表面活性劑在藥物載體中的應(yīng)用

表面活性劑可以形成各種結(jié)合體系，如膠束、囊泡、液體等。這些結(jié)合體系可以溶解藥物，保護(hù)藥物不受外部因素的干擾，能控制藥物的釋放，因此藥物載體的使用越來(lái)越受到重視。同時(shí)，藥物分子和添加劑的存在對(duì)表面活性劑體系的物理性質(zhì)產(chǎn)生了影響。進(jìn)入人體后，鹽酸、溫度和ph等環(huán)境因素的變化也會(huì)影響該體系。這些變化還會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、活性和釋放率。只有了解兩者的相互作用機(jī)制，才能更好地利用藥物的載體，提高療效，減少藥物的副作用。1表面活性劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響藥物的穩(wěn)定性與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān),如含酯基的藥物易水解、酚羥基類藥物易氧化,含醌式結(jié)構(gòu)的藥物易變色等.實(shí)踐證明,加入表面活性劑能夠抑制藥物的水解、氧化等變質(zhì)行為,提高藥物的穩(wěn)定性.1.1抑制苯佐卡因的水解藥物分子中含有鹵原子、酯類、酰胺類、多糖類等基團(tuán)時(shí)易于水解,通常由H+離子或OHˉ離子促進(jìn).在藥物載體中,表面活性劑的加入可以減少藥物分子與水分子的接觸,對(duì)藥物起到保護(hù)作用,因此可以抑制其水解.例如,非離子表面活性劑PEG600、二十烷基聚氧乙烯酯溶液對(duì)苯佐卡因的水解有不同程度的抑制;CTAB溶液可以抑制苯甲酸乙酯、乙酸乙酯的水解;PEG,Tween80或者胺基醇類表面活性劑可以抑制苯巴比妥的水解.但同時(shí),表面活性劑在一定的條件下也可以促進(jìn)藥物的水解,如當(dāng)SLS濃度達(dá)到臨界膠束濃度(cmc)后,膠束結(jié)構(gòu)緊密,H+離子接近阿司匹林較困難,藥物的水解被抑制.但是當(dāng)SLS濃度較小時(shí),溶液中形成了碳?xì)滏溄Y(jié)合較為疏松的預(yù)膠束,其表面吸引了溶液中的H+離子,H+離子容易接近阿司匹林,導(dǎo)致阿司匹林的水解明顯加速.1.2表面活性劑的抗氧化作用藥物的氧化性也是其常見(jiàn)的性質(zhì)之一,主要發(fā)生在醛類、醇類、酚類、肼類等含有易氧化基團(tuán)的藥物中.Carless及Nixton分別研究了苯甲醛在十二酸鉀溶液中以及抗壞血酸在Tween20中的氧化反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn),在一定范圍內(nèi),隨著表面活性劑濃度的增加,苯甲醛及抗壞血酸的氧化速度逐漸減緩,藥物的穩(wěn)定性逐漸增加.藥物鏈霉素氧化后成為無(wú)效的鏈霉素酸,PEG類表面活性劑對(duì)鏈霉素有穩(wěn)定作用,室溫下存放一年半僅失效15%.青霉素類藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素在胃液中很不穩(wěn)定,若將其加入到Brij-35膠束溶液中,其穩(wěn)定性增加4～13倍,在CTAB溶液中增加6～10倍.1.3增加藥物穩(wěn)定性飲料在藥劑中的應(yīng)用,避免沉淀藥物合劑常為酊劑、流浸膏劑、水劑等,放置過(guò)程中產(chǎn)品易發(fā)生沉淀,使得藥物的穩(wěn)定性降低.非離子表面活性劑PEG400,Tween20等常用作混懸劑對(duì)藥液起到較好的穩(wěn)定作用,防止沉淀的生成.Sadhale和Shah發(fā)現(xiàn),使用脂質(zhì)立方液晶體系作為胰島素的載體,可以避免攪拌引起的團(tuán)聚,被包結(jié)的胰島素還可以保持原有的生物活性.綜上所述,在藥劑中使用表面活性劑可以對(duì)藥物進(jìn)行保護(hù),增加其穩(wěn)定性.特別是非離子型表面活性劑具有不電離性、低毒性和低刺激性等優(yōu)點(diǎn),所以成為藥物制劑中最常用的表面活性劑.但是某些非離子型表面活性劑本身也會(huì)發(fā)生氧化或降解,并且在光照或升溫等條件下加速.此時(shí)表面活性劑締合體系破壞,失去對(duì)藥物分子的保護(hù)作用,在使用時(shí)必須注意.2表面活性劑對(duì)藥物的分子濃度、滲透性和釋放率的影響藥物分子與表面活性劑分子及其締合體系之間的作用力,會(huì)影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性、滲透性及釋放率等.2.1膠束/水界面甲酯的吸附檢測(cè)藥物分子在藥物載體中增溶位置的方法多為1H-NMR法以及熒光技術(shù).前者是通過(guò)增溶藥物對(duì)表面活性劑碳鏈中氫原子化學(xué)位移的影響,以及各種分子的自擴(kuò)散系數(shù)的變化,來(lái)確定藥物的增溶位置;后者則是利用探針?lè)肿拥臒晒庑再|(zhì)的變化來(lái)確定藥物所在位置.張?jiān)诘仁褂?H-NMR法研究二甲基鄰苯二甲酸酯在CTAB,SDS以及TritonX-100膠束水溶液中的增溶位置.結(jié)果發(fā)現(xiàn),濃度較低時(shí),二甲基鄰苯二甲酸酯吸附在膠束/水界面上;隨著濃度的升高,二甲基鄰苯二甲酸酯優(yōu)先增溶在CTAB膠束的柵欄層中,幾乎不進(jìn)入膠束的油核內(nèi)部.而在SDS膠束溶液中,二甲基鄰苯二甲酸酯在柵欄層和膠束內(nèi)核中均有分布;在TX-100膠束溶液中,二甲基鄰苯二甲酸酯主要增溶在表面活性劑的碳?xì)滏湼浇?Corswant等使用核磁共振法測(cè)定各種分子的自擴(kuò)散系數(shù)的變化,研究非洛地平在水/丙醇/卵磷脂/Miglyol819N(MCT,一種中等長(zhǎng)度的甘油三酸酯)微乳液體系中的增溶位置.發(fā)現(xiàn)微乳液體系中MCT和藥物分子的自擴(kuò)散系數(shù)比與過(guò)量油相中二者的比值非常接近,且不隨藥物含量的變化而變化.但是,卵磷脂和非洛地平的自擴(kuò)散系數(shù)之比卻隨著藥物分子含量的增加顯著降低,這說(shuō)明藥物分子并沒(méi)有與表面活性劑發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用,而是溶解在油相中.郭榮等利用芘熒光探針技術(shù),發(fā)現(xiàn)加入孔雀綠后,探針芘的熒光發(fā)射譜中I1/I3的值降低,表明芘在膠束中的定位向膠束柵欄層內(nèi)側(cè)移動(dòng),且加入孔雀綠之后CTAB膠束聚集數(shù)增加.因此孔雀綠增溶于膠束的柵欄層中.Nassar等人使用熒光淬滅技術(shù),通過(guò)測(cè)定藥物的特征熒光光譜的變化,確定藥物雙嘧達(dá)莫在雙十六烷酰磷脂酰甘油和雙十六烷酰磷脂酰膽鹼磷脂囊泡中的增溶位置為磷脂烷基鏈的第5個(gè)碳原子附近.此外,還有一些報(bào)道使用動(dòng)態(tài)熒光方法確定締合體系中藥物的增溶位置,以及體系與藥物之間的相互作用.2.2藥物分子的滲透性2.2.1表面活性劑對(duì)噻嗎洛爾滲透率的影響表面活性劑可以影響藥物分子在生物膜中的滲透行為,這表現(xiàn)在兩個(gè)方面.第一,表面活性劑可以通過(guò)改變藥物的增溶量,控制其滲透率,甚至改變其活性;第二,表面活性劑可以改變生物膜的流動(dòng)性,或改變生物膜對(duì)脂類藥物分子的溶解、排斥能力,從而改變藥物在生物膜中的滲透行為.Khossravi研究了不同類型的表面活性劑對(duì)噻嗎洛爾滲透率的影響.當(dāng)pH=7.4時(shí),噻嗎洛爾帶正電荷,與SDS分子作用強(qiáng)烈,因此SDS對(duì)噻嗎洛爾的滲透阻礙最大.藥物L(fēng)-692585具有較大的疏水基團(tuán),與非離子表面活性劑之間疏水力作用較強(qiáng),因此非離子型表面活性劑的碳?xì)滏溤介L(zhǎng),與藥物分子的作用力越強(qiáng),對(duì)其滲透率的阻礙作用越大.2.2.2材料的表觀滲透系數(shù)測(cè)定藥物分子的滲透速率即要測(cè)定接收相中藥物分子的濃度隨時(shí)間的變化,通常通過(guò)測(cè)定接收相中藥物分子的吸光度來(lái)實(shí)現(xiàn).藥物分子滲透速率的大小可以反映出藥物與載體之間相互作用的程度.Khossravi提出了一種定量的方法計(jì)算載體與藥物分子之間的結(jié)合常數(shù).定義藥物分子的表觀滲透系數(shù)Papp為:Papp=At?Aeff?cDonorΡapp=At?Aeff?cDonor.(1)其中,A為一定時(shí)間內(nèi)滲透的藥物分子的量;Aeff為滲透膜的有效面積;cDonor為待測(cè)滲透溶液的濃度.根據(jù)物理化學(xué)原理還可以得到下列兩個(gè)公式:At=S?VReceiverε?lAt=S?VReceiverε?l,(2)cDonor=ADonorε?l.(3)cDonor=ADonorε?l.(3)其中,S代表了滲透藥物吸光度對(duì)時(shí)間曲線的斜率;VReceiver是樣品池的體積;ADonor為待測(cè)滲透溶液的吸光度;ε為溶液的摩爾吸光系數(shù);l為樣品池的長(zhǎng)度.將式(2)和(3)代入式(1)中可以得出:Papp=S?VReceiverAeff?ADonorΡapp=S?VReceiverAeff?ADonor.(4)式(4)中的物理量都是實(shí)驗(yàn)可得的,所以藥物的表觀滲透系數(shù)Papp可以通過(guò)相關(guān)計(jì)算得到.藥物的表觀滲透系數(shù)為自由藥物分子和被包結(jié)的藥物分子表觀滲透系數(shù)的總和.假設(shè)由于尺寸的限制,被載體包結(jié)的藥物分子不通過(guò)生物膜,所以其表觀滲透系數(shù)為零,因此可以近似地認(rèn)為藥物的表觀滲透系數(shù)只有自由藥物分子的貢獻(xiàn),即Papp=FfPf.(5)其中,Ff為自由藥物分子的百分含量,Pf為自由藥物分子的滲透系數(shù).以SDS膠束為例,載體(用EMS表示)與藥物分子(用D表示)結(jié)合的過(guò)程,用方程式表示為:EMS+D?KinterDEMSEΜS+D?ΚinterDEΜS其中,Kinter為藥物與載體之間的結(jié)合常數(shù).因此,Ff=11+Kinterc(EMS)Ff=11+Κinterc(EΜS).(6)另外,c(EMS)又可以表示為:c(EMS)=c(SDS)?cmc(SDS)N.(7)c(EΜS)=c(SDS)-cmc(SDS)Ν.(7)其中,c(SDS)表示SDS的總濃度;N代表表面活性劑分子的聚集數(shù).將式(6)和(7)代入式(5)中,得到:Papp=11+KinterN(c(SDS)?cmc(SDS))Pf.(8)Ρapp=11+ΚinterΝ(c(SDS)-cmc(SDS))Ρf.(8)式(8)中除了Kinter之外,其他物理量都可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)得.由Papp對(duì)c(SDS)作圖,即可得到Kinter的值,從而表征膠束和藥物分子之間的結(jié)合程度.Kinter值越大,膠束與藥物分子越易結(jié)合.2.3藥物分子在藥物載體中的釋放表面活性劑及其締合體系可以影響藥物分子從載體中向外相溶液的釋放率,選擇合適的表面活性劑及其載體能達(dá)到對(duì)藥物分子的緩釋和控釋.2.3.1布洛芬的釋放速率藥物載體孔徑的尺寸不同,可以包結(jié)的藥物分子不同,藥物的釋放行為也不同.Vallet-Regi等以不同長(zhǎng)度碳鏈的烷基三甲基溴化銨C12TAB和C16TAB為模板,合成了兩種介孔材料MCM-41A和B,并考察了藥物布洛芬在兩種材料中的緩釋行為.研究發(fā)現(xiàn),合成介孔材料時(shí)使用的表面活性劑的碳鏈越長(zhǎng),MCM-41的孔徑越大.24h后,布洛芬在A中的釋放率達(dá)到55%,而在B中的釋放率可以達(dá)到68%.說(shuō)明,體系的孔徑越小,藥物釋放的速率越慢、釋放效率越低.實(shí)驗(yàn)證明,藥物和載體之間的靜電力和疏水力,以及載體組分之間的疏水力,均可以引起藥物釋放速度的降低.Chang等發(fā)現(xiàn)甘油單油酸酯/水立方液晶體系中,藥物分子與脂質(zhì)雙層膜之間的電子對(duì)作用,也可以使藥物的釋放速率減緩.同時(shí),體系中水含量的提高,將導(dǎo)致水層膜厚度的增加,水溶性藥物的擴(kuò)散和釋放便得到加強(qiáng).另外,載體的黏彈性較高時(shí),藥物在體系中的擴(kuò)散困難,藥物的釋放速度也會(huì)相應(yīng)的降低.2.3.2接收劑對(duì)藥物釋放的影響藥物在接收相中的溶解度越小,與接收相之間的親合力越小,其釋放的速率也就越慢.表面活性劑的加入可以改變藥物分子與接收相物質(zhì)之間的親合力,從而改變藥物的釋放行為.例如雌二醇難溶于水,與水分子之間的親合力很差,所以當(dāng)接收相為純水時(shí),雌二醇分子從載體中釋放的速度非常低.而當(dāng)接收相為SDS膠束溶液時(shí),雌二醇分子的釋放速率顯著增加.3制備工藝的影響藥劑的使用必須保證安全、穩(wěn)定,藥物載體包結(jié)藥物后,勢(shì)必會(huì)引起其物理化學(xué)性質(zhì)的變化,而表面活性劑在藥物制劑中的使用,也會(huì)引起藥物性質(zhì)的變化.若藥物載體設(shè)計(jì)不合理,很可能發(fā)生體系的相變,影響制劑的穩(wěn)定性,影響藥效.3.1添加判斷藥物濁點(diǎn)的方法一些雙親性藥物分子在一定的條件下,也可以發(fā)生自聚集形成膠束,例如青霉素、放線菌素、右旋丙氧吩、阿米替林等.其過(guò)程受到藥物分子的結(jié)構(gòu)、濃度,添加劑濃度以及生理環(huán)境如溫度、pH、離子強(qiáng)度等因素的影響.濁點(diǎn)是非離子表面活性劑溶液的一個(gè)重要性質(zhì),但近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)在離子型表面活性劑溶液中,也存在著濁點(diǎn)問(wèn)題.一般認(rèn)為,在離子型表面活性劑中,出現(xiàn)濁點(diǎn)是由于體系中出現(xiàn)了大的聚集體.當(dāng)雙親性離子型藥物溶液的溫度達(dá)到濁點(diǎn)時(shí),由于藥物分子的析出,體系從透明澄清溶液變?yōu)槿闋钜?影響藥物的療效,因此需要加入無(wú)毒助劑提高其濁點(diǎn).另外,提高雙親性藥物分子溶液的濁點(diǎn),還可以在更大的溫度范圍內(nèi)使用藥物.Kim等考察了表面活性劑烷基溴化銨、烷基硫酸鈉及嵌段共聚物等因素對(duì)阿米替林(AMT,抗抑郁藥,分子結(jié)構(gòu)如圖1所示)膠束濁點(diǎn)的影響.AMT分子的極性頭帶正電荷,由于靜電力作用,陰離子表面活性劑可以結(jié)合在AMT膠束的表面,而陽(yáng)離子表面活性劑只能存在于膠束之外,二者都對(duì)膠束聚集有阻礙作用,使體系的濁點(diǎn)升高.對(duì)于同系列離子型表面活性劑來(lái)說(shuō),表面活性劑分子碳?xì)滏溤介L(zhǎng),AMT膠束溶液濁點(diǎn)越高;碳鏈長(zhǎng)度相同的陰離子表面活性劑比陽(yáng)離子表面活性劑引起濁點(diǎn)升高的值大.非離子表面活性劑的碳鏈結(jié)構(gòu)不同對(duì)藥物分子濁點(diǎn)的影響不同.PEO-PPO-PEO型嵌段共聚物F127可以使AMT分子的濁點(diǎn)升高,而PPO-PEO-PPO型嵌段共聚物P10R-8使其濁點(diǎn)降低.這是因?yàn)?AMT的極性基團(tuán)易與聚氧乙烯基(PEO基)相結(jié)合,F127存在時(shí),AMT分子的聚集必須克服F127的分子剛性,因此聚集較難,體系的濁點(diǎn)升高.而P10R-8的端基為聚氧丙烯基,中間為聚氧乙烯基.聚氧乙烯基與AMT作用的同時(shí),兩端的聚氧丙烯基可以進(jìn)入膠束內(nèi)部,使膠束變大,易于聚集,導(dǎo)致濁點(diǎn)降低.3.2增強(qiáng)藥物分子在雙層膜中的作用表面活性劑締合體系通常表現(xiàn)為單分子膜或雙層分子膜結(jié)構(gòu),在膜的兩側(cè)為水或油的連續(xù)相.藥物分子溶解在油相或者水相中,可以導(dǎo)致連續(xù)相的極性變化;藥物分子結(jié)合在雙層膜中也可造成雙層膜曲率的變化,從而引起締合體系的相變;此外藥物分子還可以引起表面活性劑臨界膠束濃度的變化.藥物分子可以影響表面活性劑碳?xì)滏湹臉?gòu)型及排列方式.若引起表面活性劑碳碳鍵發(fā)生轉(zhuǎn)動(dòng),其雙層膜的剛性降低,體系便可以出現(xiàn)從凝膠到液晶