其是對某些抗氨基糖苷類藥物的影響，其耐藥性的長素后效（pae）和相對較輕的副作用。其配伍滅滴靈做為闌尾炎保守治療和術(shù)前給藥已逐漸被臨床廣泛采用。因此了解靜脈給藥后奈替米星在闌尾組織的藥動學(PK)及有效濃度,對臨床給藥方案的確立和進行藥效學(PD)研究具有非常重要的意義。本文以急診闌尾手術(shù)患者為對象,探討了奈替米星在闌尾組織的穿透動力學及療效。1材料和方法1.1患者選擇24例單純性或化膿穿孔性闌尾炎急診手術(shù)患者,其中男性13例,女性11例;平均年齡(41.7±16.6)歲。1.2靈郁雅8d奈替米星針劑(規(guī)格:0.1g/2ml,批號:7DBDJA08C,美國先靈葆雅公司)。于術(shù)前單劑量0.3g(溶于100ml生理鹽水)靜脈15～30min快速輸注。1.3尾組織標本采集按群體動力學隨機分布采點設(shè)計,采集給藥后10h內(nèi)的闌尾組織標本及同一時刻血標本并記錄采集時間。取一定組織標本精確稱重后加入0.5ml空白血清并勻漿,勻漿液及血樣分別離心分離上清液及血清,存放于-70℃環(huán)境下待測。1.4組織勻漿測定校正曲線的建立血清及組織勻漿液中藥物濃度測定采用美國雅培公司TDx和奈替米星試劑盒,其中標準曲線盒(批號31431Q100)、測定盒(批號05611Q100)和質(zhì)控盒(批號32152Q100)。TDx內(nèi)設(shè)血清參數(shù)不適于組織勻漿液測定的自動換算,故需建立組織勻漿液測定校正曲線。取空白闌尾組織勻漿液配制成含0.2～6μg·ml-1奈替米星的標準系列及低、中、高(0.3,1.0和3.0μg·ml-1)3個質(zhì)控樣品,以濃度c對打印輸出結(jié)果YTDx作圖繪制校正曲線,計算勻漿液藥物濃度后再換算成組織中藥物濃度(μg·g-1),同時考察方法學精密度和回收率。1.5透平性指數(shù)pi及auc血清之比用PCNONLIN程序(美國,SCI)對血清及闌尾組織藥-時曲線進行群體動力學參數(shù)擬合;計算藥物在闌尾組織中的動態(tài)穿透比(c組織/c血清),以及AUC組織與AUC血清之比,即“通透指數(shù)(PI)”;分別用血清和組織最大藥物濃度cmax除以闌尾炎常見致病菌的MIC計算抑制系數(shù)(IQ),以便評價闌尾組織中藥物的抗菌效應(yīng)。2結(jié)果2.1ytdx的計算勻漿液藥物濃度在0.2～6μg·ml-1范圍內(nèi)具良好線性:r=0.9992(n=6),YTDx=0.9407C+0.01294。低、中、高3個質(zhì)控樣品的重現(xiàn)性偏差均小于10%(n=6),其方法學回收率平均為101%～110%(n=6)。2.2時曲線、及動態(tài)組織穿透比24例患者靜脈輸注奈替米星后,血清和闌尾組織群體藥-時曲線、及動態(tài)組織穿透比見圖1。其0～2,2～4和4～6h藥物對闌尾組織穿透比平均為(0.52±0.22),(0.40±0.21)和(0.41±0.19)。2.3擬合群體pk參數(shù)闌尾組織中奈替米星符合無滯后時間的一級吸收一級消除二室開放模型;組織t1/2β與血清基本一致(P>0.05);其擬合群體PK參數(shù)見表1。闌尾組織與血清AUC0～∞之比為0.396。血清及組織中藥物對闌尾炎主要致病菌的IQ列于表2。3結(jié)論和討論3.1藥物對液大鼠肝胰腺組織中5.靜脈給藥后奈替米星可迅速進入闌尾組織并達峰,組織濃度維持在40%～50%血清水平;藥物對闌尾組織的通透指數(shù)為0.396,組織中藥物對主要致病菌(糞腸球菌除外)IQ均達到或大于10;每日0.3g單劑量30min靜脈輸注并配伍滅滴靈可滿足闌尾炎組織中治療濃度。3.2奈替米星的藥動學藥效學3.2.1本文提供了利用TDx測定奈替米星組織勻漿液濃度的方法。其良好線性及質(zhì)控數(shù)據(jù),提示了TDx擴展測定樣本適應(yīng)性的可能,即非血清標本藥物濃度測定,以便盡可能地為臨床治療藥物監(jiān)測(TDM)提供較系統(tǒng)全面的服務(wù)。3.2.2由于組織樣本來源于臨床而不可能固定給藥后獲得標本的時間,為此設(shè)計了10h內(nèi)隨機分布群體PK采點方案,即術(shù)前隨機給予患者單劑量奈替米星并記錄給藥后到手術(shù)標本離體時間。這樣可在不干涉常規(guī)治療下獲得第一手材料,為臨床藥效學和治療學評價拓寬了研究手段。3.2.3與文獻相似,本組患者闌尾周圍滲出液及膿液中分離出30株需氧致病菌,共27株對奈替米星敏感,敏感率達90%。致病菌主要以大腸桿菌、金葡菌等為主(表2)。其中糞腸球菌理論上對奈替米星耐藥,但本組3株糞腸球菌藥敏試驗結(jié)果是敏感的。3.2.4氨基糖苷類殺菌效應(yīng)為濃度依賴型,其首劑暴露效應(yīng)非常重要。首次應(yīng)用濃度與殺菌效應(yīng)成正比。通常IQ,即靶向部位(組織或體液)cmax與MIC的比值至少應(yīng)為4∶1,而理想值應(yīng)大于8或10。此外,奈替米星與同類其它藥物一樣具有較長PAE,故每日單劑量給藥既可增加血及組織有效濃度,又可持續(xù)其抗菌效應(yīng)而減少耐藥,同時還可減少其耳毒性和腎毒性。3.2.5通常炎癥期組織血