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抗心律失常藥

Antiarrhythmicdrugs

Zhaozhenghang醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系07抗心律失常藥心律失常（arrhythmia）心律失常指心臟沖動(dòng)頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度、興奮次序異常。心律失常為臨床常見(jiàn)癥狀，80%以上的急性心肌梗死病人都會(huì)發(fā)生心律失常。按照發(fā)生原因，心律失?？煞譃闆_動(dòng)形成異常和沖動(dòng)傳導(dǎo)異常。心律失常的治療方式有藥物治療和非藥物治療。本章主要介紹快速型心律失常及其治療藥物。207抗心律失常藥心律失常分類

緩慢型(<60次/分)竇性心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯分I、II、III度傳導(dǎo)阻滯，治療藥物：

阿托品、

異丙腎上腺素。

快速型(>100次/分）房性早搏、心動(dòng)過(guò)速、心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。07抗心律失常藥Cardiacarrhythmias

Site:

Supraventricular(室上的)andventricularII.Heartrate:Tachy-arrhythmias(快速心律失常)

-Atrial-prematurebeats(期外搏動(dòng)) -Atrialflutter(撲動(dòng)) -Atrialfibrillation(AF)(纖維性顫動(dòng)) -Ventricular-prematurebeats(contractions) -Ventricular-tachycardia(VT)(心動(dòng)過(guò)速) -VentricularfibrillationBrady-arrhythmias(atropineorisoprenaline)

-Bundlebranchblocks -Sinusbradycardia(心動(dòng)過(guò)緩)(SickSinusSyndrome)407抗心律失常藥心律失常對(duì)循環(huán)的影響心率變化：心動(dòng)過(guò)速→舒張期縮短→冠脈供血↓；心動(dòng)過(guò)緩→心搏量↓→外周重要臟器供血↓

心動(dòng)規(guī)律變化：房室收縮不協(xié)調(diào),傳導(dǎo)阻滯等→心室充盈量↓心臟收縮功能喪失：房顫→心室舒張期充盈量↓→心搏量↓；室顫→功能上等于停搏。507抗心律失常藥第一節(jié)心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、正常心臟電生理特性二、心律失常的發(fā)生機(jī)制607抗心律失常藥一、正常心臟電生理特性

工作細(xì)胞:

特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)：竇房結(jié)、房室交界、房室束支（His束）、浦肯野纖維心肌細(xì)胞707抗心律失常藥

Cardiacelectricalactivity807抗心律失常藥心肌動(dòng)作電位與心電圖907抗心律失常藥一、正常心臟電生理特性組成心臟的細(xì)胞按動(dòng)作電位特征可分為兩大類：快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞?？旆磻?yīng)細(xì)胞

包括心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞和希普細(xì)胞。其動(dòng)作電位0相去極化由鈉電流介導(dǎo)，速度快、振幅大。慢反應(yīng)細(xì)胞

包括竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞。其動(dòng)作電位0相去極化由L-型鈣電流介導(dǎo)，速度慢、振幅小。1007抗心律失常藥IonchannelsandAP01234INaICaIKrIKsIK1IK1IToINa-CaIto1Ito21107抗心律失常藥SAnodeAP

(mV)0-50200msecIfor起搏電流Ca2+

通道K+

通道竇房結(jié)細(xì)胞AP的形成1207抗心律失常藥0mV快反應(yīng)細(xì)胞與慢反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位-70mV1307抗心律失常藥正常心臟電生理特性自律性

心臟自律細(xì)胞（希普細(xì)胞、竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞）能夠在沒(méi)有外來(lái)刺激的條件下，自動(dòng)地發(fā)生節(jié)律性興奮。

自律性的產(chǎn)生源于動(dòng)作電位4相自動(dòng)去極化，快反應(yīng)細(xì)胞主要由If決定，慢反應(yīng)細(xì)胞由IK逐漸減小，而If、ICa(T)、ICa(L)逐漸增強(qiáng)所致。1407抗心律失常藥正常心臟電生理特性傳導(dǎo)性

心肌細(xì)胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個(gè)細(xì)胞膜擴(kuò)布，且可通過(guò)細(xì)胞間通道傳導(dǎo)另一個(gè)心肌細(xì)胞。

動(dòng)作電位0相去極化速率決定傳導(dǎo)性，因此，抑制INa可抑制快反應(yīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)性，抑制ICa(L)可抑制慢反應(yīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)性。1507抗心律失常藥一、正常心臟電生理特性有效不應(yīng)期鈉通道（或L-型鈣通道）在AP0相開(kāi)放后進(jìn)入失活狀態(tài)，必須有足夠數(shù)目的通道由失活狀態(tài)恢復(fù)到靜息狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞才能接受刺激再一次產(chǎn)生可擴(kuò)布的AP。從0相開(kāi)始到能夠接受刺激再一次產(chǎn)生可擴(kuò)布動(dòng)作電位的時(shí)間稱為有效不應(yīng)期（ERP）。1607抗心律失常藥一、正常心臟電生理特性ERP不可擴(kuò)布可擴(kuò)布

抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復(fù)活過(guò)程，可延長(zhǎng)快反應(yīng)細(xì)胞（或慢反應(yīng)細(xì)胞）的有效不應(yīng)期，從而抑制心臟的異常興奮傳導(dǎo)。1707抗心律失常藥二、心律失常的發(fā)生機(jī)制(一)沖動(dòng)形成障礙:自律性異常

后除極與觸發(fā)活動(dòng)(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙:單純性傳導(dǎo)障礙

折返激動(dòng)(三)分子機(jī)制:基因缺陷

1807抗心律失常藥(一)沖動(dòng)形成障礙1.自律性異常：①正常自律機(jī)制改變：植物神經(jīng)、電解質(zhì)、缺氧等→心率↑；②異常自律機(jī)制改變：非自律細(xì)胞RP減小到-60mV以下，也會(huì)出現(xiàn)異常自律性，向周圍組織擴(kuò)布發(fā)生心律失常。07抗心律失常藥早后除極(EAD)：

發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中；主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起遲后除極(DAD)：

發(fā)生在完全復(fù)極的4相中；細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致；強(qiáng)心苷中毒/胞外高鈣低鉀2.后除極和觸發(fā)活動(dòng)（triggeredactivity）07抗心律失常藥(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙1.單純性傳導(dǎo)障礙可能與鄰近細(xì)胞不應(yīng)期長(zhǎng)短不一或病變引起傳導(dǎo)減慢有關(guān)。2.折返激動(dòng)（reentry）病理基礎(chǔ)：解剖上的環(huán)形通路(reentrycircuit)某分支發(fā)生單向阻滯鄰近心肌細(xì)胞的ERP長(zhǎng)短不一07抗心律失常藥心律失常的發(fā)生機(jī)制折返

一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回，再次興奮原已興奮過(guò)的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機(jī)制之一。

折返環(huán)路不僅可以發(fā)生在心房（誘發(fā)心房顫動(dòng)）或心室（誘發(fā)心室顫動(dòng)）中，在心房、房室結(jié)和心室間也能夠形成折返，如預(yù)激綜合征（WPWsyndrome）。2207抗心律失常藥A.normalMechanismofreentryAreentrycircuitthatmightoccurinsmallbifurcatingbranchesofthePurkinjesystemwheretheyentertheventricularwall.A:

Normally,electricalexcitationbranchesaroundthecircuit,istransmittedtotheventricularbranches,andbecomesextinguishedattheotherendofthecircuitduetocollisionofimpulses.B:Anareaofunidirectionalblockdevelopsinoneofthebranches,preventinganterogradeimpulsetransmissionatthesiteofblock,buttheretrogradeimpulsemaybepropagatedthroughthesiteofblockiftheimpulsefindsexcitabletissue,ie,therefractoryperiodisshorterthantheconductiontime.Thisimpulsewillthenreexcitetissueithadpreviouslypassedthrough,andareentryarrhythmiawillbeestablished.2307抗心律失常藥心律失常的發(fā)生機(jī)制傳導(dǎo)系統(tǒng)正常單向傳導(dǎo)阻滯逆向傳導(dǎo)建立折返環(huán)路2407抗心律失常藥心律失常的發(fā)生機(jī)制基因缺陷

長(zhǎng)Q-T間期綜合征（longQ-Tsyndrome,LQTS）是由于7個(gè)基因突變?cè)斐尚募?fù)極化減慢，易誘發(fā)早后除極而產(chǎn)生心律失常。離子靶點(diǎn)假說(shuō)

當(dāng)心肌細(xì)胞膜上某種離子通道的功能或表達(dá)異常時(shí)，通道間平衡被打破，將出現(xiàn)心律失常。2507抗心律失常藥TreatmentofarrhythmiasElectricaldevices:pacemakers,cardioversion(心臟復(fù)律),defibrillators(除纖顫器)ElectricalablationofabnormalconductionPathways:

catheterablation(導(dǎo)管消融)SurgeryAntiarrhythmicDrugs(抗心律失常藥)2607抗心律失常藥第二節(jié)抗心律失常藥的基本作用機(jī)制和分類

一、抗心律失常藥的基本作用機(jī)制

二、抗心律失常藥的分類2707抗心律失常藥一、基本作用機(jī)制降低自律性

通過(guò)降低AP4相去極化斜率、提高AP的發(fā)生閾值、增大RMP絕對(duì)值、延長(zhǎng)APD等方式降低異常自律性。減少后除極

縮短APD藥可減少EAD，鈣通道阻滯藥可減少DAD。消除折返

通過(guò)抑制傳導(dǎo)或延長(zhǎng)有效不應(yīng)期消除折返。2807抗心律失常藥二抗心律失常藥物分類

根據(jù)VaughanWilliams分類法，分為以下幾類：Ⅰ類：鈉通道阻滯藥，又分Ia、Ib、Ic三個(gè)亞類

Iaτrecovery1~10s

適度阻鈉；奎尼丁、普魯卡因胺

Ibτrecovery<1s

輕度阻鈉；利多卡因、苯妥英鈉

Icτrecovery>10s

重度阻鈉；氟卡尼、普羅帕酮Ⅱ類：β受體阻斷藥；普萘洛爾Ⅲ類：延長(zhǎng)APD的藥物；胺碘酮Ⅳ類：鈣通道阻滯藥；維拉帕米、地爾硫卓07抗心律失常藥第三節(jié)常用抗心律失常藥3007抗心律失常藥Ⅰ類鈉通道阻滯藥—Ⅰa類

共性：適度阻滯鈉通道；↓K+、Ca2+通透性，延長(zhǎng)ERP；膜穩(wěn)定/局麻奎尼?。≦uinidine）普魯卡因胺（Procainamide）第四節(jié)常用抗心律失常藥07抗心律失常藥3207抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰa）藥理作用低濃度可阻滯INa、IKr，較高濃度尚可阻滯IKs、IK1、Ito及ICa(L)此外，有明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管α-R作用。阻滯激活狀態(tài)的鈉通道，并使其復(fù)活減慢，因此顯著抑制異位起搏活動(dòng)和除極化組織的傳導(dǎo)性、興奮性，并延長(zhǎng)除極化組織的不應(yīng)期。阻滯多種鉀通道，延長(zhǎng)心房、心室和普肯耶細(xì)胞的APD/ERP負(fù)性肌力作用奎尼丁(quinidine)

3307抗心律失常藥奎尼?。≦uinidine）【藥理作用】低濃度：阻滯INa、Ikr;高濃度：阻滯Iks,Ik1,Ito,ICa,L;Ikur;抗膽堿;阻斷α受體①↓自律性：②↓傳導(dǎo)：抗膽堿→用前先服強(qiáng)心苷抑制房室傳導(dǎo)；變單向?yàn)殡p向傳導(dǎo)阻滯，消除折返。③↑不應(yīng)期：延長(zhǎng)APD及ERP。ECGQ-T間期延長(zhǎng)；取消折返。④負(fù)性肌力07抗心律失常藥奎尼?。≦uinidine）【臨床應(yīng)用】廣譜治療各種快速心律失常【不良反應(yīng)】1.消化道癥狀2.心臟毒性：房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，室性心動(dòng)過(guò)速，室顫

“奎尼丁暈厥”

3.金雞納反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴、惡心、腹瀉、視力模糊等4.低血壓：阻斷

-受體，↓心肌收縮力。

心率＜60次/分；SBP＜

90mmHg；Q-T

＞

30%停藥！07抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰa）奎尼丁臨床應(yīng)用為廣譜抗心律失常藥，適用于房顫、房撲、室上性和室性心動(dòng)過(guò)速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防，以及頻發(fā)室上性和室性期前收縮的治療。對(duì)房顫、房撲目前雖多采用電轉(zhuǎn)律法，但奎尼丁仍有應(yīng)用價(jià)值，用于轉(zhuǎn)律后防止復(fù)發(fā)。3607抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰa）奎尼丁不良反應(yīng)腹瀉是最常見(jiàn)副作用，腹瀉引起的低血鉀可加重奎尼丁的尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速的副作用?！敖痣u納反應(yīng)（chichonicreaction）”表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等癥狀。心臟毒性較為嚴(yán)重，中毒濃度可致房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。減弱心肌收縮力，減低血壓。抗膽堿作用可增加竇性頻率，加快房室傳導(dǎo)，因此治療心房撲動(dòng)時(shí)應(yīng)先給予鈣通道阻滯藥、β腎上腺素受體拮抗藥等。3707抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰa）奎尼丁藥物相互作用與地高辛合用，使后者腎清除率降低而增加其血藥濃度。與雙香豆素、華法林合用，可競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白的結(jié)合，使后者抗凝血作用增強(qiáng)。肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝3807抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰa）普魯卡因胺心臟電生理作用與奎尼丁相似，但無(wú)明顯抗膽堿作用和阻斷外周血管α受體作用。臨床應(yīng)用及禁忌證與奎尼丁相同，靜脈注射或靜脈滴注用于室上性或室性心律失常的急性治療，但對(duì)于急性心肌梗死所致的持續(xù)性室性心律失常不作首選?？诜捎形改c道反應(yīng)；iv.可引起低血壓和傳導(dǎo)減慢，高濃度時(shí)可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速。變態(tài)反應(yīng)較常見(jiàn)。中樞不良反應(yīng)為幻覺(jué)、精神失常等。長(zhǎng)期應(yīng)用，（少數(shù)）出現(xiàn)紅斑狼瘡綜合征。3907抗心律失常藥藥物：利多卡因，苯妥英鈉，美西律，妥卡尼

電生理特點(diǎn)：1、輕度阻Na+內(nèi)流,促K+外流

2、相對(duì)延長(zhǎng)ERP

3、選擇希-浦纖維和心室肌用于室性心律失常（窄譜）Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰb）4007抗心律失常藥一、藥理作用---抑Na+內(nèi)流，促K+外流

1、降低自律性（4相坡度，室顫閾值）

2、傳導(dǎo)性

①治療量對(duì)心室傳導(dǎo)無(wú)影響，高濃度/胞外高K+/心肌梗死區(qū)減慢傳導(dǎo)消除折返

②細(xì)胞外K+低時(shí)促K+外流致超極化

加快傳導(dǎo)

消除折返

3、ERP相對(duì)延長(zhǎng)

利多卡因（lidocaine）19634107抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰb）利多卡因作用特點(diǎn)對(duì)激活和失活狀態(tài)的鈉通道都有阻滯作用，當(dāng)通道恢復(fù)至靜息狀態(tài)時(shí)，阻滯作用迅速解除。心房肌細(xì)胞APD短，鈉通道處于失活狀態(tài)的時(shí)間短，因此利多卡因?qū)Ψ啃孕穆墒С５寞熜Р?。?duì)除極化組織的鈉通道（處于失活狀態(tài)）阻滯作用強(qiáng)，因此對(duì)于缺血或強(qiáng)心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強(qiáng)抑制作用。能減小動(dòng)作電位4相去極化斜率，降低自律性。4207抗心律失常藥4307抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰb）利多卡因臨床應(yīng)用心臟毒性低，主要用于室性心律失常，如心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)、急性心肌梗死或強(qiáng)心苷中毒所致的室性心動(dòng)過(guò)速或心室纖顫。不良反應(yīng)眼球震顫是利多卡因毒性的早期信號(hào)。劑量過(guò)大可引起心率減慢、房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓；Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用。心衰、肝功不全者、兒童或老年人應(yīng)適當(dāng)減量。4407抗心律失常藥一、藥理作用

同利多卡因，輕抑Na+內(nèi)流，促K+

外流

1、自律性（最大舒張期電位，4相坡度）

2、相對(duì)延長(zhǎng)ERP：APD＞ERP3、傳導(dǎo)：加快房室結(jié)傳導(dǎo)（對(duì)抗強(qiáng)心苷中毒傳導(dǎo)阻滯）

二、臨床應(yīng)用

1、室性心律失常

①心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常

②強(qiáng)心苷中毒心律失常（競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，改善房室傳導(dǎo)）

2、其它：抗癲癇、治療外周神經(jīng)痛苯妥英鈉（PhenytoinSodium）4507抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰb）電生理作用與利多卡因相似。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，可出現(xiàn)胃腸道不適，長(zhǎng)期口服可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能不全、心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、有癲癇史、低血壓或肝病者慎用。美西律4607抗心律失常藥Ⅰ類——

鈉通道阻滯藥（Ⅰc）普羅帕酮(propafenone)明顯阻滯鈉通道，對(duì)開(kāi)放狀態(tài)和失活狀態(tài)都有作用，減慢心房、心室和普肯耶纖維的傳導(dǎo)；也抑制鉀通道，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞APD，但對(duì)復(fù)極過(guò)程的影響弱于奎尼丁。阻斷β受體和Ca2+通道（輕度）.長(zhǎng)期口服用于維持室上性心動(dòng)過(guò)速（包括房顫）的竇性心率，也用于室性心律失常。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)常見(jiàn)加重折返性室性心動(dòng)過(guò)速，加重充血性心衰。消化道不良反應(yīng)常見(jiàn)惡心、嘔吐、味覺(jué)改變等。一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免心臟抑制。4707抗心律失常藥氟卡尼（flecainide）對(duì)INa、Ikr、Ito及Iks明顯抑制?！齀k(ATP)明顯阻鈉，↓心房、心室及希-浦系統(tǒng)Vmax而↓傳導(dǎo)；↓自律性；延長(zhǎng)APD。廣譜，用于頑固性心律失?；蚱渌師o(wú)效時(shí)。該藥致心律失常發(fā)生率高，主要和抑制INa及Ikr有關(guān)。07抗心律失常藥4907抗心律失常藥Ⅱ類——

β腎上腺素受體拮抗藥

普萘洛爾

(Propranolol)

兒茶酚胺：

4相Na+內(nèi)流\If

自律性

0相Ca2+內(nèi)流（慢反應(yīng)細(xì)胞）

傳導(dǎo)一、藥理作用

1、降低自律性（竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維、浦肯野纖維）降低兒茶酚胺所致遲后除極

2、傳導(dǎo)治療量：無(wú)作用高濃度：減慢房室結(jié)及浦肯野纖維傳導(dǎo)（膜穩(wěn)定）

3、ERP：浦肯野纖維（治療量APD和ERP，高濃度則延長(zhǎng)）房室結(jié)（延長(zhǎng)）5007抗心律失常藥普萘洛爾

臨床應(yīng)用主要用于室上性心律失常，對(duì)于交感神經(jīng)興奮性過(guò)高、甲亢及嗜鉻細(xì)胞瘤引起的竇性心動(dòng)過(guò)速效果良好。與強(qiáng)心苷或地爾硫卓合用，控制房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速時(shí)的室性頻率過(guò)快效果較好。心肌梗死患者應(yīng)用可減少心律失常的發(fā)生，縮小心肌梗死范圍，降低病死率?？捎糜谶\(yùn)動(dòng)或情緒變動(dòng)所引發(fā)的室性心律失常。減少肥厚型心肌病所致的心律失常。5107抗心律失常藥不良反應(yīng)可致竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并可誘發(fā)心力衰竭和哮喘、低血壓、精神壓抑、記憶力減退等。長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)脂質(zhì)代謝和