耐藥突變預(yù)防濃度理論的提出1990年Baquero1最早提出抗菌藥物存在一個最易出現(xiàn)耐藥突變菌株的危險濃度區(qū)域1999年Dong等2,3在對結(jié)核分支桿菌和金黃色葡萄球菌的研究中確認(rèn)存在這個濃度范圍美國學(xué)者Zhao等4,5首先提出了細(xì)菌耐藥突變預(yù)防濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)和突變選擇窗(mutantselectionwindow，MSW)理論1.BAQUEROF.JEurUrol.1990;17(suppl1):3-12.2.DONGY,eta1.AntimicrobAgentsChemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0X,DRLICAK.infectDis.2OO2;185(4)：561-565．4.ZHAOX.ClinInfectDis，2001；33：S147-156．5.DRLICAK.ASMNews，2001;67:27-33.抗菌藥物濃度與菌落量的關(guān)系MICMPC藥物濃度菌落數(shù)Ⅰ菌落生長不受影響Ⅱ菌落量減少并維持一定濃度范圍Ⅲ菌落基本完全被殺滅第一臨界值第二臨界值第一臨界值，是抗菌藥物最低抑菌濃度——MIC第二臨界值，是將所有耐藥菌殺滅的濃度——MPCⅡⅢⅠMPC與MSW的概念MPC概念：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素濃度在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩種突變才能生長或者在一個菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度MSW概念：在MIC與MPC之間的濃度范圍(見下圖）6.JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW——Mutationselectionwindow，耐藥選擇窗

藥物濃度在該范圍內(nèi)時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖藥物濃度在MSW之上越長，越有利于清除致病菌易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度<MIC易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度>MPC耐藥菌群選擇擴增抗生素濃度在MSW內(nèi)氟喹諾酮類MPC與MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU圖：不同藥代動力學(xué)情況下細(xì)菌生長曲線與MPC關(guān)系藥代動力學(xué)藥時曲線細(xì)菌生長曲線藥物濃度細(xì)菌菌落數(shù)各抗菌藥物對細(xì)菌耐藥的誘導(dǎo)不同深入的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌耐藥的發(fā)生與抗菌藥物應(yīng)用具有必然聯(lián)系但不同類別藥物以及同一類別藥物中不同產(chǎn)品，對細(xì)菌耐藥的誘導(dǎo)是不同的新氟喹諾酮類藥物具有雙重功效－作用于兩個靶位環(huán)丙沙星左氧氟沙星諾氟沙星曲氟沙星培氟沙星作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ加替沙星莫西沙星吉米沙星同時作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和DNA旋轉(zhuǎn)酶7.MasayaTakei，etal.AntimicrobAgentsChemother.2001December;45(12):3544–3547.8.GarrisonMW，etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2003Dec;47(4):587-93.DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)涿窱V的功能及基因編碼形成負(fù)性DNA超螺旋結(jié)構(gòu)ABCEDNA旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)涿窱I)拓?fù)涿窱VgryAgryBparCparE打開細(xì)菌染色體形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)新型氟喹諾酮類藥物具有雙重功效

－對第一步突變菌株仍然有效細(xì)菌的第一步突變主要發(fā)生于parC基因主要作用于拓樸異構(gòu)酶IV老一代氟喹喏酮類對第一步突變菌株失效同時作用于拓樸異構(gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶新一代氟喹喏酮類對第一步突變菌株仍然有效左氧氟沙星對產(chǎn)生第一步突變的菌株（parC突變）無效而莫西沙星對已出現(xiàn)第一步突變的菌株仍然有效MPC和MSW理論提供了

一種降低耐藥性的方法在標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗證實為敏感菌株中，發(fā)現(xiàn)第一步耐藥突變菌株闡明耐藥菌株的選擇和增殖機制提出了有助于預(yù)防耐藥亞群選擇性增殖的抗生素應(yīng)用策略PK/PD理論PK(藥動學(xué))研究的是體內(nèi)藥物濃度持續(xù)的時間PD(藥效學(xué))研究的是藥物濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系PK／PD參數(shù)：AUC24／MIC，ρmin／MIC和t>MIC是PK參數(shù)與MIC結(jié)合得到的量化抗菌藥物抗菌活性都可以評價抗菌藥對敏感細(xì)菌的累積殺傷力但僅從濃度上反映抗菌活性，沒有包括時間的因素，也就是說，沒有對濃度在突變選擇窗內(nèi)的時間加以限定MPC、MSW理論與PK/PD理論存在很大區(qū)別PK／PD治療策略以治愈疾病而不是阻止耐藥為目標(biāo)以體外測定的抑制敏感細(xì)菌的MIC作為衡量抗菌藥物抗菌活性的指標(biāo)認(rèn)為抗菌藥物濃度低于MIC時，耐藥突變菌株易被誘導(dǎo)產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥發(fā)生MSW是一種新的PK／PD模式將藥物濃度、作用時間和抗菌活性結(jié)合認(rèn)為抗菌藥物濃度高于MIC低于MPC時，才導(dǎo)致耐藥突變菌株選擇性富集9.CompionJJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy.2004;48:4733-4744.MPC、MSW理論的臨床應(yīng)用

－如何避免細(xì)菌耐藥細(xì)菌之所以出現(xiàn)耐藥是因為抗菌藥物存在MIC和MPC之間的MSW如果要避免細(xì)菌耐藥就必須是MSW關(guān)閉，MSW愈小，抗菌藥物處在該窗口的時間愈短，細(xì)菌耐藥可能性就愈小關(guān)閉MSW的三條途徑提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終在MPC之上盡量選擇MSW窄的抗菌藥物通過聯(lián)合用藥關(guān)閉MSW提高給藥劑量－難以推廣應(yīng)用提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MPC之上這樣既可以殺滅所有細(xì)菌，也可以克服耐藥菌的出現(xiàn)但實際上，由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限制的提高用藥劑量因此該方法實際難以在臨床加以推廣應(yīng)用盡量選擇MSW窄的抗菌藥物(一）氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯10.SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958藥物MPC50MPC90MIC50MIC90MPC50/MIC50MPC90/MIC90莫西沙星120.1250.125816加替沙星240.1250.251616司巴沙星480.1250.253232左氧沙星880.50.51616環(huán)丙沙星16320.513232氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的MPC(mg/L)結(jié)合現(xiàn)有推薦藥物給藥劑量與藥代動力學(xué)特征盡量選擇MSW窄的抗菌藥物(二）藥物給藥劑量（mg，qd）Cmax（mg/L）對肺炎鏈球菌的MPC（mg/L）莫西沙星4004.51加替沙星4004.22吉米沙星3201.50.5左氧沙星5005.74推測用藥后藥物濃度處于MSW的時間依次左氧氟沙星>加替沙星>吉米沙星>莫西沙星盡量選擇MSW窄的抗菌藥物(三）因此莫西沙星、加替沙星對細(xì)菌耐藥選擇顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，對于呼吸道感染應(yīng)優(yōu)先選擇這些藥物盡量選擇MSW窄的抗菌藥物（四）加拿大連續(xù)近20年肺炎鏈球菌耐喹諾酮類監(jiān)測證明，長期應(yīng)用左旋氧氟沙星，是細(xì)菌對喹諾酮類耐藥原因（見下圖）加拿大自1986年開始應(yīng)用環(huán)丙沙星，1998年開始應(yīng)用左氧氟沙星肺炎鏈球菌對喹諾酮類耐藥從1988年開始逐年上升，到2002年大最高峰，約5%2001年加替沙星、莫西沙星應(yīng)用于臨床，2003年超過左氧氟沙星用量，但細(xì)菌耐藥從2003年卻逐年下降，至2004年僅為1%11.CanadianBacterialSurveillance.Network,July20.2004.加拿大近20年喹諾酮類使用情況監(jiān)測Source:IMSCanada

加拿大連續(xù)近20