新興的細(xì)胞療法旨在生產(chǎn)用于諸如癌癥、自身免疫性疾病和心血管疾病等臨床適應(yīng)癥的細(xì)胞群。當(dāng)醫(yī)院和轉(zhuǎn)化機(jī)構(gòu)探索實(shí)施這項(xiàng)技術(shù)時(shí)，他們同時(shí)評估是否要在現(xiàn)場生產(chǎn)細(xì)胞治療產(chǎn)品。生產(chǎn)過渡要求遵守現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(cGMP)，以確保治療安全并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。開始使用GMP規(guī)范生產(chǎn)的注意事項(xiàng)“如果你計(jì)劃生產(chǎn)細(xì)胞治療產(chǎn)品，遵守政府法規(guī)不是選不選的問題，而是必須要做的事情。盡管充滿了挑戰(zhàn)性，但過程并不困難。如果一個(gè)實(shí)驗(yàn)室有啟動(dòng)細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的打算，那么生產(chǎn)工作的計(jì)劃和組織應(yīng)該盡早進(jìn)行，以滿足合規(guī)性的要求?！豹?dú)立顧問HelenHuls博士說?！耙?yàn)樵谂R床應(yīng)用之前需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，所以合規(guī)工作越早開始越好。務(wù)必滿足所有相關(guān)要求，并取得政府機(jī)構(gòu)簽發(fā)的安全操作文件。"cGMP由美國FDA強(qiáng)制執(zhí)行，提供通用的監(jiān)管框架，確保所生產(chǎn)的人類藥物和生物制品的質(zhì)量符合要求，生產(chǎn)工藝和設(shè)施的設(shè)計(jì)、控制和監(jiān)控正確。此類要求為最低要求，并且特意保持靈活，方便制造商在實(shí)施必要的控制并且能夠持續(xù)改進(jìn)。其他國家和國際組織實(shí)施的類似法規(guī)通常被稱為GMP。“該框架并不專門針對任何一種類型的生物或藥物產(chǎn)品，它是一種制造模式。工藝受控并要符合預(yù)期要求?！盋CRM質(zhì)保高級經(jīng)理兼GMP計(jì)劃經(jīng)理StevenKeizer說?！澳阋趯?shí)施之前制定好計(jì)劃，完全按照計(jì)劃執(zhí)行，然后要證明你是按計(jì)劃執(zhí)行的，并且能夠在制度上進(jìn)行改進(jìn)。cGMP生產(chǎn)會(huì)非常單調(diào)。如果生產(chǎn)過程中讓你覺得有趣了，那么通常意味著出了問題。“控制質(zhì)量正如Huls博士所強(qiáng)調(diào)的，針對合規(guī)性的工藝生產(chǎn)記錄和數(shù)據(jù)收集越早進(jìn)行越好。她建議首先建立一個(gè)強(qiáng)有力的質(zhì)量管理體系(QMS)用于記錄書面程序，確保能夠在生產(chǎn)過程中的監(jiān)管。監(jiān)管應(yīng)該包括適當(dāng)?shù)膶彶楹团鷾?zhǔn)程序；同時(shí)包含測試標(biāo)準(zhǔn)，能夠有效測試無菌性，一致性，純度和效力等指標(biāo)；同時(shí)能夠被其他機(jī)構(gòu)審查和理解。如果自體細(xì)胞治療的生產(chǎn)即將開始，就應(yīng)在設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以符合cGMP的要求記錄生產(chǎn)過程，進(jìn)行數(shù)據(jù)收集有經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)量專業(yè)人士知道什么是重要的，需要記錄什么信息，以及從研究臺(tái)過渡的最低標(biāo)準(zhǔn)。盡管醫(yī)院和轉(zhuǎn)化機(jī)構(gòu)有質(zhì)量保證計(jì)劃，但他們可能不熟悉細(xì)胞療法的規(guī)定。如果不方便雇用質(zhì)量經(jīng)理，則可通過顧問了解步驟和如何適當(dāng)?shù)厥占瘮?shù)據(jù)。質(zhì)量必須納入設(shè)計(jì)和制造過程的每一步，以避免出現(xiàn)不必要的問題。誠然，質(zhì)量體系成本高，需要時(shí)間和資源，并且由于不斷改進(jìn)而無法定型；但是，與保險(xiǎn)一樣，當(dāng)出現(xiàn)問題時(shí)，質(zhì)量體系是無價(jià)的。從實(shí)際角度來看，合規(guī)文檔是最終的目標(biāo)。一致性至關(guān)重要，因此每次都必須嚴(yán)格遵守規(guī)定的程序。質(zhì)量管理體系(QMS)涵蓋質(zhì)量、生產(chǎn)和營銷人員，確保他們都按照藥品生產(chǎn)和營銷的要求來執(zhí)行。不要將QMS與IT系統(tǒng)混淆，QMS是輔助產(chǎn)品生產(chǎn)的一整套文件、系統(tǒng)和設(shè)施。QMS需要能夠不斷發(fā)展，細(xì)胞治療生產(chǎn)領(lǐng)域仍在不斷學(xué)習(xí)完善中。建議開始時(shí)不要太過復(fù)雜。好的策略是制定一個(gè)計(jì)劃，允許進(jìn)行不斷的改進(jìn)，以指導(dǎo)該體系的未來方向。最初嚴(yán)格定義的生產(chǎn)工藝可能很難再現(xiàn)，因?yàn)樾鹿S沒有生產(chǎn)數(shù)據(jù)，也就不會(huì)產(chǎn)生任何經(jīng)驗(yàn)。此外，任何一種產(chǎn)品的I期和II期臨床試驗(yàn)所需的批次數(shù)量很少，因此也限制了學(xué)習(xí)完善的過程。在達(dá)到商業(yè)水平之前，工藝可能還不完善，不能蓋棺定論，這就強(qiáng)調(diào)了持續(xù)優(yōu)化思維的重要性，以及盡早開始記錄流程和變更的必要性。在CCRM，Keizer采用最近公布的歐盟委員會(huì)先進(jìn)療法藥品(ATMP)GMP指南來制定該框架。該指南完全基于風(fēng)險(xiǎn)，對傳統(tǒng)小分子監(jiān)管的復(fù)雜性和真正的變化有著非常廣泛的理解，以確保細(xì)胞治療能夠起步。“最初，大量的文檔可能令人望而生畏。結(jié)構(gòu)良好的數(shù)據(jù)和實(shí)施計(jì)劃將有助于順利推進(jìn)這一進(jìn)程。過程中會(huì)出現(xiàn)需要解決的新項(xiàng)目”，Huls博士說?！崩纾現(xiàn)DA要求保證獲得cGMP級原材料和試劑。經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證程序及事先與FDA討論后，如果沒有cGMP級產(chǎn)品，可批準(zhǔn)使用RUO產(chǎn)品。該決定視數(shù)據(jù)情況而定，最終決定權(quán)在FDA?！叭缜懊嫠觯琧GMP融入了設(shè)計(jì)、控制和監(jiān)測工藝的方法。生產(chǎn)后對批次中的少量樣品進(jìn)行檢測不能保證質(zhì)量。工藝必須受控，并始終生產(chǎn)出可用的產(chǎn)品。“如果你想讓別人沿著特定的道路走，你必須為他們提供相應(yīng)的方法。改變行為具有挑戰(zhàn)性，因此，cGMP納入了很多行為管理方法。你必須在新程序、新培訓(xùn)或新設(shè)計(jì)方案之間做出選擇。然后必須通過檢測確保變更達(dá)到了需要的效果”，Keizer補(bǔ)充說道?！澳銘?yīng)該簡化管理，不使用過于繁瑣的系統(tǒng)，不然大家整天都在‘踢皮球’，而且系統(tǒng)應(yīng)高度可視化，這樣事情一旦失控，你或外部人員馬上就能知道。這既是藝術(shù)，也是科學(xué)。“另一個(gè)障礙是現(xiàn)場審核，它是相關(guān)衛(wèi)生部門要求的標(biāo)準(zhǔn)業(yè)務(wù)做法?！澳汶S時(shí)都要準(zhǔn)備接受檢查。為了方便設(shè)施審核，系統(tǒng)必須透明，以便輕松地展示合規(guī)水平。部分人為和次要文檔問題另當(dāng)別論。但是，如果審核發(fā)現(xiàn)存在數(shù)據(jù)完整性問題，則表明所用的系統(tǒng)不夠強(qiáng)大，無法監(jiān)測生產(chǎn)工藝，”Keizer說。"數(shù)據(jù)必須可讀、易于檢索并永久保存。自動(dòng)化檢測和生產(chǎn)系統(tǒng)控制必須到位，確保數(shù)據(jù)的完整性。"自體細(xì)胞療法的自動(dòng)化生產(chǎn)低估工藝的可擴(kuò)展性是很常見的。研究科學(xué)家可能會(huì)不熟悉生物工藝設(shè)備，或者必須考慮生物保存的物流、產(chǎn)品運(yùn)輸、文檔記錄和監(jiān)管鏈，以及證明品控所必需的項(xiàng)目。而雇傭經(jīng)驗(yàn)豐富的人員可解決這一問題。自體細(xì)胞療法使用活細(xì)胞，它們需要外界條件（如氣體和培養(yǎng)基更換）才能存活。為了最大限度地減少污染，監(jiān)管機(jī)構(gòu)希望看到功能封閉的制造工藝計(jì)劃，例如，更換時(shí)使用專用過濾器。為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)考慮使用預(yù)處理的原料或自動(dòng)化。按照如今的標(biāo)準(zhǔn)，舊的系統(tǒng)可能相形見絀，特別是對于新的細(xì)胞治療產(chǎn)品。自體細(xì)胞療法產(chǎn)品：創(chuàng)造可重復(fù)的產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝面臨獨(dú)特的挑戰(zhàn)由于之前的治療干預(yù)，即便達(dá)到最好的狀態(tài)，每個(gè)患者的起始材料也有很大的問題。此外，單個(gè)患者的T細(xì)胞群可能會(huì)根據(jù)提取或收獲的時(shí)間而變化；這些敏感的細(xì)胞的起始表型會(huì)有所不同?！白泽w細(xì)胞療法是一種開發(fā)起來非常困難的產(chǎn)品。各患者的起始材料各不相同；沒有一種放之四海皆準(zhǔn)的方案。你必須證明生產(chǎn)工藝的操作程序可再現(xiàn)，你能夠檢測和研究產(chǎn)品質(zhì)量和偏差，并運(yùn)轉(zhuǎn)有可靠的檢測實(shí)驗(yàn)室，”Huls博士建議道。“如果你在考慮使用cGMP自動(dòng)化工具來幫助你完成任務(wù)，那么設(shè)備必須圍繞你的工藝轉(zhuǎn)，不能讓你的工藝圍繞儀器轉(zhuǎn)，也不應(yīng)該僅僅基于現(xiàn)行要求來評估設(shè)備。適應(yīng)性和靈活性是關(guān)鍵。隨著更好的細(xì)胞存活和質(zhì)量優(yōu)化方法被研究出來和實(shí)施，工藝可能會(huì)發(fā)生變化。"自動(dòng)化消除了人工處理中始終存在的人為變量。即使儀器比人慢，但由于它始終重復(fù)同一件工作，它仍然會(huì)表現(xiàn)得更好。“科學(xué)家總是扮演問題的解決者，并且通常在人工處理過程中，即便記錄不正確，他們也會(huì)解決問題。這點(diǎn)對研發(fā)來說不錯(cuò)，但對于生產(chǎn)而言，還需要持續(xù)改進(jìn)。自動(dòng)化系統(tǒng)可以讓你真正執(zhí)行根本原因分析，”Huls博士指出?！皩⒃O(shè)備引入cGMP設(shè)施是一個(gè)多步驟過程，包括確定設(shè)計(jì)資質(zhì)（描述需求），針對需求應(yīng)用可用規(guī)范，確定最適合的順序，然后再做出選擇。在CCRM，我們專注于什么對生產(chǎn)最有利，以及它如何在不考慮資本成本的情況下滿足產(chǎn)品需求?！盞ei