在藥品生產(chǎn)中，操作人員，生產(chǎn)設(shè)備、物料、工藝及環(huán)境均可能造成污染，如圖1所示。要想實施控制措施，可從以下方面入手：與原料藥、制劑的物料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性，廠房設(shè)施設(shè)備的操作條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及相關(guān)方法和監(jiān)控頻次。筆者將按照傳統(tǒng)習(xí)慣，從人、機(jī)、料、法、環(huán)這幾個方面出發(fā)，探討非最終滅菌的無菌制劑污染控制的風(fēng)險分析。限于篇幅，文章將分為上篇和下篇，在上篇中，將重點(diǎn)討論人、機(jī)、料方面的污染控制；在下篇中，將分析法、環(huán)方面的污染控制，并對整體進(jìn)行總結(jié)。圖1潛在的幾個主要污染源Part1、操作人員1.1人員操作在藥品生產(chǎn)中，人員是最大的污染源，人體皮屑等會隨著人的肢體活動散發(fā)出來，成為污染傳播介質(zhì)。生產(chǎn)區(qū)域既要確保在場人員數(shù)量足夠，又要盡量做到僅保留最低數(shù)量的人員在現(xiàn)場。人員操作不規(guī)范、隨意離開自己的工作區(qū)域而進(jìn)入其他操作間、在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)未穿戴專用防護(hù)服、體表有傷口、患有傳染疾病等均會導(dǎo)致污染或者交叉污染。需要強(qiáng)調(diào)區(qū)域內(nèi)現(xiàn)場人員的移動要輕緩，沒有操作時應(yīng)主動移位到房間氣流的下游，站立于回風(fēng)口附近（但不能夠遮擋回風(fēng)口），以最大限度地減少人員對區(qū)域環(huán)境的影響。必要時，人員的進(jìn)入和退出通道應(yīng)分開，以免進(jìn)出過程中產(chǎn)生交叉污染。對于人員更衣，需要進(jìn)行培訓(xùn)和確認(rèn)，每個受訓(xùn)者事先必須經(jīng)過無菌操作的培訓(xùn)，如無菌衣穿著的SOP、接觸法取樣的方法、污染控制和無菌操作技術(shù)等。進(jìn)入無菌區(qū)前，受訓(xùn)者先要進(jìn)行更衣的實踐，管理人員必須向每個受訓(xùn)者解釋更衣表面監(jiān)控的程序。受訓(xùn)者應(yīng)通過更衣練習(xí)，達(dá)到“會穿衣進(jìn)入無菌區(qū)”的程度。更衣確認(rèn)要模擬手套或眼罩的更換過程確認(rèn)，確保更換手套時不會帶來無菌服裝的微生物污染。1.2屏障技術(shù)為了減少人員對灌裝核心區(qū)域的影響，通常將無菌工藝區(qū)（A級）與周圍環(huán)境隔開，為無菌工藝區(qū)提供物理防護(hù)隔斷。此類系統(tǒng)經(jīng)常部分或整體使用屏障技術(shù)，如限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）或隔離器（isolator）。隔離器可以實現(xiàn)“C+A”或者“D+A”，但RABS只能夠?qū)崿F(xiàn)“B+A”。RABS的背景需要是B級區(qū)域，其要求要比隔離器高很多。RABS和隔離器都是通過手套箱來進(jìn)行操作，RABS和隔離器的門均不能夠打開，首先，這是因為隔離器的背景區(qū)域是非無菌的；其次，雖然RABS的背景區(qū)域也是無菌的，但在門打開時勢必就會受到人的干擾。傳統(tǒng)設(shè)計的RABS（B+A）系統(tǒng)，一般都是從B級房間的送風(fēng)口取風(fēng)的，這就埋下了一個不可避免的隱患。由于RABS系統(tǒng)內(nèi)是層流，所以需要的風(fēng)量較大，B級區(qū)域送風(fēng)口的一次風(fēng)滿足不了RABS的需求。因此RABS系統(tǒng)會將其下部排出的風(fēng)再次從上部吸入，在B級的局部區(qū)域引起氣流由下往上的流形，這會將操作人員身體上脫落的顆粒物揚(yáng)起。要避免這一弊端，RABS系統(tǒng)需要直接從設(shè)置在B級區(qū)域房頂?shù)撵o壓箱取風(fēng)，不再與B級房間搶風(fēng)。如需將物品轉(zhuǎn)移到RABS或隔離器中的系統(tǒng)，為最大程度降低對關(guān)鍵區(qū)帶來的風(fēng)險，較為合理的方案是采用具有α/β接口的快速轉(zhuǎn)移容器，而且這個轉(zhuǎn)移容器也支持清潔和消毒滅菌。Part2、生產(chǎn)設(shè)備2.1工器具對于在生產(chǎn)過程與物料接觸的工器具，需要進(jìn)行清洗、消毒和除熱原的處理。工器具的清洗方式有人工清洗和清洗機(jī)清洗兩種。如果在清洗后不再采用干熱法來去除熱原，那么在清洗的時候就應(yīng)該用注射用水來淋洗，以確保去除潛在熱原殘留的風(fēng)險。通過充分清潔和適當(dāng)儲存設(shè)備來控制生物負(fù)荷，對于確保隨后的滅菌或消毒程序獲得必要的無菌保證以及控制無菌加工中的熱原來說非常重要，單憑設(shè)備滅菌過程可能不足以實現(xiàn)熱原的顯著滅活或去除。對于在一些操作過程中與物料相接觸的工器具，在滅菌后雖然能夠保障其無菌的效果，但還需要關(guān)注從雙扉滅菌柜到使用地點(diǎn)的無菌轉(zhuǎn)運(yùn)過程：雖然可以使用透氣袋套著工器具進(jìn)行滅菌后的轉(zhuǎn)運(yùn)，但這些工器具在取出使用時存在風(fēng)險點(diǎn)，需要通過驗證來進(jìn)行確認(rèn)評估。2.2工藝生產(chǎn)設(shè)備設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。在無菌制劑的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會用到加溫（濕熱和干熱）的滅菌設(shè)備。在冷卻過程中會有倒吸的情況發(fā)生，如果呼吸器的無菌處理不好就存在風(fēng)險。另外，還需要做定期的保壓測試，以免設(shè)備存在泄漏的風(fēng)險。一些用蒸汽直接滅菌的設(shè)備如配料罐，其排放是與窨井相連的。在兩者中間如果沒有設(shè)置空氣阻斷，風(fēng)險就非常大，在冷卻的過程中有可能會發(fā)生倒吸。如果真空或壓力系統(tǒng)的回流會對產(chǎn)品構(gòu)成潛在風(fēng)險，則應(yīng)設(shè)置機(jī)制來防止真空或壓力系統(tǒng)關(guān)閉時的回流。隧道烘箱加熱段目前普遍采用的是耐腐蝕的不銹鋼，其可能并不耐高溫。這樣在長期加溫的過程中，它可能會產(chǎn)生脫落物，進(jìn)而造成顆粒物的污染。如果隧道烘箱設(shè)計不合理，在加熱段瓶子擠壓后出現(xiàn)爆瓶，那么還會有造成玻璃屑污染的可能，需要將烘箱內(nèi)的瓶子都清理掉。有些凍干機(jī)的進(jìn)出料系統(tǒng)采用“九節(jié)鞭”作為推桿，而它也是需要進(jìn)入凍干機(jī)無菌箱體的，這一部件的無菌保障很容易被人忽視，需要加以重點(diǎn)關(guān)注。2.3公用工程設(shè)備一些公用工程設(shè)備如果運(yùn)行不正常或者出現(xiàn)宕機(jī)，也會間接地給產(chǎn)品帶來污染風(fēng)險，所以有必要提高這類設(shè)備運(yùn)行的可靠性。首先在設(shè)計中就應(yīng)考慮引入這一可靠性的概念，然后再考慮在后續(xù)維護(hù)中提高設(shè)備運(yùn)行的可靠性。以可靠性為中心維修（ReliabilityCenteredMaintenance，RCM），這一概念是由美國航空公司在20世紀(jì)60年代提出的。自提出后，它經(jīng)歷了懷疑、試驗、肯定、推廣的過程，目前已發(fā)展成為國際上流行的、用以確定設(shè)備預(yù)防性維修需求的一種系統(tǒng)工程方法，也是發(fā)達(dá)國家軍隊及工業(yè)部門制定軍用裝備和設(shè)備預(yù)防性維修大綱、優(yōu)化維修制度的首選方法。RCM應(yīng)用是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程，應(yīng)該從裝備設(shè)計時就加以考慮，即在裝備設(shè)計時就要以RCM理論為基礎(chǔ)進(jìn)行維修分析。以RCM在潔凈空調(diào)箱中的應(yīng)用作為案例來說，首先要在設(shè)計上考慮其可靠性。潔凈空調(diào)箱的最大風(fēng)險是宕機(jī)，一旦出現(xiàn)宕機(jī)，潔凈區(qū)域內(nèi)的壓差就蕩然無存，發(fā)生污染和交叉污染的風(fēng)險巨大。所以對于風(fēng)機(jī)應(yīng)提出如下的設(shè)計要求：?

采用無蝸殼的直連風(fēng)機(jī)，不再使用傳統(tǒng)的皮帶風(fēng)機(jī)，這樣既能減少設(shè)備的產(chǎn)塵、又能增加運(yùn)行的可靠性；?

風(fēng)機(jī)的電動機(jī)選用4極電動機(jī)，如此一來滿頻率運(yùn)行時電動機(jī)的轉(zhuǎn)速便低于1500轉(zhuǎn)/分鐘，也提高了運(yùn)行的可靠性；?

由于潔凈空調(diào)箱內(nèi)的運(yùn)行溫度不高，所以風(fēng)機(jī)的電動機(jī)可以不使用變頻電動機(jī)，而是采用寬頻電動機(jī)，這樣便少了一個風(fēng)扇電動機(jī)，增加了風(fēng)機(jī)的可靠性；?

也可以通過采用風(fēng)機(jī)墻的形式，來規(guī)避個別風(fēng)機(jī)故障的影響。從運(yùn)行維修的角度也需要提高可靠性，按照RCM理念，維修可以按如圖2所示的進(jìn)行分類。圖2以可靠性為中心的維修分類示意圖按照RCM的理論，在技術(shù)可行和值得去做的情況下，主動性維修中首選的就是視情維修。對于潔凈空調(diào)箱的風(fēng)機(jī)來說，可利用基于5G邊緣計算的技術(shù)來實現(xiàn)視情維修，這項技術(shù)在國內(nèi)已經(jīng)非常成熟：采用加速度傳感器來檢測軸承振動的加速度，結(jié)合滾動軸承的時域和頻譜特征，通過傅里葉變換、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法和聚類算法對軸承的分類狀態(tài)進(jìn)行識別，從而實現(xiàn)對滾動軸承的實時狀態(tài)監(jiān)測，如圖3所示。圖3設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)示意圖從圖3中可以看到失效跡象最敏感的是振動、其余的依次是雜音、升溫和發(fā)煙，而電動機(jī)的電流不能夠作為判斷的依據(jù)。在振動監(jiān)測發(fā)現(xiàn)存在問題后，距離設(shè)備出現(xiàn)故障尚有一段時間，因此可以在這段時間內(nèi)對設(shè)備的部件進(jìn)行更換或者恢復(fù)，這是一個教科書般的RCM運(yùn)用案例。對風(fēng)機(jī)的監(jiān)測既可以是現(xiàn)場的，也可以是云端的，它可以提供一個運(yùn)行狀態(tài)評估的百分?jǐn)?shù)。Part3、生產(chǎn)物料3.1工藝介質(zhì)在非最終滅菌無菌制劑的生產(chǎn)過程中，壓縮空氣和水是普遍使用到的介質(zhì)。一旦這些介質(zhì)被污染，那么最終的產(chǎn)品也將受到污染。工藝壓縮空氣主要被用來進(jìn)行壓料或者吹掃，對于這些壓縮空氣，需要進(jìn)行除油、除水和過濾除菌。如果不是采用無油的空壓機(jī)，要達(dá)到除油的要求幾乎不太可能。但無油空壓機(jī)出氣的含水量可能會偏高，要確保在夏季露點(diǎn)空氣的含水量也符合要求，有時還需要與冷干機(jī)和微熱干燥機(jī)搭配使用。在國內(nèi)許多藥廠中，對于非最終滅菌無菌制劑配料用的注射用水，其水系統(tǒng)的電導(dǎo)率和TOC（總有機(jī)碳）都已經(jīng)實現(xiàn)了在線監(jiān)測。唯獨(dú)微生物尚未做到在線監(jiān)測，而且其離線檢測結(jié)果還要滯后幾天才能得出，所以筆者建議在投料時，對內(nèi)毒素的含量進(jìn)行檢查。凍干機(jī)壓塞有全真空壓塞和半真空壓塞兩種工藝，為了保護(hù)瓶中的內(nèi)容物免遭氧化，半真空壓塞會采用充氮的方式來進(jìn)行，這也增加了二次污染的可能性。對于全真空壓塞的制品，可以用可調(diào)諧半導(dǎo)體激光吸收光譜技術(shù)來檢測瓶中的殘氧，從而確認(rèn)其完整性。3.2生產(chǎn)物料某藥廠曾在生產(chǎn)物料混淆方面發(fā)生過一起慘痛事故：不法供應(yīng)商將二甘醇冒充藥用輔料丙二醇出售給該藥廠，致使假冒輔料投入生產(chǎn)，制造出假藥“亮菌甲素注射液”并投入市場，最終造成了嚴(yán)重的后果。按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，每件物料都需要做鑒別試驗，該藥廠的日常管理明顯存