原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)的臨床應(yīng)用

核電站肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）是中國(guó)最常見(jiàn)的腫瘤之一。由于發(fā)病隱蔽性和快速的治療，它容易復(fù)發(fā)。通常發(fā)生在肝臟硬變的肝臟。同時(shí)，它迅速進(jìn)入肝臟的實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致肝功能衰竭。因此，它被認(rèn)為是一種常見(jiàn)的腫瘤，也是治療的困難。盡管近20年來(lái)非手術(shù)治療方法出現(xiàn)較多,發(fā)展較快,但肝切除術(shù)仍是肝癌治療的首選方法。我們回顧分析我院近40年來(lái)5524例肝癌肝切除的臨床和病理資料,擬探討提高肝癌手術(shù)成功率,減少術(shù)后復(fù)發(fā)和改善肝癌總體療效的途徑。數(shù)據(jù)和方法1.肝臟手術(shù)治療我院自1960年1月至1998年12月共施行肝癌肝切除術(shù)5524例。其中男性4833例,女性691例,男女之比為7∶1。中位年齡50歲。2.fp陰性者有準(zhǔn)確記錄的5343例中AFP陽(yáng)性者占69.4%(3708/5343),AFP陰性者占30.6%(1635/5343)。血清HBsAg陽(yáng)性為73.0%(3900/5343),HBcAb陽(yáng)性為82.0%(4381/5343),HCV抗體陽(yáng)性為1.29%。合并肝硬化者占86.5%(4778/5524)。3.包膜完整性555全組患者肝細(xì)胞癌占94.5%(5220/5524),膽管細(xì)胞癌占3.5%(193/5524),混合型占2.0%(111/5524)。肝癌直徑>10cm占16.3%(901/5524),5~10cm占42.3%(2337/5524),3~5cm占28.4%(1568/5524),<3cm占13.0%(718/5524)。腫瘤包膜完整者占15.8%(872/5524),包膜浸潤(rùn)或無(wú)包膜者占84.2%(4652/5524)。Edmondson分級(jí):Ⅰ級(jí)0.3%,Ⅱ級(jí)5.2%,Ⅱ~Ⅲ級(jí)5.2%,Ⅲ級(jí)67.8%,Ⅲ~Ⅳ級(jí)14.6%,Ⅳ級(jí)6.9%。肝癌伴大體可見(jiàn)癌栓者為6.1%(337/5524),鏡檢發(fā)現(xiàn)癌栓者占67.1%(3706/5524),大體及鏡下未發(fā)現(xiàn)癌栓者為26.8%(1481/5524)。4.肝內(nèi)阻斷時(shí)間常規(guī)采用右或左肋緣下斜切口或上腹部弧形切口。局部根治性切除術(shù)占65.6%,左外葉切除術(shù)占14.0%,半肝切除或左、右3葉切除者占20.4%。肝血流控制方法:常溫下間歇性第一肝門阻斷方法占91.0%。其中單次阻斷時(shí)間<10min者占6.6%,10~20min者占60.4%,>20min者占33.0%;阻斷1次者占91.6%,2次者占6.5%,3次以上者占1.9%;采用其它方法控制肝血流者占9.0%,包括肝門部解剖選擇性肝血管阻斷,常溫下全肝血流阻斷,肝鉗法,以及不作血流阻斷等。全組均行指捏加鉗夾法離斷肝實(shí)質(zhì)。肝切除后即刻常規(guī)予以門靜脈化療。肝創(chuàng)面對(duì)攏閉合者占71.3%,大網(wǎng)膜復(fù)蓋者占16.7%,鐮狀韌帶復(fù)蓋或其它方法閉合創(chuàng)面者占12.0%。術(shù)后常規(guī)作雙套管負(fù)壓引流。術(shù)后常規(guī)予以保肝藥物,免疫制劑及清消丸等抗癌中藥。根據(jù)手術(shù)根治狀況及術(shù)后病理予以經(jīng)皮肝動(dòng)脈插管化療栓塞(TACE)、皮下化療泵(DDS)、放射等治療。5.隨訪及資料處理術(shù)后第1年內(nèi)常規(guī)每2~3個(gè)月來(lái)院門診復(fù)診1次,第2年后每3個(gè)月復(fù)診1次,AFP、肝功能及B超檢查為常規(guī)復(fù)查內(nèi)容。大部分外地患者用通信隨訪。全部資料經(jīng)計(jì)算機(jī)分析及統(tǒng)計(jì)處理。生存率均用壽命表法計(jì)算。結(jié)果1.不同時(shí)期內(nèi)肝腫瘤手術(shù)后的1個(gè)月內(nèi)死亡率如表1所示,3個(gè)不同時(shí)期肝癌術(shù)后病死率呈顯著下降趨勢(shì)。2.不同時(shí)期肝腫瘤手術(shù)后的生存率的比較如表2所示,3個(gè)不同時(shí)期肝癌術(shù)后生存率呈顯著上升趨勢(shì)。3.病例療效分析我們統(tǒng)計(jì)了1960~1996年3932例患者的資料,如表3所示,≤5cm者療效較>5cm者有顯著差別,而直徑≤3cm者療效又較≤5cm者為好。討論在既往近40年里,肝癌外科治療的總體療效有所提高。圍繞目前該領(lǐng)域的一些熱點(diǎn)問(wèn)題,結(jié)合我們的實(shí)踐,對(duì)進(jìn)一步提高肝癌外科療效有以下體會(huì)。一、肝臟疾病有關(guān)肝癌肝切除術(shù)的技術(shù),涉及到的關(guān)鍵性步驟是肝血流的阻斷、肝切除量的判斷、肝實(shí)質(zhì)的離斷和緊貼肝門及下腔靜脈腫瘤的處理等。1.肝門阻斷方法我們和其它學(xué)者都曾經(jīng)報(bào)道的方法包括入肝血流的選擇性(病側(cè)肝門血管阻斷)或非選擇性阻斷(第一肝門的阻斷),冷或熱缺血條件下的全肝血流阻斷,用或不用生物泵支持下的離體或半離體肝切除等。我們的經(jīng)驗(yàn)表明,采用常溫下間歇性肝門阻斷方法可安全施行幾乎所有的肝切除術(shù)。每次阻斷時(shí)間應(yīng)盡量控制在20min之內(nèi),但對(duì)有明顯肝硬化者,每次肝門阻斷時(shí)間應(yīng)適當(dāng)縮短,一般以15min為好。絕大多數(shù)患者(91.6%)手術(shù)僅一次阻斷即可完成肝切除,甚為安全實(shí)用。對(duì)位于肝臟周邊的小肝癌可不作肝血流阻斷,術(shù)中用手指擠壓止血即可。2.手術(shù)的根治性我們認(rèn)為局部根治性切除適合于我國(guó)肝癌患者多合并肝硬化這一狀況,可最大程度地保護(hù)肝臟的儲(chǔ)備功能,而局部切除有2cm的切緣即可保證切除的根治性。3.血管損傷的處理盡管目前新的方法,器械層出不窮,以超聲刀(CUSA)最受青睞。但我們的經(jīng)驗(yàn)表明指捏加鉗夾法可顯著縮短手術(shù)時(shí)間,并對(duì)深部如接近下腔靜脈處的血管處理有一個(gè)較好的手術(shù)視野。對(duì)大血管損傷的處理,在肝切除實(shí)踐中真正的下腔靜脈橫斷需重新吻合的機(jī)會(huì)較少見(jiàn),絕大多數(shù)為側(cè)壁受侵,直視下予以縫合或鉗夾后修補(bǔ)甚為安全,不需生物泵的支持。上述技術(shù)應(yīng)用于本組5524例肝切除術(shù),取得良好效果,同時(shí)亦被國(guó)外肝切除經(jīng)驗(yàn)所證實(shí)。我院自1994年1月至1999年1月有55例累及第二肝門的巨大肝癌(直徑8~28cm),均采用上述技術(shù)獲得切除,其4年生存率為30.3%。二、提高非手術(shù)療效的需要肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是影響肝癌外科療效的首要問(wèn)題,本組資料分析也表明,術(shù)后長(zhǎng)期生存很大程度上歸功于非手術(shù)綜合治療方法的進(jìn)步,從而延長(zhǎng)患者的帶瘤生存時(shí)間;而提高無(wú)瘤生存則是外科手術(shù)療效的體現(xiàn)。無(wú)瘤生存以根治性切除為基礎(chǔ),我們認(rèn)為以下幾個(gè)方面有益于提高肝癌的術(shù)后無(wú)瘤生存率。1.肺癌手術(shù)患者的無(wú)瘤生存率如表3所示,我院3932例肝癌(1960年1月~1996年9月)術(shù)后5年生存率為36.1%,而同期<5cm的709例小肝癌患者術(shù)后5年生存率達(dá)79.0%,其中<3cm者達(dá)85.3%。此外,從肝癌分期看,我院1990年1月至1995年12月的1725例肝癌切除中,3.0%為TNMⅠ期(T1N0M0),38.6%為Ⅱ期(T2N0M0),36.7%為Ⅲ期(T3N0M0)或(T1-3N1M0),20.5%為Ⅳa期(T4N0-1M0),1.2%為Ⅳb期(T1-4N0-1M1),全組術(shù)后平均無(wú)瘤生存時(shí)間為20.2個(gè)月,Ⅰ~Ⅳa期患者的5年無(wú)瘤生存率分別為24.6%(44例)、38.4%(562例)、15.9%(535例)和5.3%(299例)(P<0.05)。亞臨床期和臨床期的5年無(wú)瘤生存率分別為26.6%和22.3%(P<0.05),可見(jiàn)早期切除腫瘤仍然是提高無(wú)瘤生存率的關(guān)鍵性因素。2.包膜缺失患者的預(yù)后對(duì)可切除性肝癌的抗復(fù)發(fā)價(jià)值評(píng)價(jià)不一,有學(xué)者報(bào)道術(shù)前TACE可能致癌細(xì)胞間的脫粘附,增加轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì),另外TACE后短時(shí)間的手術(shù),可能不利于肝切除和術(shù)后肝功能的恢復(fù)。我院對(duì)既往手術(shù)病例的臨床和病理資料通過(guò)COX模型單因素和多因素分析表明,肝癌無(wú)包膜或包膜不完整,子灶的形成和早期血管侵犯是導(dǎo)致術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要因素,臨床上也常見(jiàn)到包膜完整的巨大肝癌切除后獲得長(zhǎng)期生存,提示術(shù)前TACE的施行與否應(yīng)個(gè)體化,對(duì)上述具有早期復(fù)發(fā)傾向者先作TACE仍不失為延長(zhǎng)無(wú)瘤生存的一種措施。我院120例此類患者經(jīng)術(shù)前TACE后再行手術(shù)切除,行2次以上TACE和1次TACE其5年無(wú)瘤生存率分別為51.0%和35.5%,顯著優(yōu)于對(duì)照組的21.4%(P<0.05)。同時(shí),我們亦不提倡術(shù)前TACE擴(kuò)大化,應(yīng)適用于上述有早期復(fù)發(fā)傾向,且腫瘤位于右葉,導(dǎo)管可超選至肝段動(dòng)脈或亞段動(dòng)脈,為腫瘤直接供血者,否則TACE療效不佳,延誤手術(shù)時(shí)間影響療效。3.藥代動(dòng)力學(xué)及b超的應(yīng)用手術(shù)過(guò)程中應(yīng)盡量避免擠壓肝臟和腫瘤,有報(bào)道瘤內(nèi)壓力增高是肝癌轉(zhuǎn)移的重要原因。盡量減少術(shù)中失血和肝門阻斷時(shí)間。條件允許時(shí)應(yīng)盡可能使切緣≥2cm,對(duì)無(wú)法達(dá)到足夠距離切緣者肝創(chuàng)面應(yīng)作相應(yīng)處理,如無(wú)水酒精注射,無(wú)水酒精或化療藥物海綿包埋,肝切面作微波固化、冷凍、射頻等。對(duì)肉眼可見(jiàn)的癌栓應(yīng)盡量吸除,血管內(nèi)化療藥物灌注等。術(shù)中B超亦有助于根治性切除。門靜脈或肝動(dòng)脈內(nèi)置入藥物灌注裝置(DDS)尤其是雙路置管者,也是一種可取的選擇。我院的隨機(jī)前瞻性研究表明雙置管組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為27.5%,而HA或PV單一置管組則分別為33.3%和34.6%(P<0.05)。4.臨床療效與預(yù)后治療療效得到程度不同肯定的方法如免疫治療,DDS,中醫(yī)中藥等。近年來(lái)對(duì)術(shù)后TACE的報(bào)道甚多,多數(shù)傾向于術(shù)后TACE可能延長(zhǎng)無(wú)瘤生存,且對(duì)于肝內(nèi)或血管內(nèi)有侵犯傾向者療效為優(yōu)。對(duì)于術(shù)后肝功良好(ChildⅠ期)者療效尤佳,有報(bào)道術(shù)后TACE具有顯著延長(zhǎng)術(shù)后無(wú)瘤生存的作用(5年生存率分別為33.3%和21.8%,P<0.05)。肝癌術(shù)后系統(tǒng)性化療的價(jià)值尚不明確,對(duì)肝功良好,能耐受長(zhǎng)期化療者口服卡莫氟等制劑,輔以保護(hù)性藥物如四氫葉酸鈣等,顯示有一定抗復(fù)發(fā)作用。我院既往的研究表明,細(xì)胞因子與低劑量化療藥物的免疫化學(xué)治療,過(guò)繼性免疫治療(TIL,CTL)等,均有抑制復(fù)發(fā)作用。免疫治療組的5年無(wú)瘤生存率為34.7%,而未作免疫治療組為13.7%(P<0.05)。5.應(yīng)用cox模型的臨床和病理指標(biāo)復(fù)發(fā)后再手術(shù)是延長(zhǎng)無(wú)瘤生存的重要方法。我院162例肝癌再切除后5年生存率達(dá)43.6%,顯著優(yōu)于TACE和無(wú)水酒精注射(PEI),國(guó)內(nèi)外其它學(xué)者的報(bào)道亦證實(shí)再手術(shù)的優(yōu)越性,因此有條件者應(yīng)積極提倡再手術(shù)切除。此外臨床上如能建立一些準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)指標(biāo)有益于進(jìn)行早期預(yù)防。我院對(duì)1725例肝癌的53個(gè)可能影響復(fù)發(fā)的臨床和病理因素,通過(guò)COX模型篩選出了影響術(shù)后復(fù)發(fā)最為顯著的一些相關(guān)性臨床和病理指標(biāo)。但在實(shí)驗(yàn)室檢查方法中至今缺乏靈敏指標(biāo),我院及國(guó)內(nèi)外報(bào)道的可能有益的指標(biāo)如AFPmRNA、CD44V-mRNA、MMP-9、ICAM-1、PCNA、PAI-1、VEGF、雌激素或雄激素受體、瘤體內(nèi)壓力、瘤體內(nèi)微血管密度(MVD)、DNA倍體水平、p53突變率及p53蛋白表達(dá)與否等,但這些指標(biāo)的敏感性和實(shí)用性尚待臨床前瞻性研究資料的驗(yàn)證。三、肺癌手術(shù)的處理原則我們經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)肝癌的二期切除雖能使部分晚期肝癌獲得二期切除的機(jī)會(huì),但應(yīng)注重避免這一方法的盲目性應(yīng)用和范圍的擴(kuò)大化應(yīng)用,應(yīng)有一個(gè)準(zhǔn)確的、精細(xì)的判斷。我們認(rèn)為:(1)巨大肝癌,只要包膜完整,無(wú)子灶,無(wú)血管瘤栓,即使靠近肝門部,也應(yīng)首選一期手術(shù),多位學(xué)者報(bào)道此類手術(shù)的手術(shù)病死率和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率已降低至最低點(diǎn),術(shù)后復(fù)發(fā)率也不一定比小肝癌高。(2)可切除性肝癌,只要邊界清楚,無(wú)子灶,仍應(yīng)首選一期切除,不必待TACE后再手術(shù),以免部分患者失去根治切除機(jī)會(huì),此處應(yīng)將二期手術(shù)和術(shù)前TACE這兩個(gè)概念區(qū)分開(kāi)。(3)術(shù)前判斷確為無(wú)法切除的巨大肝癌,首選TACE。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的無(wú)法切除肝癌可行微波固化、冷凍、多極射頻等治療。是作肝動(dòng)脈結(jié)扎、化療栓塞,還是留待術(shù)后作TACE尚是一個(gè)值得對(duì)比研究的問(wèn)題,因后者可反復(fù)進(jìn)行,但術(shù)中作肝周韌帶離斷有利于減少以后側(cè)支循環(huán)的建立。(4)TACE有效的病例,腫瘤縮小后應(yīng)不失時(shí)機(jī)地作二期切除,病理資料表明,約8