腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的

治療策略2主要內(nèi)容中性粒細胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治療策略及診療流程以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應立即接受正確的抗感染治療，覆蓋G+和G-細菌亞胺培南治療粒缺發(fā)熱患者的推薦劑量G-菌菌血癥是導致中性粒細胞缺乏患者死亡的最重要危險因素之一對美國1995-2000年115家醫(yī)療中心41,779例中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱成人住院患者死亡率的多元回歸分析感染類型優(yōu)勢比(95%CI)P值革蘭陰性菌菌血癥(n=3901)4.92(4.50-5.39)<0.0001革蘭陽性菌菌血癥(n=2174)2.29(2.01-2.60)<0.0001侵襲性白色念珠菌病(n=424)2.55(1.94-3.34)<0.0001侵襲性曲霉菌病(n=639)3.48(2.70-4.48)<0.0001KudererNMetal:本研究目的旨在進一步明確在中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱(FN)的癌癥患者中的死亡率、住院時間(LOS)、費用和相關(guān)危險因素。數(shù)據(jù)來自1995-2000年美國115家醫(yī)療中心中41,779例伴FN的成人住院患者。主要研究結(jié)果包括死亡率、LOS和每例次花費未及時使用有效抗生素治療將顯著增加粒缺患者死亡率LinMYetal：一項回憶性隊列研究，納入了2001-2005年美國一家大型都市醫(yī)院中1523例由單一細菌引起的血流感染患者。采用多變量回歸分析評估延遲有效抗生素治療對死亡率的影響。983例次(64.5%)菌血癥在血培養(yǎng)24h內(nèi)接受了有效抗生素；其余的540例次(35.5%)菌血癥為延遲有效抗生素治療未及時使用有效抗生素vs及時使用有效抗生素死亡率增加18倍5主要內(nèi)容中性粒細胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治療策略及診療流程以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應立即接受正確的抗感染治療，覆蓋G+和G-細菌亞胺培南治療粒缺發(fā)熱患者的推薦劑量粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的抗感染診治流程風險評估初始經(jīng)驗性抗細菌治療治療調(diào)整治療終點臨床評估MASCC評估根據(jù)風險評估，確定初始抗細菌治療給藥方案根據(jù)病情進展和微生物學檢查結(jié)果調(diào)整初始給藥方案根據(jù)ANC值、病原體或感染部位確定治療終點FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93MASCC:多國癌癥支持治療學會評分系統(tǒng)；ANC：中性粒細胞絕對計數(shù)粒缺伴發(fā)熱的患者評估重度感染風險評估實驗室檢查及細菌培養(yǎng)粒缺伴發(fā)熱患者重度感染風險評估粒缺伴發(fā)熱患者應進行重度感染并發(fā)癥風險評估FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93臨床評估MASCC評估根據(jù)風險評估確定：給藥方式：口服或靜脈給藥給藥地點：院外治療或入院治療治療持續(xù)時間經(jīng)驗性抗細菌治療臨床重度感染風險評估臨床評估高風險患者低風險患者粒減持續(xù)時間>7天且ANC≤0.1x109/L和/或伴有明顯的并發(fā)癥，如低血壓、肺炎、新出現(xiàn)的腹痛或神經(jīng)病學改變粒減持續(xù)時間≤7天或無并發(fā)癥或并發(fā)癥不明顯推薦治療方式：入院給予經(jīng)驗性治療推薦治療方式：經(jīng)驗性口服給藥FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93MASCC風險指數(shù)評分特征分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓(收縮壓>90mmHg)5無慢性阻塞性肺疾病4實體瘤或血液惡性腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡<60歲2高風險患者：MASCC評分<21分，應入院給予經(jīng)驗性治療低風險患者：MASCC評分≥21分，應口服給藥和/或門診經(jīng)驗性治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93早期評估的實驗室檢查及細菌培養(yǎng)實驗室檢查全血細胞計數(shù)白細胞分類計數(shù)血小板計數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質(zhì)濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度總膽紅素濃度血培養(yǎng)至少兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來自導管內(nèi)和外周靜脈無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位可疑感染部位血培養(yǎng)患者體重<40kg時，血培養(yǎng)體積應小于總血容量的1%FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的抗細菌治療粒缺患者感染常見致病菌G+致病菌G?致病菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌，包括MRSA腸球菌，包括耐萬古霉素腸球菌草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌大腸埃希菌克雷伯桿菌產(chǎn)氣腸桿菌銅綠假單胞菌枸櫞酸桿菌屬不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93G-桿菌是我國血液科患者感染主要致病菌05-08年血液科醫(yī)院感染病原菌檢出率顯示：血液科感染病原菌仍以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希菌為第一位致病菌一項自2005-2021年對蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科1770例醫(yī)院感染患者的統(tǒng)計分析，共檢出病原菌562株王秀麗等.中華醫(yī)院感染學雜志.2021;20(11):1589-1591大腸埃希菌

22.2%肺炎克雷伯菌

13.0%鮑曼不動桿菌9.1%銅綠假單胞菌8.5%其他克雷伯菌8.0%表皮葡萄球菌16.2%金黃色葡萄球菌5.5%化膿性鏈球菌3.0%溶血葡萄球菌1.8%N=562株產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬檢出率呈上升趨勢2005年-2021年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測產(chǎn)ESBL菌株檢出率(%)1.汪復等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復等.中國感染與化療雜志.2021;8(1):1-9.3.汪復等.中國感染與化療雜志.2021;8(5):325-333.4.汪復等.中國感染與化療雜志.2021;9(5):321-329.5.汪復等.中國感染與化療雜志.2021;10(5):325-334.粒缺伴發(fā)熱低風險高風險院外治療：口服給藥環(huán)丙沙星+阿莫西林-克拉維酸鉀門診觀察4-24h，確?；颊邔Τ跏冀?jīng)驗性治療可以耐受，且患者狀態(tài)穩(wěn)定可以出院治療院內(nèi)靜脈給藥：單藥治療碳青霉烯類哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶？頭孢吡肟根據(jù)臨床特征、影像學檢查和/培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，如萬古霉素或利奈唑胺治療蜂窩織炎或肺炎加氨基糖苷類或換成碳青霉烯類治療肺炎或革蘭陰性菌血癥甲硝唑治療腹腔病癥或可疑艱難梭菌感染符合院外治療條件FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93院內(nèi)靜脈給藥根據(jù)可能致病菌初始經(jīng)驗性治療高風險患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療ESBLs:早期使用碳青霉烯類藥物MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或達托霉素KPCs:早期使用多粘菌素E或替加環(huán)素碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療假設(shè)初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調(diào)整經(jīng)驗性治療后2-4天低風險高風險不明原因發(fā)熱不明原因發(fā)熱發(fā)熱持續(xù)病情不穩(wěn)定入院治療，給予廣譜抗菌藥物根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整給藥方案退熱細菌培養(yǎng)陰性持續(xù)給藥感染根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整給藥方案治療持續(xù)7-14天或更長發(fā)熱持續(xù)病情穩(wěn)定退熱細菌培養(yǎng)陰性不調(diào)整初始給藥方案持續(xù)給藥新發(fā)或感染加重部位實驗室檢查或CT、MRI檢查感染加重部位菌培養(yǎng)、活檢或引流調(diào)整藥物種類或劑量加用抗真菌藥物對血液動力學不穩(wěn)定患者，采用更廣譜的藥物治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93無效有效不同患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調(diào)整簡化治療方案經(jīng)驗性抗真菌治療覆蓋耐藥G?菌、G+菌、厭氧菌和真菌根據(jù)感染部位和致病菌敏感性調(diào)整給藥方案

未能證實G+菌感染，2天后停藥低風險患者：病情穩(wěn)定高風險患者：治療4-7天發(fā)熱持續(xù)血液動力學不穩(wěn)定者已證實的臨床和/或微生物感染給予萬古霉素或其他抗G+菌藥物治療的患者無需調(diào)整初始給藥方案的患者：不明原因發(fā)熱，病情穩(wěn)定需調(diào)整初始給藥的患者及調(diào)整方案FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93抗細菌治療持續(xù)時間粒缺伴發(fā)熱患者，如何確定抗細菌治療的終點？

不明原因發(fā)熱感染引起的發(fā)熱治療終點：

ANC≥0.5x109/L或更長；也可根據(jù)病原體或感染部位確定治療終點：骨髓功能恢復，常用標準為ANC>0.5x109/LFreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93粒缺患者預防性抗細菌治療發(fā)熱在粒缺的腫瘤患者中較為常見指南推薦對ANC≤0.1x109/L且持續(xù)時間>7天的高風險患者，給予預防性抗細菌治療預防性抗細菌治療：氟喹諾酮本卷須知：不推薦氟喹諾酮與抗G+菌藥物聯(lián)合預防給藥FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93Q1最新指南為何僅推薦單藥治療作為初始給藥方案？Q2最新指南中經(jīng)驗性抗生素方案的比較？研究顯示，碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等單藥治療時，其療效與聯(lián)合治療相當，但不良事件發(fā)生率及患者死亡率那么顯著低于聯(lián)合治療聯(lián)合用藥可能增加藥物毒副作用，且需要同時考慮藥物相互作用問題大量臨床證據(jù)顯示，選擇指南中所推薦的抗生素進行經(jīng)驗性治療的結(jié)果無明顯差異任何方案都不可能覆蓋所有可疑致病微生物，僅需覆蓋致病可能性最大，毒力最強，可迅速危及生命的致病微生物FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e93Q3最新指南中對頭孢吡肟的評價？Q4最新指南中對頭孢他啶的評價？已發(fā)表的19項粒缺伴感染的RCT薈萃分析：使用頭孢吡肟與30天死亡率增加相關(guān)，但納入更多研究并使用擴展數(shù)據(jù)集后認為使用頭孢吡肟與30天死亡率增加沒有統(tǒng)計學意義最新指南仍推薦頭孢吡肟作為粒缺發(fā)熱患者的單藥經(jīng)驗性治療頭孢他啶對G?菌的活性減弱，且對多數(shù)G+菌如鏈球菌的活性較差，用于粒缺發(fā)熱患者的單藥經(jīng)驗性治療，療效不再可靠FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e9310年IDSA指南明確指出：由于頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低，且對大多數(shù)革蘭陽性菌活性較弱，因此不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物1.SpanikSetal.JInfectChemother.1999;5:180-1842.FritscheTRetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2003;47:435–440頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低頭孢他啶對大多數(shù)革蘭陽性菌的活性較弱三代頭孢不再適合作為粒缺患者經(jīng)驗性單藥治療的可靠用藥死亡率(%)P<0.001感染發(fā)生率(%)P<0.001廣譜頭孢菌素治療革蘭陰性菌感染的失敗率和死亡率較高KangCIetal:研究評估了產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所致血流感染的死亡危險因素和治療效果。共納入133例產(chǎn)ESBL腸桿菌菌血癥患者，30天總死亡率為25.6%(34/133)OliveiraALetal:一項前瞻性研究，對巴西13個造血干細胞移植(HSCT)中心中的411例HSCT術(shù)后患者進行分析，旨在明確移植后早期菌血癥的流行病學，以及發(fā)生多重耐藥G-菌感染的相關(guān)危險因素三代頭孢菌素的應用于多重耐藥G-菌感染顯著相關(guān)廣譜頭孢菌素包括：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑肟和頭孢他啶；非頭孢菌素包括：碳青霉烯、環(huán)丙沙星和氨基糖苷類1.KangCIetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2004;48(12):4574–45812.OliveiraALetal.BoneMarrowTransplant.2007Jun;39(12):775-81.患者經(jīng)驗性治療方案：β-內(nèi)酰胺類(頭孢他啶、頭孢吡肟、碳青霉烯等)單藥治療或聯(lián)合萬古霉素、氨基糖苷類，或三種及以上藥物聯(lián)合02年IDSA指南10年IDSA指南亞胺培南美羅培南頭孢吡肟頭孢他啶亞胺培南美羅培南頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶1.FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e932.HughesWTetal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:730–51采用靜脈單藥治療的粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，指南推薦的抗菌藥物比照與02年指南相比，10年指南不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療的首選藥物；而亞胺培南那么始終被推薦為首選藥物亞胺培南始終被IDSA指南推薦為經(jīng)驗性治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物WHY？使用碳青霉烯治療有利于粒缺患者獲得更高的細菌學有效率和臨床有效率一項對12項隨機對照研究的系統(tǒng)評價EdwardsSJetal:一項研究對碳青霉烯類與4代頭孢菌素(4GC)或抗銅綠假單胞菌青霉素(APP)比較的相關(guān)隨機對照研究進行了系統(tǒng)評價。共納入12項研究(4GC有4項，APP有8項)EdwardsSJetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2021Jul;27(7):531-43.亞胺培南肺組織穿透力強CazzolaM.antibiotics&theLung2004,13-44藥物劑量途徑血清(mg/L)ELF(mg/L)穿透率(%)頭孢他啶1gIM39.692.717頭孢吡肟1gIV40.43.48亞胺培南1gIV19.124.15127美羅培南1gIV25.987.0727NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.對于碳青霉烯類，血藥濃度維持在細菌MIC以上的時間(T>MIC)是預測其臨床療效的一個重要藥動學/藥效學參數(shù)，

并與臨床療效相關(guān)研究還顯示，針對不動桿菌：亞胺培南1g血藥濃度超過MIC的時間達3小時，而同劑量美羅培南僅為1.5小時亞胺培南具有較長的T>MIC時間，這種藥代動力學的差異也導致了藥效學的不同亞胺培南具有良好的藥代動力學特性亞胺培南1g(n=10)美羅培南1g(n=10)根據(jù)5000例患者的藥代動力學資料和MysticSurveillance研究的MIC值(由Sentrydata2002審核)，采用蒙特卡羅(MonteCarlo)模擬法計算不同暴露條件下抗生素殺菌效果的范圍(%t>MIC)引起醫(yī)院內(nèi)血行性感染的病原菌株中排除腸球菌

DanaMaglio,JosephL.Kuti,andDavidP.Nicolau.ClinTherapeut2005;27:1032-1042.對于殺菌效果反應的目標達成率(70%T>MIC)亞胺培南0.5gq6h99.1%亞胺培南1gq8h98.0%美羅培南1gq8h87.6%哌拉西林/三唑巴坦4.5gq8h61.4%藥代動力學研究(N=5000)顯示，亞胺培南殺菌的目標達成率高達99%亞胺培南殺菌的目標達成率高亞胺培南體外殺菌活性更強，殺菌速度更快1.MatsudaK,InoueM.JpnJAntibiot.2000;53(12):667-71.2.WhiteR,FriedrichL,BurgessD,etal.1996;40(4):904-8.亞胺培南起始治療的患者21天病死率更低OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P<0.001亞胺培南/美羅培南(n=28)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=33)氨基糖苷類(n=20)環(huán)丙沙星(n=16)百分比(%)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.對意大利某醫(yī)院1999年1月-2004年12月186例產(chǎn)ESBL腸桿菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌)血流感染患者的回憶性隊列研究，數(shù)據(jù)來自其中97例起始充分治療患者亞群分析β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素與β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨基糖苷類及環(huán)丙沙星相比，采用亞胺培南起始治療，患者21天死亡率低亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的療效顯著研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的臨床有效率達71%有效71%無效29%不明原因發(fā)熱病原體感染不明原因感染N=102有效率RaadIIetal.Cancer2003;98:1039–47.結(jié)果來自一項前瞻性、隨機、對照研究，102名1996-2001年入院治療的腫瘤患者接受亞胺培南500mgIV每6h治療亞胺培南退熱更快、療程更短在血液科83例中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者中進行的一項單盲、隨機、對照研究對2006年1月-2007年12月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院血液科83例中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者，采用單盲、隨機、對照方法分別接受亞胺培南和美羅培南治療，亞胺培南組42例，美羅培南組41例，觀察兩組患者化療后中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的臨床表現(xiàn)、退熱時間、細菌學培養(yǎng)結(jié)果及不良反響；臨床別離菌株分別進行亞胺培南、美羅培南的體外藥敏試驗。旨在評價兩種碳青霉烯類抗生素亞胺培南與美羅培南治療血液惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的療效和平安性時間(天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.002肖揚等.中國實用內(nèi)科雜志.2021;6:468-470.亞胺培南在重癥感染患者體內(nèi)的藥代動力學特性優(yōu)于美羅培南對20例重癥膿毒癥患者的藥代動力學評估藥代參數(shù)亞胺培南(1g給藥30min)美羅培南(1g給藥30min)P值Cmax(mg/L)90.1±50.946.6±14.6P<0.05AUC∞(mg·h/L)216.5±86.399.5±23.9P<0.01AUC8:(mg·h/L)208±85.992.5±21.4P<0.01Cmax:最大血藥濃度；AUC8:給藥后0-8h藥時曲線下面積；AUC∞:給藥后0-∞藥時曲線下面積膿毒癥可能導致患者血液動力學、毛細血管滲透性、酸堿度、器官功能等發(fā)生改變，從而影響藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學特征研究顯示，亞胺培南在重癥膿毒癥患者體內(nèi)具有更好的藥代動力學特點；這種差異與亞胺培南在此類患者體內(nèi)獲得更長的T>MIC時間密切相關(guān)NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549亞胺培南具有良好的平安性不良反響發(fā)生率RaadIIetal.Cancer2003;98:1039–47.結(jié)果來自一項前瞻性、隨機、對照研究，患者均接受亞胺培南500mgIV每6h治療N=124共17名患者(14%)出現(xiàn)不良反響研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的不良反響發(fā)生率低亞胺培南治療腎功能不全及老年患者的癲癇發(fā)作率與美羅培南相當一項III期臨床研究，納入研究的患者均為腎功能損害(肌酐去除率<51ml/min)和/或老年患者(年齡>65歲)癲癇發(fā)作率亞胺培南治療腎功能不全及老年患者的癲癇發(fā)生率低，僅0.7%HoffmanJetal.NeurocritCare(2021)10:403–40739主要內(nèi)容中性粒細胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治療策略及診療流程以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應立即接受正確的抗感染治療，覆蓋G+和G-細菌亞胺培南治療粒缺發(fā)熱患者的推薦劑量亞胺培南在血液惡性腫瘤患者體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)藥代動力學參數(shù)數(shù)值Cmax(mg/L)6.6(0.9-14)Cmin(mg/L)0.9(0.25-5)V(L/70kgBW)33.5±4.0CLrenal[(L/h)/(100ml/minGFR)]4.79±1.4CLnonrenal(L/h)10.7±1.7亞胺培南去除率=CLnonrenal+CLrenal*GFR/100(ml/min)亞胺培南分布容積=V*BW/70kgV:分布容積；CLrenal:腎去除率；CLnonrenal:非腎臟去除率LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEM