人造心臟的研究進(jìn)展摘要：目前，人工心臟瓣膜置換仍然是治療心臟瓣膜疾病最有效的方法之一。然而，臨床上使用的機(jī)械瓣膜材料表面易于形成血栓，患者術(shù)后需終生服用抗凝血藥物，而生物瓣膜也極易發(fā)生衰敗和鈣化等問題從而導(dǎo)致其使用壽命較短。隨著高分子材料學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的高分子基材料被研宄人員應(yīng)用于人工心臟瓣膜的制備，有希望替代目前的臨床產(chǎn)品。過去十幾年來，多種高分子材料己經(jīng)應(yīng)用于心臟瓣膜瓣葉的制備，如聚硅氧烷類、聚氨酯、聚四氟乙烯等，但是至今為止高分子瓣膜仍未得到臨床普及，高分子材料瓣葉植入后還面臨著長期疲勞撕裂、血栓增生和鈣化等問題?？紤]到天然心臟瓣膜的層狀結(jié)構(gòu)和異質(zhì)成分，單一組分高分子材料難以同時滿足力學(xué)、疲勞和生物相容性要求，急需制備新型復(fù)合材料以及相應(yīng)的表面修飾技術(shù)。關(guān)鍵詞：髙分子心臟瓣膜；高分子復(fù)合材料；各向異性1.引言心臟瓣膜是心臟的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，嚴(yán)重的瓣膜病變會導(dǎo)致死亡。目前，對于心臟瓣膜疾病的治療主要采用人工心臟瓣膜替換，即使用瓣膜假體來替換掉病變瓣膜。臨床上使用的人工瓣膜主要有機(jī)械瓣膜和生物瓣膜兩種；機(jī)械瓣膜具有較高的耐久性，但在湍流和剪切應(yīng)力方面具有相對非生理性的血液動力學(xué)特性，因此易于形成血栓而需要終生抗凝。生物人工瓣膜由經(jīng)化學(xué)處理的動物瓣膜或心包制成，具有更好的血液動力學(xué)特性，患者不需服用抗凝藥物，但由于鈣化和變性過程，它們的耐用性有限。理想的人工心臟瓣膜應(yīng)無需患者進(jìn)行抗凝治療，具有優(yōu)異的流體動力學(xué)性能和長期耐用性，并且能夠適應(yīng)不同類型的患者。顯然，無論是機(jī)械瓣膜還是生物質(zhì)瓣膜都難以滿足要求。因此，人們對于新型瓣葉材料的探索從未停止。自20世紀(jì)50年代以來，高分子材料就被認(rèn)為是人工瓣葉材料的候選者之一。然而，由于早期高分子材料性能不佳，未達(dá)到臨床使用標(biāo)準(zhǔn)？，時至今日，高分子瓣膜依然停留在研宄當(dāng)中。隨著材料科學(xué)的不斷發(fā)展，制備工藝的優(yōu)化升級，高分子材料的性能得到很大程度的改善，由新型高分子材料制備的人工瓣膜也表現(xiàn)出走向臨床的潛力。此外，高分子復(fù)合材料能在微觀程度上模擬天然瓣葉，從而達(dá)到更優(yōu)異的性能。綜上，本論文聚焦新型高分子復(fù)合材料瓣葉的制備和表征，并通過表面改性工藝來提高高分子復(fù)合材料材料的血液相容性。此外，借助有限元仿真方法完成了瓣膜支架的設(shè)計(jì)，并探究了材料各向異性對瓣膜流體動力學(xué)行為的影響。2.主動脈辦膜結(jié)構(gòu)、疾病與治療手段心臟瓣膜是指心室與動脈間或心房與心室之間的膜狀結(jié)構(gòu)。人體的心臟內(nèi)共有四組瓣膜：主動脈瓣（位于左心室和主動脈之間）、肺動脈瓣（位于右心室和肺動脈之間）、二尖瓣（位于左心房和左心室之間）和三尖瓣（位于右心房和右心室之間）。心臟瓣膜相當(dāng)于閥門，在心臟收縮期主動脈瓣和肺動脈瓣打開，二尖瓣和三尖瓣關(guān)閉阻止血液回流。相反，舒張期時主動脈瓣和肺動脈瓣關(guān)閉，二尖瓣和三尖瓣打開。在四種瓣膜中，主動脈瓣位于二尖瓣和三尖瓣之間的心臟中心，因此主動脈瓣被認(rèn)為是心臟的“中心”，通常被認(rèn)為是最重要的心臟瓣膜［4］。主動脈瓣在正常的生理情況下是由三個瓣葉組成，在每個瓣葉后面，主動脈壁向外膨出，形成三個主動脈竇。三個主動脈竇中的兩個發(fā)出冠狀動脈，因此分別命名為左冠竇、右冠竇和無冠竇，相對應(yīng)的三個瓣膜分別叫左冠瓣（Ｌ）、右冠瓣（Ｒ）和無冠瓣（Ｐ），三個瓣葉之間的部分被稱為葉間三角形［5］。主動脈竇，主動脈瓣，和葉間三角形共同組成了主動脈根，其解剖結(jié)構(gòu)決定了主動脈瓣膜的正常生理功能。在正常的生理結(jié)構(gòu)中，主動脈瓣膜以半月形的方式插入主動脈根的血管壁中，形成“冠狀環(huán)”（圖1.2黃色曲線）。主動脈根的根部則由瓣膜瓣葉的最低點(diǎn)確定，形成一個虛擬的瓣環(huán)，稱為瓣膜的基面。雖然該平面能代表從左心室流出道進(jìn)入主動脈根的入口，但是生理上區(qū)分心室和動脈是根據(jù)解剖學(xué)心室動脈交界來確定。此外，冠狀環(huán)頂端與主動脈竇上邊界構(gòu)成－個真實(shí)的環(huán)，被稱為竇管交界，其決定了主動脈根到升主動脈的過渡171。各種生物組織，包括血管、骨骼肌、軟骨和角膜等，由于其異質(zhì)性成分，表現(xiàn)出各向異性行為［9］。例如，骨骼肌含有大量由膠原纖維束組成的肌肉纖維，這些纖維在一個方向上高度排列，這使得它們能夠承受重量和定向減？ｍｉ。具有層次結(jié)構(gòu)的骨骼肌也提供適Ａ的運(yùn)動能力，以確保人體完成特定姿勢、關(guān)節(jié)運(yùn)動不其他內(nèi)在生理功能。同樣，主動脈瓣膜也表現(xiàn)出高度的芥向異性。纖維層位于瓣Ｎ卜的動脈側(cè)，主要由沿瓣葉周向密集排列的Ｉ型膠原纖維和少量沿徑向排列的膠原纖維組成，在心臟收縮期起到了主要承載的作用。心室層位于瓣葉的心室側(cè)，由彈性蛋白纖維和少量膠原蛋白組成，大部分沿瓣葉徑向排列，其中一些沿周方向排列。心室層能夠限制瓣葉打開期間的徑向應(yīng)變，在瓣葉關(guān)閉時幫助瓣葉回彈＃｜4］。海綿層主要由蛋白多糖和少量膠原蛋白組成，呈泡沫狀結(jié)構(gòu)，并結(jié)合大量的水。海綿層具有阻尼作用，充當(dāng)緩沖層，允許外層之間的剪切和變形。此外，海綿層在瓣膜在壓縮過程中可以吸收能量，在正向流動期間起到減少瓣葉顫動的作用1151。心臟瓣膜的層狀結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其在圓周方向上強(qiáng)度更高，在徑向方向上更易變形。這些特性在實(shí)現(xiàn)較大的有效開口面積、低壓力梯度以及在心動周期中穩(wěn)定的血流方面起著重要作用。3高分子人工心臟瓣膜盡管心臟瓣膜置換術(shù)被認(rèn)為是治療心臟瓣膜疾病的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，ｍ機(jī)械瓣膜和生物瓣膜都不是理想的解決方案。如前所述，剛性的機(jī)械瓣力學(xué)能與人休.瓣膜有很大的不同，這將導(dǎo)致血流動力學(xué)改變。生物瓣膜具有良好的力學(xué)性能，但易發(fā)生緩慢鈣化、酶解、疲勞，使用壽命有限。在這種情況下，高分子材料逐漸進(jìn)入研究人員的視野，利用高分子材料來制備人工心臟瓣膜瓣葉，從而實(shí)現(xiàn)更優(yōu)異的性能。從理論上講，高分子材料種類多，性能范圍廣，能通過提供更好的血液動力學(xué)功能和耐用性來克服與機(jī)械瓣膜和生物瓣膜相關(guān)的臨床問題155］。然而，.要實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，所選的聚合物不僅應(yīng)具有良好的生物穩(wěn)定性、血液相容性、抗.血栓形成性、抗降解和抗鈣化特性，而且還應(yīng)具有良好的內(nèi)皮細(xì)胞親和力，這些.關(guān)鍵屬性限制了材料的選擇范圍。高分子瓣膜研宄歷史可追溯到20世紀(jì)50年代的開創(chuàng)性工作，并于20世紀(jì)70年代在二尖.瓣和主動脈的首次植入高分子瓣膜［59］。然而，早期的高分子材料生物耐久性差，.導(dǎo)致了災(zāi)難性的臨床結(jié)果＠，61］。近20年，隨著高分子材料科學(xué)的巨大進(jìn)步和納.米技術(shù)的成熟，幾種有良好生物穩(wěn)定性和耐久性的高分子材料成為研究熱點(diǎn)，如.聚四氟乙烯類，聚氨酯類，聚硅氧烷類以及其他復(fù)合材料等。盡管如此，目前高.分子瓣膜仍然沒有未獲得臨床認(rèn)可，高分子瓣膜的臨床用途仍然局限于人造心臟.和心室輔助裝置。1.3.1聚四氟乙烯類高分子瓣膜聚四氟乙?。ǎ校铮欤簦澹簦颍幔妫欤酰铮颍铮澹簦瑁澹睿澹校裕疲牛┦且环N白色的蠟狀工業(yè)塑料，也被稱為特氟綸，是高度結(jié)晶的含氟聚合物。ＰＴＦＥ具有低摩擦系數(shù)（0.05－0.08），抗紫外線，抗酸堿以及抵抗各種有機(jī)溶劑的特點(diǎn)。由于其具有固體材料中最小的表面張力，因此不黏附任何物質(zhì)［62］。這種惰性同時賦予了ＰＴＦＥ良好的生物相容性，并在醫(yī)療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，如人工血管、心臟補(bǔ)片和心包片等，無一例臨床排異的報(bào)道。此外，ＰＴＦＥ材料具有負(fù)電荷表面，類似于正常的內(nèi)皮細(xì)胞，能夠最大程度的減少血栓形成［631。ＰＴＦＥ也是最早被研宂的高分子瓣膜材料之一，但其早期的動物實(shí)驗(yàn)和臨床表現(xiàn)并不理想。Ｎｉｓｔａｌ等人在綿羊的三尖瓣位置植入12個由ＰＴＦＥ縫制的假體342周，接近一半的瓣葉變得僵硬并有肉眼可見鈣化，其中一只產(chǎn)生嚴(yán)重和彌漫性礦化，一個瓣膜瓣葉自由邊外翻難以恢復(fù)正常形狀。結(jié)果表明，聚四氟乙烯瓣膜植入后具有中等程度的鈣化率。Ｂｒａｕｎｗａｌｄ和Ｍｏｒｒｏｗ＾利用ＰＴＦＥ膜片完全替代了23名患者的主動脈瓣。然而術(shù)后7個月后有13例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的主動脈瓣關(guān)閉不全，導(dǎo)致死亡或需要二次手術(shù)。在手術(shù)或尸檢過程中取出的ＰＴＦＥ瓣膜顯示出僵硬和鈣化，并且在縫線處材料出現(xiàn)明顯撕裂而引起返流。3.2聚對苯二甲酸乙二酯類高分子瓣膜聚對苯二甲酸乙二酯假體自1957年問世以來，作為一種耐用且有價(jià)值的植入器械被廣泛應(yīng)用。ＰＥＴ也被稱為滌綸（Ｄａｃｒｏｎ），其最初為杜邦的商標(biāo)，現(xiàn)在已經(jīng)成為外科手術(shù)和研宄報(bào)道中常用的名稱。滌綸材料在人工血管中的應(yīng)用最為常見，其長期的可靠性已得到很多研究證實(shí)。滌綸假體的制造工藝往往為機(jī)械編織，更能抵抗周期性的脈動拉伸，并與宿主組織很好的結(jié)合，可與天然組織相媲美滌綸材料同樣也具備作為高分子瓣葉的潛在可能性，尤其是在ＴＡＶＲ方面。研宄表明，現(xiàn)有的生物瓣葉在壓握至微導(dǎo)管的過程中會對瓣葉纖維造成損傷，這些損傷的位置在植入體內(nèi)后會影響瓣葉的疲勞壽命，以及成為潛在的鈣化位點(diǎn)。而滌綸材料具有優(yōu)異的抗折疊性能，易于卷曲和插入更細(xì)小的微導(dǎo)管，制造出的器械也更容易通過患病曲折或鈣化的血管［77〗。此外，制備絳綸材料有很多種編織方式（圖1.6ａ，ｂ），相鄰纖維是不連續(xù)的，斷裂傳播是孤立于單根纖維絲的，不會瞬間傳播到相鄰的纖維，減少了大面積破裂的風(fēng)險(xiǎn)。體外研宄表明，利用體外模擬系統(tǒng)在心率70次／ｍｉｎ，平均主動脈壓100ｍｍＨｇ和心輸出量70ｍＬ條件下評估ＰＥＴ高分子瓣膜，ＰＥＴ高分子瓣膜靜態(tài)泄漏和跨瓣壓差值接近商用瓣膜［78］。Ｙ〇ＵＳｅｆｉ［79］等利用重量73.7ｇ／ｍ2和70.7％孔隙率的ＰＥＴ編織材料縫制出直徑23ｍｍ的人工瓣膜（圖1.6ｃ），并與生物瓣膜比較了體外流體動力學(xué)的差異。結(jié)果表明，ＰＥＴ瓣葉的動態(tài)柔韌性與生物瓣葉非常相似，ＰＥＴ瓣膜關(guān)閉量（3.49％）與生物瓣膜（2.69％）相當(dāng)。然而，ＰＥＴ瓣膜的總返流量（關(guān)閉量與泄漏量之和）更大（ＰＥＴ：16.5％，生物瓣膜：6.2％）。作者認(rèn)為，植入后組織快速向內(nèi)生長可能會減輕這種影響。Ｖａｅｓｋｅｎ等人評估了不同編織織物結(jié)構(gòu)（單絲、復(fù)絲）的ＰＥＴ瓣膜體外疲勞情況，在加速循環(huán)載荷下，紡織材料在體外可抵抗多達(dá)2億次循環(huán)［8Ｇ］。同時，編織材料在彎曲和拉伸疲勞的綜合作用下，纖維會重新排布，并變得松弛，材料剛度急劇下降，直到一百萬個循環(huán)左右材料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)［81］。Ｈｅｉｍ等人［＠首先在2017年開始ＰＥＴ瓣膜材料的體內(nèi)研宄。研宄人員們將不同編織方式（單絲、復(fù)絲）的ＰＥＴ瓣膜原型植入到綿羊的二尖瓣，6個月后對材料進(jìn)行組織學(xué)評估。結(jié)果表明，單絲材料纖維曲率半徑大，孔徑大，容易促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖（圖1.6ｄ）。但由于單絲潛在成核區(qū)數(shù)量有限，生成鈣化較少。因此，研宄人員認(rèn)為需要開發(fā)新的混合紡織工藝，使得制備出的材料既具有良好的抗纖維化特性，又具有抗鈣化性。3.3聚氨酯類高分子瓣膜甲酸酯基團(tuán)的一類高分子聚合物的統(tǒng)稱［83］。聚氨酯的原料種類繁多，通過改變原料種類及組成，可以大幅度改變產(chǎn)品形態(tài)及其性能。ＰＵ材料性能范圍寬廣，產(chǎn)品形態(tài)多樣，廣泛應(yīng)用于土木建筑、交通運(yùn)輸、石油化工、汽車制造、織物、航空、農(nóng)業(yè)和醫(yī)療等諸多領(lǐng)域［84】。聚氨酯材料一直被用于高分子瓣膜研宄，但是今為止并沒有獲得臨床批準(zhǔn)。目前，聚氨酯瓣膜大多使用在心室輔助裝置中服役數(shù)周或數(shù)月，而不是植入瓣膜要求的數(shù)年壽命。此外，心室輔助裝置中的血流狀態(tài)也與生理狀態(tài)有很大區(qū)別，因此，目前商業(yè)聚氨酯瓣膜很難作為直接植入高分子瓣膜來使用。聚氨酯人工心臟瓣膜最早使用可以追溯到1960年3月，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ等在44歲的女性體內(nèi)植入了聚氨酯二尖瓣膜［58］。同年8月，ＤｗｉｇｈｔＭｃＧｏｏｎ也開始了一項(xiàng)臨床研究，在患者中共計(jì)植入了98個聚氨酯人工心臟瓣膜。然而，由于當(dāng)時商業(yè)生產(chǎn)的Ｓｔａｒｒ－Ｅｄｗａｒｄｓ瓣膜的優(yōu)越性和實(shí)用性，很多早期的聚氨酯瓣膜研宄逐漸停滯［85］。聚氨酯瓣膜首先面臨的是瓣葉疲勞問題，強(qiáng)度高的聚氨酯材料彈性模量在徑向方向上比天然更高，不利于瓣膜在開合過程中的變形，但更柔順的聚氨酯瓣葉強(qiáng)度不足，植入后存在瓣葉撕裂的問題。此外，大多數(shù)的早期研究使用商用聚氨酯材料，生物相容性和生物穩(wěn)定性不足，植入后易氧化和水解，最終導(dǎo)致瓣葉出現(xiàn)裂縫。在過去的30年中，醫(yī)用級聚氨酯類材料領(lǐng)域取得了很大進(jìn)步，聚氨酯瓣膜的相關(guān)研宄又逐漸開展起來。Ｒｅｕｌ利用聚氨酯家族中的聚碳酸酯聚氨酯（ＰｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅＰｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ，ＰＣＵ）制備的高分子瓣膜，體外壽命達(dá)到了4￣6.5億個循環(huán)。但是，該材料的體內(nèi)效果還不夠理想，在植入到牛的ＰＣＵ二尖瓣表面有血栓沉積以及宏觀鈣化。Ｗｈｅａｔｌｅｙ等人研宄了聚氨酯家族聚醚聚氨酯（ＰｏｌｙｅｔｈｅｒＰｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ，ＰＥＵ）和聚釀聚氨酯脲（ＰｏｌｙｅｔｈｅｒＰｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅＵｒｅａ，ＰＥＵＵ）材料在人工瓣膜中的應(yīng)用，該材料制備的瓣膜在12Ｈｚ的體外加速疲勞中超過了3億次的循環(huán)［86』。體外流體動力學(xué)測試表明，高分子瓣膜的平均跨瓣壓差與生物瓣膜相似，返流比小于生物瓣膜［87］。隨著研宄的深入，研宄人員嘗試優(yōu)化聚氨酯瓣葉的形狀設(shè)計(jì)來提高疲勞和流體動力學(xué)性能。Ｙｏｇａｎａｔｈａｎ等人研宄了不同設(shè)計(jì)方式（無應(yīng)力下瓣葉自由邊全閉合、半開放和全開放）的聚氨酯瓣膜的流體動力學(xué)，觀察到不同瓣膜之間在返流流速，前向流峰值流速和剪切應(yīng)力存在明顯區(qū)別，全開放式和全閉合的設(shè)計(jì)可能有助于血栓的形成［88，89ｌＦｉｓｈｅｒ等人優(yōu)化了瓣葉的曲率半徑和瓣葉自由邊的設(shè)計(jì)，并制備了厚度為150？200之間的聚氨酯瓣膜。結(jié)構(gòu)優(yōu)化后，瓣膜體外疲勞壽命從1億次循環(huán)提升至1.6億次，且具有比球形瓣葉設(shè)計(jì)更好的打開和關(guān)閉狀態(tài)［90］。3.4高分子復(fù)合材料瓣膜天然瓣膜組織具有高度的各向異性和多層結(jié)構(gòu)，這種組織結(jié)構(gòu)通常在早期發(fā)育階段通過細(xì)胞與其微環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用形成。雖然關(guān)于瓣膜復(fù)雜組織的形成過程以及如何維持組織穩(wěn)態(tài)的詳細(xì)機(jī)制尚未完全了解，但是最理想的人工瓣膜材料應(yīng)該是可以復(fù)制這些結(jié)構(gòu)特性的高分子復(fù)合材料。制造這種復(fù)合材料的許多早期嘗試都集中在使用傳統(tǒng)的宏觀纖維材料來制備復(fù)合材料，希望通過這種增強(qiáng)方式可以重新分配瓣葉中的應(yīng)力來延長瓣膜的壽命，同時還可以阻礙材料裂紋的擴(kuò)展。復(fù)合材料還可以支持瓣膜間質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞在材料三維結(jié)構(gòu)內(nèi)的生長，并促進(jìn)心臟瓣膜細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。但是，大多數(shù)新型復(fù)合材料的相關(guān)研究僅制作了瓣膜材料的原型，而沒有進(jìn)行流體力學(xué)方面的測試來評估這些新材料用于制備完整的人工瓣膜裝置的可行性。此外，材料各向異性對高分子瓣膜在整個行動周期內(nèi)運(yùn)動過程中的力學(xué)和血流狀態(tài)的影響仍知之甚少。結(jié)語我國是心臟瓣膜疾病高發(fā)國家，每年患者約為350萬人，其中還包括20？40歲的青壯年。然而，機(jī)械瓣的并發(fā)癥以及生物瓣的耐久性嚴(yán)重影響的心臟瓣膜病患者的生存質(zhì)量。高分子瓣膜可能是機(jī)械瓣和生物瓣膜有效技術(shù)替代方案，其提供了最大程度設(shè)計(jì)靈活性、材料特性選擇，以及在手術(shù)期間能夠承受更高的損壞容差。目前，國際上對于高分子瓣膜臨床產(chǎn)品的研發(fā)均處于起步階段，因此，盡快布局具有自主知識產(chǎn)權(quán)、國際先進(jìn)水平的高分子瓣膜，不僅對于中青心臟瓣膜病患者具有重要臨床治療價(jià)值，而且對提高國有品牌的國際競爭力具有重大意義。參考文獻(xiàn)[1]祁亮.國產(chǎn)全炭雙葉型人工機(jī)械心臟瓣膜的體外脈動流實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用研究[D].蘭州大學(xué),2022.DOI:10.27204/ki.glzhu.2022.003640.[2]郭峰.高分子復(fù)合材料人工心臟瓣膜制備及其性能研究[D].中國科學(xué)技術(shù)大學(xué),2021.DOI:10.27517/ki.gzkju.2021.002247.[3]武文杰.基于橡膠納米復(fù)合材料的高性能機(jī)電換能器的設(shè)計(jì)和應(yīng)用研究[D].北京化工大學(xué),2020.DOI:10.26939/ki.gbhgu.2020.001692.[4]徐亮.左心室輔助裝置的設(shè)計(jì)優(yōu)化及控制[D].上海交通大學(xué),2016.DOI:10.27307/ki.gsjtu.2016.006082.[5]傅陽.人工心臟經(jīng)皮能