康乃格特色腫瘤標(biāo)志物

的聯(lián)合應(yīng)用

1精選ppt最新卵巢癌的標(biāo)志物—人附睪蛋白4(Humanepididymisprotein4，HE4)

2精選ppt3卵巢癌的危害婦女一生中患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為1/70卵巢癌高危因素：家族聚集性、有遺傳傾向的癌譜〔乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌)、不孕等卵巢癌早期缺乏特異性的病癥，“silencetumor〞CA125-應(yīng)用最廣泛的卵巢癌標(biāo)記物，我國(guó)已普及至縣級(jí)醫(yī)院。80%非粘液性卵巢癌升高；但I(xiàn)期僅約50%陽(yáng)性，單獨(dú)應(yīng)用難以做到早期診斷。3精選ppt卵巢癌診治的現(xiàn)狀一個(gè)難題：卵巢癌早期發(fā)病隱匿，無(wú)成熟的早期診斷方法。二個(gè)70%：確診時(shí)約70%已屬晚期；治療后即使是已到達(dá)臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā)。4精選ppt卵巢癌的診斷策略--早期診斷卵巢癌的早期診斷一直是卵巢癌研究中最具挑戰(zhàn)性的課題目前臨床常用的診斷方法：1〕婦科三合診(陰道、直腸及腹部聯(lián)合檢查)；2〕陰式彩色B超；3〕血清CA125的檢測(cè)；4〕計(jì)算機(jī)斷層掃描〔CT〕、磁共振成像〔MRI〕、正電子發(fā)射斷層掃描〔PET或PET/CT〕等。5精選ppt6卵巢癌早期診斷—意義重大卵巢癌在女性生殖道惡性腫瘤中死亡率占第一位。70%卵巢癌晚期〔III期和IV期〕

高發(fā)年齡：56歲城市發(fā)?。巨r(nóng)村目前尚無(wú)成熟的卵巢癌早期診斷的方法每年死亡人數(shù)高于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的總和6精選ppt血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的優(yōu)勢(shì):比影像學(xué)檢測(cè)更敏感、更提前；血清檢測(cè)更簡(jiǎn)便，檢測(cè)結(jié)果客觀；在腫瘤篩查，診斷，療效判斷，復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等方面應(yīng)用廣泛；目前臨床常見的卵巢癌標(biāo)志物：CA125CEAAFPCA19-9CA72-4等。其中CA125的應(yīng)用最廣泛：在一些婦科良性疾病中也會(huì)升高，尤其在子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔結(jié)核、炎癥、卵巢囊腫等甚至更高，其特異性不好；I期卵巢癌中靈敏度低,在卵巢癌的早期篩查中意義不大。臨床需要更加敏感、更加特異的標(biāo)志物來(lái)協(xié)助卵巢癌的早期診斷。卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)7精選ppt8卵巢癌的生物標(biāo)志物

有比CA125更優(yōu)秀的標(biāo)志物？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.有無(wú)更好的標(biāo)志物與CA125聯(lián)合應(yīng)用，可以：提高診斷的敏感性和特異性早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌新型卵巢癌標(biāo)記物—HE48精選pptHE4的研發(fā)歷程1991:Kirchhoff等從人附睪上皮中發(fā)現(xiàn)HE41999: Schummer等發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌組織有高表達(dá)

2002: Hellstrom等研制出HE4單抗并建立HE4EIA法雛形 Hellstrom等證明HE4是卵巢癌的血清標(biāo)志物

2007: 康乃格公司開發(fā)出HE4EIA試劑盒 Moore等證實(shí)HE4能有效檢測(cè)卵巢癌2021: 康乃格HE4EIA在歐盟通過CE-認(rèn)證 同年，在美國(guó)通過FDA認(rèn)證2021：HE4EIA獲得中國(guó)SFDA進(jìn)口注冊(cè)證

9精選ppt10HE4生物學(xué)特點(diǎn)1,2乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個(gè)乳清酸性蛋白域〔WAP〕和一個(gè)4-二硫中心(WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa〔CA125分子量>200kDa)

蛋白酶抑制劑家族相應(yīng)的底物和HE4的生物學(xué)功能未知可能是抗菌、抗炎因子肺固有免疫精子成熟有關(guān)1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.10精選ppt11HE4生物學(xué)特點(diǎn)1,2生理情況下，在以下組織表達(dá)生殖系統(tǒng)上呼吸系統(tǒng)乳腺上皮腎臟遠(yuǎn)曲小管結(jié)腸粘膜胰腺惡性腫瘤，在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌〔腺癌〕和間皮瘤表達(dá)升高腫瘤的早期和晚期階段，表達(dá)均升高1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.11精選ppt12HE4的臨床意義

改善盆腔腫塊診斷的敏感性來(lái)源于不同文獻(xiàn)盆腔腫塊良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比較

特異性=95%(絕經(jīng)前和絕經(jīng)后)敏感性%Huhtinenetal,20211Mooreetal,202121Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2021,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2021,112,40-46.敏感性%HE412精選ppt13HE4的臨床意義

與病理組織分型有關(guān)不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平a卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤比較，P<0.05,P<0.01b交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P<0.05陳霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,202113精選ppt14HE4的臨床表現(xiàn)

用于卵巢癌的監(jiān)測(cè)HE4與疾病狀態(tài)序列配對(duì)研究(100例患者)HE4的水平變化進(jìn)展未進(jìn)展合計(jì)>20%295281≤20%21273294Total5032537558.0%(29/50)HE4出現(xiàn)陽(yáng)性改變的患者，卵巢癌發(fā)生進(jìn)展

84.0%(273/325)HE4未出現(xiàn)陽(yáng)性變化的患者，卵巢癌未進(jìn)展

整體一致性:80.5%(302/375)14精選ppt15HE4的臨床意義

反映卵巢癌化療的效果HE4水平的變化與病程開展的關(guān)系病情進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包括完全緩解和局部緩解，CR+PR〕之間，HE4濃度變化率差異具有顯著性(chi—square值為26.6，P<0.01)結(jié)論：HE4水平變化反映疾病開展趨勢(shì)，監(jiān)測(cè)治療的效果。盧仁泉等.?中國(guó)癌癥雜志?2021年第20卷第9期15精選ppt16HE4的臨床意義

反映卵巢癌手術(shù)的效果

25例卵巢癌患者術(shù)后HE4水平的變化盧仁泉等.?中國(guó)癌癥雜志?2021年第20卷第9期手術(shù)治療的25例EOC,手術(shù)后病情根本緩解血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例，隨訪中16精選ppt17HE4的臨床意義：隨訪病例報(bào)告絕經(jīng)后卵巢癌患者1例治療后HE4和CA125水平的隨訪結(jié)果：第6個(gè)月HE4開始升高，112pmol/L第8個(gè)月HE4水平達(dá)168.3pmol/L，第8.5個(gè)月迅速升高至993pmol/L，臨床病癥明顯惡化，進(jìn)行聯(lián)合化療第10個(gè)月臨床病癥有所改善，HE4水平下降CA125也呈相應(yīng)變化，但變化幅度不及HE4明顯盧仁泉等.中華檢驗(yàn)雜志，2021，第32卷，第12期17精選ppt1818

HE4&CA125---鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2021,100(8)HE4:子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4:卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌中顯著升高CA125:子宮內(nèi)膜異位癥升高CA125:卵巢癌顯著升高，子宮內(nèi)膜癌幾乎不升高18精選ppt1919術(shù)前鑒別診斷盆腔腫物可改善卵巢癌預(yù)后約20%的女性將患有盆腔腫物1約5-10%的女性將因卵巢腫物而接受手術(shù)

2在所有的卵巢腫物中約13-21%為惡性腫瘤2由GYN/ONC做的卵巢癌手術(shù)可提高患者生存率臨床診斷難題:術(shù)前如何鑒別良/惡性腫瘤?1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.19精選pptPaulsenetal,IntJGynecolCa,2006:16;11-17C-20C-20TH:TeachinghospitalNTH:Nonteachinghospital不同專業(yè)的外科醫(yī)生對(duì)患者生存率的影響不同類型的醫(yī)院對(duì)患者生存率的影響卵巢癌?？漆t(yī)生所做的手術(shù)可提高生存率20精選ppt21212121誰(shuí)是卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群?21精選ppt22卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

兩種不同的方法：RMI和ROMARMI(惡性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù))ROMA(惡性風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法)文獻(xiàn)來(lái)源...Jacobsetal.(Br.J.Obstet.Gynaecol.1990,97,922–929)Mooreetal.(GynecologicOncology2009,112,40–46)計(jì)算方法...經(jīng)陰超聲檢查結(jié)果(U)

是否絕經(jīng)(M)

CA125值(血清水平>35U/ml異常)CA125

HE4

HE4和CA125的水平與是否絕經(jīng)相關(guān)22精選ppt23卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

兩種不同的評(píng)估方法：RMI和ROMARMI(惡性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù))ROMA(惡性風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法）公式和得分RMI=UxMxCA125U=超聲檢查M=經(jīng)期狀態(tài)絕經(jīng)前:PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]絕經(jīng)后:PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]ROMA(%)=Exp(PI)x1001+Exp(PI)絕經(jīng)前的公式，HE4權(quán)重更大,CA125在絕經(jīng)前良性疾病升高更常見23精選pptRMI在臨床應(yīng)用的局限性超聲波的局限：檢測(cè)的主觀性并非所有的形態(tài)學(xué)變化都能被檢測(cè)到或者報(bào)告操作者的差異地方差異儀器的質(zhì)量?jī)?yōu)劣等CA125的局限：在良性婦科疾病中也會(huì)升高。尤其在子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔結(jié)核、盆腔炎癥等甚至更高〔1〕。I期卵巢癌中靈敏度低〔2〕。在粘液性、生殖細(xì)胞性卵巢腫瘤中幾乎不表達(dá)。Mooreetal,JournalofClinicalOncology;10,2007約20%的患者在腫瘤監(jiān)測(cè)中檢測(cè)不到CA1251Markmanetal.1997,Kitawakietal.20052Terryetal.2004,Mooreetal.202124精選ppt25HE4和CA125聯(lián)合應(yīng)用的cut-off值的特異性設(shè)置為75%：絕經(jīng)期前的女性ROMA指數(shù)

12.5%=上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA指數(shù)<12.5%=上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組絕經(jīng)期后的女性ROMA指數(shù)

14.4%=上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA指數(shù)<14.4%=上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組一種新的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)工具---ROMA對(duì)數(shù)回歸模型建立雙因素的ROMA計(jì)算公式ROMA?=exp(PI)/[1+exp(PI)]25精選pptROMA?敏感性高于RMI良性和上皮性卵巢癌:所有分期絕經(jīng)前&絕經(jīng)后

良性(n=315)vs上皮性卵巢癌(n=124)敏感性*

(95%CI)特異性

(95%CI)RMI85%

(77%to90%)75%

(70%to80%)ROMA?94%

(89%to98%)75%

(70%to80%)*TwoSampleTestofEqualityofProportionsp=0.0129CI:置信區(qū)間26精選ppt在卵巢癌早期ROMA?的敏感性高于RMI良性和上皮性卵巢癌:I期&II期絕經(jīng)前&絕經(jīng)后良性(n=315)vsStageI-IIEOC(n=35)敏感性*(95%CI)特異性(95%CI)RMI66%

(48%to81%)75%(70%to80%)ROMA?86%(70%to95%)75%(70%to80%)*TwoSampleTestofEqualityofProportionsp=0.0510CI:置信區(qū)間27精選ppt28N=897Benign(N=722)EOC(N=175)ROMA在良性&上皮性卵巢癌中的性能評(píng)價(jià)敏感性特異性陽(yáng)性預(yù)檢值陰性預(yù)檢值絕經(jīng)前女性91.7%75.5%18.6%99.3%絕經(jīng)后女性94.0%76.7%64.8%96.6%所有女性93.7%76.0%48.7%98.0%ROMA的準(zhǔn)確性

ROMA指數(shù)可以將94%的上皮卵巢癌進(jìn)行正確分類28精選ppt2929HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

ROMA:女性盆腔腫塊患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通過ROMA可將患者分成低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)ROMA用于盆腔腫物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

康乃格公司唯一擁有HE4的獨(dú)家專利權(quán)，包括：診斷使用權(quán),獨(dú)家和全球轉(zhuǎn)讓權(quán)。MooreRGetal.GynecologicOncology2021,111,402–40829精選ppt3030人附睪蛋白4〔HE4〕——臨床應(yīng)用術(shù)后監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)預(yù)后診斷和鑒別診斷卵巢癌惡性盆腔包塊的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)HE4臨床應(yīng)用敏感度60-79.6%，特異度93-100%CramerDW,etal.CancerPrevRes(Phila)2021;邏輯回歸模型(ROMA)預(yù)測(cè)盆腔包塊的惡性風(fēng)險(xiǎn)，診斷特異度66.3%-87.9%，敏感度67.5%-92.3%。MooreRG,etal.Gynecologiconcology2021HE4術(shù)后下降，最早在臨床復(fù)發(fā)前30周-50周已有升高HavrileskyLJ,etal.Gynecologiconcology202130精選ppt胃腸道腫瘤標(biāo)志物—CA242

31精選ppt關(guān)于CA242

1985年由Lindholm等發(fā)現(xiàn)來(lái)源于人結(jié)-直腸癌細(xì)胞系Colo205唾液酸化的粘蛋白糖類抗原和CA50,CA19-9共同表達(dá)于同一粘蛋白抗原上具有不同于CA50,CA19-9的化學(xué)結(jié)構(gòu)及抗原性在消化道腫瘤的臨床中具有非常重要的應(yīng)用價(jià)值正常參考值范圍為：≤20U/ml32精選pptCA242的表達(dá)特點(diǎn)與CA19-9相比,CA242在良性疾病中表達(dá)較少。CA242在惡性腫瘤中高表達(dá)，特別是胰腺癌及結(jié)-直腸癌，有助于惡性腫瘤的早期診斷。粘蛋白抗原(s)粘蛋白抗原(s)粘蛋白抗原(s)CA242

CA19-9

良性疾病惡性疾病33精選ppt110100100010000

StageIStageII-IIIStageIVBenignpancreaticdiseasesBenignliverdiseasesBenignbiliarydiseases20PancreaticcancerCA242在良/惡性疾病中的表達(dá)比較Haglund.,C.etal.,

Br.J.Cancer,1994,70:487-492

34精選ppt在特異性為90％時(shí)，CA242的敏感性在胰腺癌的每一期都高于CA19-9。在胰腺癌I期，CA242與CA19-9的敏感性分別為41％和29％。

Kawaetal,BrJCancer1994,70:481-486CA242與CA19-9敏感性在胰腺癌的比較Sensitivity,%0102030405060708090StageIStageIIStageIIIStageIVCA242CA19-9敏感性％35精選ppt動(dòng)態(tài)檢測(cè)CA242/CA19-9可早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌高分化壺腹周圍腺癌血清標(biāo)志物和腹部CT動(dòng)態(tài)結(jié)果檢測(cè)頻率（1-2月/次）CA19-9CA242腹部CT首次檢測(cè)半年內(nèi)監(jiān)測(cè)陽(yáng)性，升高不明顯陽(yáng)性，漸進(jìn)性升高未見異常動(dòng)態(tài)檢測(cè)1年左右陽(yáng)性，升高3倍陽(yáng)性，升高2倍未見異常動(dòng)態(tài)檢測(cè)1年8個(gè)月左右陽(yáng)性，急劇升高8倍陽(yáng)性，急劇升高14倍胰頭占位性病變術(shù)后33天陰性陰性高分化壺腹周圍腺癌結(jié)論：1.聯(lián)合監(jiān)測(cè)CA242和CA19-9可早期預(yù)測(cè)胰腺癌等惡性腫瘤；2.CA242在早期胰腺癌中與疾病進(jìn)展呈明顯相關(guān)性，比CA19-9更敏感；陳倩、崔巍等，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)學(xué)雜志2021年2月第33卷第2期36精選ppt

與單獨(dú)使用CEA相比，CEA/CA242聯(lián)合測(cè)定可使對(duì)DukesA-C期結(jié)-直腸癌的診斷敏感性提高25–40%。CEA陽(yáng)性率CA242陽(yáng)性率CEA和/或CA242陽(yáng)性率DukesAn=57DukesBn=93DukesCn=77DukesDn=63Carpelan-Holmstr?metal.DisColonRectum1996,39:799-805CA242/CEA對(duì)結(jié)-直腸癌的敏感性37精選pptCA242在臨床應(yīng)用的價(jià)值CA242在良/惡性腫瘤患者中其表達(dá)有顯著的差異性，同時(shí)在早期惡性腫瘤中濃度呈明顯的漸進(jìn)性升高，可以有效地彌補(bǔ)CA19-9及CEA等標(biāo)志物在早期胃腸道腫瘤診斷的缺乏。對(duì)于早期無(wú)病癥胃腸道腫瘤診斷具有重要的應(yīng)用價(jià)值。康乃格公司擁有CA242單抗的獨(dú)家專利，唯一能提供真正檢測(cè)CA242抗原的試劑生產(chǎn)商。38精選ppt最完善的肺癌標(biāo)志物組合39精選ppt肺癌標(biāo)志物組合非小細(xì)胞肺癌〔肺腺癌、肺鱗癌、大細(xì)胞肺癌〕--CYFRA21-1，CEA，SCCA,小細(xì)胞肺癌--NSE--ProGRP(ProGastrinReleasingPeptide)

40精選ppt41肺癌標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用標(biāo)志物總體非小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌肺鱗癌肺腺癌大細(xì)胞肺癌NSE322645331535ProGRP21347540Cyfra21-1404334532248NSE或ProGRP38276233193結(jié)論：聯(lián)合檢測(cè)NSE和ProGRP可以提高小細(xì)胞肺癌的檢測(cè)敏感性。41精選ppt肺癌標(biāo)志物在臨床中的應(yīng)用肺癌組血清SCCA，CYFRA21-1，NSE，CEA四項(xiàng)血清標(biāo)志物均高于肺良性疾患組。SCCA水平在肺鱗癌中明顯升高，CYFRA21-1水平以非小細(xì)胞肺癌升高明顯，NSE以小細(xì)胞升高明顯，CEA以肺腺癌升高為主。四項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)可提高肺癌診斷的準(zhǔn)確性和敏感性。萬(wàn)錦平，張秋娣等，臨床肺科雜志2007年2月第12卷第2期ROC曲線證實(shí)CYFRA21-1對(duì)良性肺疾病與非小細(xì)胞肺癌鑒別診斷價(jià)值最高。CYFRA21-1和CEA聯(lián)合顯著提高非小細(xì)胞肺癌的診斷敏感性。NSE對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值較小。程黎明，管青等，中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)2021年4月第13卷第4期42精選ppt肺癌標(biāo)志物的臨床應(yīng)用建議對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的肺癌患者，在不能獲得腫瘤的組織學(xué)類型的情況下，血清NSE水平的升高可提示SCLC的存在。CYFRA21-1是NSCL