胃癌的研究進(jìn)展胃癌發(fā)病率亞洲最高ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108.

日本中國東歐南美南歐波利尼西亞中美洲加勒比海中非西歐北歐西亞東南亞南非東非北美南亞及中亞美拉尼西亞北非西非62.126.141.419.229.612.824.212.218.08.715.78.315.210.813.66.713.412.612.86.612.45.911.66.49.94.28.54.53.77.45.57.43.46.93.66.34.64.42.53.43.68.270605040302010010203040506070年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率

(每100,000人)澳大利亞/新西蘭男性女性在中國，胃癌的發(fā)病率分別居男性、女性惡性腫瘤的第2、3位，死亡率均為第2位CACancerJClin2016;66:115–132.胃癌的篩查胃癌的病因環(huán)境因素居支配地位幽門螺桿菌感染飲食吸煙宿主因素居從屬地位，5%-10%的患者有家族因素，且3%-5%與遺傳性癌癥傾向綜合征相關(guān)遺傳性彌漫性胃癌（HDGC）Lynch綜合征幼年型息肉癥（JPS）家族性腺瘤性息肉病（FAP）等等篩查對(duì)象早期常無癥狀，絕大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于中晚期根據(jù)我國國情和胃癌流行病學(xué)，以下符合第1項(xiàng)和2-6項(xiàng)中任一項(xiàng)者均應(yīng)列為胃癌高危人群，建議作為篩查對(duì)象：年齡40歲以上，男女不限胃癌高發(fā)地區(qū)人群H.pylori感染者既往患有慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、手術(shù)后殘胃、肥厚性胃炎、惡性貧血等胃癌前疾病胃癌患者一級(jí)親屬存在胃癌其他高危因素（高鹽、腌制飲食、吸煙、重度飲酒等）中囯早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見，2014遺傳學(xué)評(píng)估在家族中有相關(guān)胃癌基因的突變；有1名<40歲的家族成員診斷為胃癌；在一級(jí)或二級(jí)親屬中有2名家族成員診斷為胃癌，其中有1名<50歲；在一級(jí)或二級(jí)親屬中有3名家族成員（不考慮年齡）診斷為胃癌；有1名<50歲的家族成員同時(shí)診斷為胃癌和乳腺癌；有1名家族成員診斷為胃癌，同時(shí)在一級(jí)或二級(jí)親屬中又有1名診斷為乳腺癌，其中1名<50歲。篩查手段血清胃蛋白酶原（PG）檢測(cè)促胃液素17（gastrin-17）檢測(cè)上消化道鋇餐內(nèi)鏡篩查胃癌的早期診斷臨床表現(xiàn)：一般無特異性臨床表現(xiàn)腹脹，腹痛，納差，嘔血，黑便，等等實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤標(biāo)志物敏感性/特異性較低，不能作為診斷依據(jù)，可用于篩查、隨訪、輔助判斷療效影像學(xué)檢查：用于病變范圍的評(píng)估：功能化，分子化，多模式融合，低劑量，無創(chuàng)X線、CT、MRI、EUS、PET-CT等胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡及內(nèi)鏡下活組織檢查是目前診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是對(duì)平坦型和非潰瘍性胃癌的檢出率高于X線鋇餐等方法。胃癌的化療中國中晚期胃癌患者相對(duì)較多[1]CSCOgastriccancersurvey,2011[2]TaiwanCancerRegistryAnnualReport[3]LeeW,etal.ProcAmSocCliOncol20:2001(Abstract1716)[4]DatamonitorreportEpidemiology:GastricCancer胃癌的治療策略新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術(shù))姑息/挽救性治療放療化療放療化療晚期(復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)手術(shù)放療化療一線/二線/三線靶向治療免疫治療化療藥物仍是胃癌全身治療的基石DDP/OXA伊立替康5-FU卡培他濱S1紫杉類藥物蒽環(huán)類藥物胃癌化療藥物的發(fā)展第一代不含鉑方案（60-80年代）5FU單藥ELFFAMFAMTX5FU為基礎(chǔ)不含鉑方案第二代含鉑方案（80-90年代）EAPFLEPPELFFPECF5FU為基礎(chǔ)的含鉑方案第三代新藥(00年代)紫杉醇多西他賽奧沙利鉑卡培他濱替吉奧（S-1）伊立替康DCF/XELOXFOLFIRI/FOLFOX胃癌化療重要依據(jù)新輔助化療：MAGICinNEJM(Cunningham,2006)術(shù)后輔助化療：ACTS-GC(S-1),CLASSIC(XELOX)術(shù)后化放療：INT116(SWOG9008)進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性治療:紫杉類：TAXV325；OXA/CAPE：REAL2，ML17032(韓國)IRI的應(yīng)用:TAXV306,FFCD9803；S1的應(yīng)用：SPIRITS,FLAGS,START靶向藥物：曲妥珠單抗:ToGA；雷莫蘆單抗:

REGARD,RAINBOW;

阿帕替尼Abstract2124Discussion22.01.201019晚期胃癌治療中化療的進(jìn)展1Wagneretal.,JCO2006;2Pyrhonenetal.,BrJCancer19953Ohtsuetal.,JCO20034.VanCutsemetal.,JCO2007,5.Cunninghametal.,NEJM20086.Koizumietal.,LancetOncology2008,7.VanCutsemetal.,ASCO2009Japanesestudy不同新化療方案的應(yīng)用，晚期胃癌PFS/OS不斷提高。

臨床結(jié)果不滿意，胃癌的化療效果沒有實(shí)質(zhì)性提高?；熌退幨侵萍s預(yù)后的最關(guān)鍵因素。胃癌的分子靶向治療腫瘤的異質(zhì)性同病不同治組織學(xué)水平分型基因組學(xué)水平分型表觀遺傳學(xué)水平分型同人不同治多基因分型多靶點(diǎn)治療胃癌是異質(zhì)性非常高的一類腫瘤每個(gè)瘤種的平均體細(xì)胞基因拷貝數(shù)變化MalignantFibrousHistiocytoma擴(kuò)增

缺失突變140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma體基因拷貝數(shù)變化CNAsBeroukhimR,etal.Nature2010;463:899-905.對(duì)來自26個(gè)組織，3,131例腫瘤標(biāo)本的高通量測(cè)序分析胃癌的個(gè)體化治療現(xiàn)狀與發(fā)展β-tubulinIII，Tau，BRCA1等：紫杉類藥物ERCC-1：鉑類藥物晚期胃癌患者通過病理組織類型判斷預(yù)后、預(yù)測(cè)療效

TS，TP、DPD等：氟尿嘧啶類Her-2過表達(dá)的晚期胃癌：曲妥珠單抗C-met？VEGF-R2IGFR

手術(shù)、放療等局部治療

免疫治療？……轉(zhuǎn)化型研究臨床研究；多學(xué)科綜合治療

患者個(gè)體特征腫瘤特征并發(fā)癥………..未知因素：？？？胃癌的分型從組織-細(xì)胞-分子預(yù)后良好AMLBlood2010GCGut2012NSCLCCell2007BCNature20001.PerouCM,etal.Nature2000;406(6797):747-752.2.DohnerH,etal.Blood2010;115(3):453-474.3.RikovaK,etal.Cell2007;131(6):1190-1203.4.DengN,Gut2012;61(5):673-684.分子分型在各腫瘤的應(yīng)用胃癌的全基因組測(cè)序和基因分型胃癌的病理分型是以組織形態(tài)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生物學(xué)特征為基礎(chǔ)以往的病理分型包括Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型2014年癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCCA），將胃癌分為4種基因亞型，并于Nature在線發(fā)表Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.胃癌新的基因分型:共分為4種亞型基因穩(wěn)定型(GS)EB病毒感染型(EBV)染色體不穩(wěn)定型(CIN)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.EB病毒感染型4種基因亞型基本特征Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.亞型比例性別年齡部位病理類型EB9%男>女--胃底和胃體--MSI22%女>男72胃竇或幽門--GS20%男>女----彌漫型CIN50%男>女--胃食管交界處和賁門腸型胃癌治療分子靶點(diǎn)的探索聯(lián)合基礎(chǔ)治療治療線主要終點(diǎn)目前狀態(tài)HerceptinHER2XP/FP一線OS陽性CetuximabEGFRXP一線PFS陰性LapatinibHER2EGFRXELOX一線OS陰性Paclitaxel二線OS陰性PanitumumabEGFREOC一線OS陰性O(shè)natuzumabMETFOLFOX4一線OS陰性EverolimusmTORBSC二線/三線OS陰性PembrolirumabPD-L1-二線/三線OS陰性-二線/三線OS進(jìn)行中-一線OS進(jìn)行中XP/PF一線OS進(jìn)行中RamucirumabVEGFR2Paclitaxel二線OS陽性BSC二線OS陽性ApatinibVEGFR2-三線OS陽性ToGATrial：

Arandomized,open-labelstudyoftheeffectoffirst-lineHerceptinincombinationwithafluoropyrimidineandcisplatinversuschemotherapyaloneonoverallsurvivalinpatientswithHER2-positiveadvancedgastriccancer

首個(gè)使用曲妥珠單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌的臨床III期隨機(jī)對(duì)照研究

1Bangetal;Abstract4556,ASCO2009阿帕替尼三線治療晚期胃癌III期研究

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)安慰劑qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)；安全性（Safety)RASCO2014.Abstract#4003腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能異常1,2有效藥物無法到達(dá)腫瘤組織Week11Week13Week16A正常血管B異常血管血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要過程血管生成是貫穿整個(gè)腫瘤生長過程的重要特征1在多種腫瘤類型中，血管生成與腫瘤進(jìn)展相關(guān)2-5

在腫瘤發(fā)展的不同階段均可激活血管生成2-5

1.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10Adv.CancerRes,2008新生血管生成機(jī)制VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)HerbstRetal.NEnglJMed2008;359:1367-1380應(yīng)用VEGF抑制劑（1天）應(yīng)用VEGF抑制劑（2天）應(yīng)用VEGF抑制劑（7天）基線持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管胃癌的免疫治療PD-L1概述PD-L1：屬于B7家族，在細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起重要作用PD-L1廣泛表達(dá)于人類癌癥中，在正常組織中不表達(dá)體內(nèi)研究顯示，PD-L1參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制，進(jìn)而提出了以下可能性：即阻滯PD-1/PD-L1相互作用可能是一種有效的腫瘤免疫療法1.HanahanD,etal.Cell2011;144:646-674.2.SunJ,etal.TissueAntigens2007;69:19-27CTLA-4&PD-1免疫治療藥物研發(fā)DendriticcellTcellMHCTCRCD28B7CTLA4MelanomaCellActivation(cytokines,lysis,

proliferation,migration)DendriticcellMHCB7TCRCD28CTLA4TcellMelanomacellTcellMHCTCRPD-L1(B7-H1)PD-1MelanomacellTcellMHCTCR胃癌中PD-L1表達(dá)及其預(yù)后意義有研究顯示，42.9%的胃癌組織中觀察到PD-L1免疫活性，而正常組織中則無表達(dá)；PD-L1過表達(dá)是胃癌的預(yù)后不良因子[2]

1.WangW,etal.HumMutat2012;33:480-4.2.SunJ,etal.TissueAntigens2007;69:19-27.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌ECOG0-1PD-L1+腫瘤a未經(jīng)過系統(tǒng)類固醇治療無自身免疫系統(tǒng)疾病（活動(dòng)或有相關(guān)病史）無活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移KEYNOTE-012胃癌隊(duì)列：

抗PD-1單克隆抗體Pembrolizumab(MK-3475)治療晚期胃癌的臨床結(jié)果與PD-L1表達(dá)的關(guān)系

aPD-L1表達(dá)使用存檔的腫瘤標(biāo)本采用IHC分析和22C3抗體評(píng)估。只有間質(zhì)或≥1%的腫瘤細(xì)胞染色的患者才可以納入b如果臨床穩(wěn)定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次檢查確認(rèn)疾病進(jìn)展C經(jīng)研究者慎重考慮，患者接受藥物≥24周和≥2次治療達(dá)到CR可以停藥?；颊哌M(jìn)展后若無其他抗腫瘤藥物可以接受最多1年的額外pembrolizumab治療Pembro10mg/kgQ2WCR篩選：162例患者中有65例評(píng)估為PD-L1+（40%）患者：19例來自亞洲，20例來自其他國家治療：10mg/kgIVQ2W療效評(píng)估：根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)每8周評(píng)估一次PR或SD確認(rèn)PDb允許停止治療c治療24個(gè)月或直至疾病進(jìn)展或不可耐受停止治療KeiMuro,etal.2015ASCOGI,oral,Ab3總緩解率（RECISTv1.1）中心評(píng)估，n=36a研究者評(píng)估，n=39ORR（95%CI）22.2%（10.1,39.2）33.3%（19.1,50.2）最佳緩解率，n（%）CRb00PRb8（22.2）13（33.3）SD5（13.9）5（12.8）PD19（52.8）21（53.8）未評(píng)估c1（2.8）-未確認(rèn)3（8.3）-a經(jīng)中心評(píng)估的基線狀態(tài)時(shí)具有可測(cè)量病灶患者b所有緩解均被確認(rèn)C第一次CT掃描評(píng)估前因臨床進(jìn)展而停止治療的患者KeiMuro,etal.2015ASCOGI,oral,Ab32014-11-10截尾數(shù)據(jù)與基線比較腫瘤測(cè)量變化最大百分比KeiMuro,etal.2015ASCOGI,oral,Ab3a僅包括根據(jù)中央審查按RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)疾病基線可測(cè)量，且至少有1次基線后腫瘤評(píng)估的患者(n=32)分析截止日期：2014年11月10日100806040200-20-40-60-80-10053.1%靶病灶最長徑總和自基線變化(%)PD-L1表達(dá)與Pembro療效的關(guān)系中心評(píng)估P值a研究者評(píng)估P值aORR0.1020.100PFS0.1620.051OS0.124aPD-L1表達(dá)與療效之間關(guān)系使用logistic回歸評(píng)估KeiMuro,etal.2015ASCOGI,oral,Ab32014-11-10截尾數(shù)據(jù)PD-L1高表達(dá)與ORR，PFS，OS呈相關(guān)趨勢(shì)Pembro在PD-L1陽性表達(dá)的晚期胃癌患者中安全可耐受本研究中Pembro使22%的患者（中心評(píng)估）出現(xiàn)持續(xù)的腫瘤緩解（研究者評(píng)估的ORR為33%）PD-L1高表達(dá)與療效呈相關(guān)趨勢(shì)Pembro+/-XP/FP方案治療晚期