藥物篩選

DrugScreening沈兵Email:shenbing@課程安排要求：包括論文綜述（2篇），名詞解釋，自我小結(jié)第一篇論文綜述題目：高通量藥物篩選技術(shù)在創(chuàng)新藥物研究中的應(yīng)用高通量藥物篩選技術(shù)新時期篩選技術(shù)的發(fā)展在創(chuàng)新藥物研究中的應(yīng)用引言Medicine:StateoftheArtThereare~30,000diseasesknowntodayMostlysymptomatictreatment（對癥治療）

availablefor~10,000diseasesCausaltreatment

（對因治療）isexistingforaminorityofnosologiesonly.PathwayofBiomedicalInnovationBiotechCompaniesBigPharmaceutical

CompaniesAcademia

Basic

ResearchProduct

on

Global

Market從整體來說，我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還缺乏自己的知識產(chǎn)權(quán)，生產(chǎn)的藥物品種多數(shù)屬仿制之列，產(chǎn)品附加值低，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尚未拿到走向世界的“通行證”，在國內(nèi)外市場的激烈競爭中，步履維艱。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)形勢嚴(yán)峻面臨挑戰(zhàn)低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重，1996年批準(zhǔn)新藥申請307項，其中50%以上是重復(fù)品種改變劑型。同一品種多家申報，最多者達(dá)到280家。另一方面，“洋藥”大舉涌入，擠占國產(chǎn)藥品市場，控制了一部分民族醫(yī)藥工業(yè)?！叭绻桓深A(yù)，中國的醫(yī)藥市場將在五年內(nèi)完全被國際醫(yī)藥大公司操縱!”我國目前醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的藥品大約97%是仿制外國的品種;中藥出口額僅占國際中草藥市場的3%左右;醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總體經(jīng)濟(jì)效益低下，難以承受國際競爭的強(qiáng)烈沖擊。造成這種狀況的一個關(guān)鍵原因，是缺少具有自主知識產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”式的創(chuàng)新藥物（一般以年銷售額大于5億美元為標(biāo)準(zhǔn)）。這種狀況如不采取有力措施加以改變，勢將威脅我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展，最終影響到我國的經(jīng)濟(jì)安全和社會穩(wěn)定!商品名一般名公司名適應(yīng)癥作用機(jī)理02年銷售額(億美元)LipitoratorvastatinPfizer降低膽固醇HMG-CoA抑制劑86ZocorsimvastatinMerck降低膽固醇HMG-CoA抑制劑62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治療潰瘍質(zhì)子泵抑制劑52ZyprezaolanzapineEliLilley抗精神病神經(jīng)系統(tǒng)受體拮抗劑40NorvascamiodipinePfizer治療高血壓鈣拮抗劑40Erypo/ProcritEpoetin-

J&J(Amgen)紅細(xì)胞生成素

-人體赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAPPharma治療潰瘍質(zhì)子泵抑制劑36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎COX-2抑制劑31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁SSRI29前10名藥物銷售總額447國際排行前十名藥物近期國外的權(quán)威機(jī)構(gòu)根據(jù)國際藥物的銷售情況，對藥物研發(fā)技術(shù)進(jìn)行了評估。發(fā)現(xiàn)從1996年至今，美國FDA批準(zhǔn)上市的新藥逐年下降，從1996年的53個下降到2002年的17個。藥物設(shè)計藥物篩選

2-3年3-4年

隨機(jī)篩選10,000~20,000化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究(phaseI,II,III)上市2-3年2-3年周期長:10-12年耗資大:>8億美元風(fēng)險高:7個上市新藥僅1個盈利?先導(dǎo)結(jié)構(gòu)及優(yōu)化分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組、蛋白質(zhì)組組合化學(xué)和高通量篩選計算機(jī)輔助藥物設(shè)計生物信息學(xué)與化學(xué)信息學(xué)(數(shù)據(jù)庫學(xué))化學(xué)生物學(xué)化合物藥物候選物加速n.b.Innovation:translationofknowledgeinto

products/services藥物發(fā)展的歷史概述19世紀(jì)前，對人體正常和反常機(jī)能的認(rèn)識非常落后，不能提供理解藥效最起碼的基礎(chǔ)知識；同時，將疾病和死亡看得神圣，用一種獨(dú)裁式的教條來處理。臨床實踐往往服從權(quán)威，而忽略顯而易見的事實幾個荒唐的例子：1765年Lind發(fā)現(xiàn)金雞納樹皮(cinchonabark)能治療瘧疾，并為此制定了一個治療方案。但是，到1804年Johnson斷言這一方案不安全，只能在退燒后使用；因此，他建議在瘧疾發(fā)病的早期用大劑量的甘汞(氯化亞汞)治療－這一致命的方案被用了40年。（金雞納樹皮含有奎尼丁，Na+通道阻斷劑，減慢心率。）所謂的制定“科學(xué)”治療疾病的嘗試在不斷地進(jìn)行著，但多數(shù)情況比純經(jīng)驗的方案更糟。JameGregory(1735-1821)提出了對抗療法(allopathy)，他制定了一個方案，包括放血、催吐(讓病人嘔吐)、吃瀉藥，直到病癥被壓下去。許多病人死于對抗療法，這種狀況一直維持到19世紀(jì)初。Hahnemann提出順勢療法(homoeopathy):同類治療同類(likecureslike)－以毒攻毒藥物的活性可以通過稀釋加強(qiáng)(activitycanbeenhancedbydilution)Hahnemann曾建議將藥物稀釋成1:1060，這顯然式荒謬的，因為這樣的藥物濃度相當(dāng)于在海王星大小的容器內(nèi)只有一個藥物分子。醫(yī)用藥物(DruginMedicine)藥物是多年來治療疾病的主要手段，相當(dāng)長的一段時期內(nèi)天然產(chǎn)物(主要是植物)在治療疾病中起主導(dǎo)作用，直到1920年，合成化合物用于治療疾?。F(xiàn)代制藥工業(yè)開始?，F(xiàn)在，天然產(chǎn)物依然是藥物的主流，但多數(shù)藥物還是合成藥物。這些藥物遵循著同樣的藥理學(xué)原理近年來，生物技術(shù)產(chǎn)品，如抗體、酶和一些調(diào)節(jié)蛋白(激素、生長因子等)正在成為治療制劑的另一來源。盡管這些生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)方法不同于化學(xué)藥物，但他們遵循著同樣的藥理學(xué)原理?；蚝图?xì)胞療法還處在“發(fā)展”階段，他們將是藥物研究的新領(lǐng)域。主導(dǎo)人工基因的設(shè)計、傳輸、控制基因?qū)爰?xì)胞的原理不同于傳統(tǒng)藥物，遵循著新的藥理學(xué)原理。這不是本課程的內(nèi)容。許多世紀(jì)以來，人們化了很大的精力從草藥中尋找治療疾病的藥物。19世紀(jì)，由于分析和合成化學(xué)的發(fā)展，標(biāo)志著藥物研究的重大轉(zhuǎn)變，一些生物堿被純化，一些簡單的有機(jī)分子，如乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid，阿司匹林)被合成。然而，真正現(xiàn)代藥物的歷史應(yīng)從1930年代磺胺(sulfonamide)藥物用于抗菌開始。今天，相當(dāng)一部分疾病能用化學(xué)藥物治愈或控制：細(xì)菌和真菌感染、肺炎、腸胃炎和心血管疾病，一部分癌癥和一些白血病。20世紀(jì)初，醫(yī)生必須記住所有藥的性能，今天沒有人能記住所有藥的特性，現(xiàn)有用于治療疾病的藥物大約有6000－8000種。藥物發(fā)現(xiàn)的歷史可以追尋到遠(yuǎn)古時期：公元前2100年，亞美尼亞人用黏土做成片劑治療疾病，他們用楔形文字寫成了兩欄型建議書。荷馬時代的希臘，醫(yī)生用藜蘆(hellebore)和小扁豆肉的湯治療疾病。醫(yī)藥之父希波克拉底(Hippocrates,約公元前460-約公元前370)用油和草藥湯劑治療疾病伽林(Galen,古希臘名醫(yī)及有關(guān)醫(yī)術(shù)的作家，解剖學(xué)家、內(nèi)科醫(yī)生。他的理論奠定了歐洲醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)直至文藝復(fù)興時期)也用類似的方法治療疾病。古代藥物歷史草藥的藥用性質(zhì)和毒性逐漸被認(rèn)識：普盧塔克(Plutarch,古希臘傳記作家和哲學(xué)家。他寫的希臘羅馬名人比較列傳)描述了馬可.奧里利烏斯(MarcusAurelius，羅馬皇帝兼斯多葛派哲學(xué)家,121-180)的軍隊的士兵吃了蕪箐后全部死亡，蕪箐含有烏頭堿（可以引起室性早搏、室性心動過速、心室顫動）。13世紀(jì)，威尼斯培養(yǎng)了第一批藥劑師。中世紀(jì)，人們根據(jù)發(fā)源于希臘、發(fā)展于阿拉伯的方法選取藥材，并且開始在園林中種植草藥。1635年，路易斯三世在他的醫(yī)生的建議下，建立了專門種植草藥的皇家植物園，進(jìn)行藥物的理論和實踐研究。人們逐漸地掌握了比較精確的草藥治療方法，1882年法國出了一部藥典，其中描述了52個中草藥的性質(zhì)。西藥發(fā)展的歷程談到西藥發(fā)展的歷程，不得不談一談19世紀(jì)現(xiàn)代化學(xué)，特別是有機(jī)化學(xué)發(fā)展的歷史：拉瓦錫(1743-1794,法國化學(xué)家,氧發(fā)現(xiàn)者)奠定了現(xiàn)代化學(xué)基礎(chǔ)，到19世紀(jì)化學(xué)獲得了飛速發(fā)展，特別是分析化學(xué)和有機(jī)化學(xué)。1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化學(xué)基礎(chǔ)生藥學(xué)(pharmacognosy)被生理化學(xué)代替－目的不是從全世界大量的植物中尋找藥劑，而是從特定的藥用植物中發(fā)現(xiàn)活性成分，植物化學(xué)得到發(fā)展。1803年，德國藥劑師FriedrichSertürner從鴉片中提取獲得了嗎啡，這是第一個獲得的純生物堿。1816年，法國藥劑師PierrePelletier從吐根樹中提取獲得吐根堿(emetine，用作催吐劑,祛痰劑和殺阿米巴劑)。1819年P(guān)elletier與同事JosephCaventou合作，獲得了純的番木鱉堿(strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎寧(quinine)；1820年他們又獲得秋水仙堿(colchicine)。1828年，獲得了煙堿(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鴉片中提取的堿質(zhì),用以鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)咳,催眠等)和阿托品(atropine)。1875年，英國醫(yī)師和植物學(xué)家WilliamWithering用毛地黃(foxglove)治療浮腫，早在1799年Ferriar發(fā)現(xiàn)毛地黃對心臟病有治療作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分別從毛地黃中分離得到了糖苷。1860年，Niemann分離獲得了可卡因(cocaine)，并發(fā)現(xiàn)能麻木他的舌頭；1879年VonArep發(fā)現(xiàn)皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall將其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神經(jīng)阻滯作用。古代，毒扁豆(Calabarbean)被非洲人用于檢驗是否有罪－如果吃了以后嘔吐，就認(rèn)為征兆消失，被審判者無罪。1864年分離獲得了毒扁豆堿。1875年，從麥角蘑菇分離到麥角素(ergotinine)。1888年，Bayer公司的制藥部門上市了鎮(zhèn)痛藥乙酰對氨苯乙醚(非那西汀)和第一個安眠藥索佛拿，1899年上市了抗炎/鎮(zhèn)痛藥阿司匹林(aspirin,乙酰水楊酸)。1907年，PaulEhrlich合成了撒爾佛散(salvarsan)，引入了化學(xué)治療的概念。撒爾佛散是治療梅毒的特效藥，它使Ehrlich獲得1908年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。Ehrlich(1854-1915)德國細(xì)菌學(xué)家，他是橫跨19世紀(jì)和20世紀(jì)最偉大的藥學(xué)家之一，首次引入受體的概念，對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開創(chuàng)了現(xiàn)代藥物研究的新局面。我們將還會介紹他關(guān)于受體的工作。在受體方面作出貢獻(xiàn)的還有Ernard(1813-1878,法國生理學(xué)家)、Pasteur(1822-1895,法國化學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家)、Koch(1843-1910,德國細(xì)菌學(xué)家,醫(yī)學(xué)家,結(jié)核菌、霍亂菌發(fā)現(xiàn)者,曾獲1905年諾貝爾生理學(xué)-醫(yī)學(xué)獎)、Lister(1827-1912,英國外科學(xué)家,近代無菌手術(shù)法的確立者)。盡管發(fā)生了兩次世界大戰(zhàn)，制藥工業(yè)依然發(fā)展蓬勃。1889年在巴黎世界博覽會上，Basel制藥公司展出了一系列藥物：抗敗血癥藥物、抗風(fēng)濕藥物、洋地黃和生物堿。并且，國際上第一次在制藥工業(yè)中建立類似大學(xué)和研究所的研究部門。這種模式非常有效，主導(dǎo)了20世紀(jì)的藥物研究。1900－1934年，一系列藥物上市：抗寄生蟲藥物、巴比妥酸(安眠藥)、有機(jī)汞制劑(利尿)、高碘化合物(X-光造影劑，用于診斷)。同一時期，發(fā)現(xiàn)了一系列內(nèi)源性物質(zhì)(endogenous)：神經(jīng)遞質(zhì)、維生素、膽固醇、激素，并對部分化合物進(jìn)行了全合成。1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等發(fā)明了磺胺類抗菌藥物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，標(biāo)志著藥物研究一個新到代的開始。1940年代是抗生素時代，抗生素的發(fā)展超過了磺胺藥物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四環(huán)素(tetracycline)、鏈霉素(streptomycin)，結(jié)束了肺結(jié)核危害人類的歷史。在此期間，發(fā)明了20余種治療心血管疾病、抗真菌感染和部分癌癥、抗炎藥物。1950年代是精神系統(tǒng)藥物時代。1950年，發(fā)現(xiàn)了鎮(zhèn)定劑氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年發(fā)現(xiàn)了安定藥安寧(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，發(fā)現(xiàn)了另一類安定藥利眠寧(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)－第一個苯并二氮(benzodiazepine)類藥物。1960年，還發(fā)現(xiàn)了兩類抗抗抑郁病藥－單胺氧化酶(monoamineoxidase)抑制劑和丙咪嗪，人們終于有了抗精神分裂癥和抗抑郁有用藥物。1950－1960年代發(fā)展比較慢但激動人心的領(lǐng)域是心血管藥物。1952年發(fā)現(xiàn)了利血平(reserpine)，1960年發(fā)現(xiàn)了降血壓藥甲基多巴(methyldopa)。1960年代末70年代初是心血管藥物的黃金時代－β受體阻滯劑、鈣拮抗劑，抗高血壓藥物相繼發(fā)現(xiàn)?？梢灾斡涂刂频募膊』魜y(cholera)白喉(diphtheria)肺炎(pneumonia)丹毒(erysipelas)麻疹(measles)流行性腦脊髓膜炎(meningococcalmeningit)百日咳(pertussis)瘟疫(plague)小兒麻痹癥(poliomyelitis)風(fēng)濕熱(rheumaticfever)葡萄球菌敗血病(staphylococcal

septicaemia)亞急性細(xì)菌心內(nèi)膜炎(subacute

bacterialendocarditis)肺結(jié)核(tuberculosis)傷寒(typhoidfever)維生素缺乏(vitamindeficiency)猩紅熱(scarletfever)天花(smallpos)可以緩解的疾病哮喘(asthma)糖尿病(diabete)心臟病(hertdisease)精神分裂癥(schizophrenia)梅毒和其他性病(syphilis,venereal)沒有根本解決方案的疾病艾滋病(AIDS)老年性癡呆(Alzheimer’sdisease)關(guān)節(jié)炎(Arthritis)癌癥(cancer)硬化病(cirrhosis)感冒(commoncold)生殖皰疹性咽峽炎(genitalherps)亨廷登硬化癥(huntingdon’ssclerosis)流行性感冒(influenza)多樣的硬化癥(multiplesclerosis)帕金森癥(parkinson’sdisease)肺部纖維化(pulmonaryfibrosis)老齡化問題(Senility,geriatrin)第一階段是古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的積累，用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是直接用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)藥物。我國的傳統(tǒng)中藥就是這樣發(fā)展的；第二階段19世紀(jì)末20世紀(jì)初，用傳統(tǒng)化學(xué)和藥理學(xué)方法，研究特定分子對整個生物體的影響，用這種方法發(fā)現(xiàn)了許多療效顯著的藥物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三階段是生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了蛋白質(zhì)的分離、結(jié)構(gòu)表征和靶點的確證，出現(xiàn)了藥物篩選方法，即用隨機(jī)篩選或合理藥物設(shè)計方法尋找與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的分子作為發(fā)展藥物的候選物。在此期間，計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計得到了前所未有的發(fā)展，成為創(chuàng)新藥物研究的實用手段之一。用這類方法發(fā)展的典型藥物有近年上市的HIV蛋白酶抑制劑。藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)

藥物的發(fā)現(xiàn)包括在實驗室或臨床上所從事的旨在確定候選新藥和論證舊藥新用途的活動。

藥物的開發(fā)包括從發(fā)現(xiàn)或選擇候選新藥始，對其進(jìn)行臨床評估直至產(chǎn)品上市和商業(yè)化等一系列活動。新藥的開發(fā)

由國家食品藥品監(jiān)督管理局法規(guī)統(tǒng)一管理新藥的涵義包括以下內(nèi)容：成份劑量用途劑型新藥的開發(fā)“新”藥必須具備下列條件：安全用于適應(yīng)癥證明新藥的有效性須經(jīng)具有科學(xué)訓(xùn)練和經(jīng)驗的合格專家進(jìn)行“充分和良好控制的研究”。有效用于適應(yīng)癥新藥研究的兩個階段化合物資源Compoundresources藥物發(fā)現(xiàn)DRUGDISCOVERY藥物開發(fā)DRUGDEVELOPMENT臨床前研究Preclinicalstudies臨床研究Clinicalstudies藥物候選化合物Drugcandidates藥新藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Discoveryofleadcompounds

藥物先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化LeadcompoundstructuraloptimizationNewdrugTwoStagesofDrugDiscovery新藥發(fā)現(xiàn)的科學(xué)要素基礎(chǔ)研究的知識水平存在先導(dǎo)化合物治療靶標(biāo)的確認(rèn)具備生物活性篩選模型

“我也能”與機(jī)理性研究方法經(jīng)驗與專長新藥發(fā)現(xiàn)的技術(shù)史例利血平洋地黃經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的天然產(chǎn)物人工半合成青霉素安體舒通經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的合成藥物?-受體阻滯劑安眠鎮(zhèn)靜劑隨機(jī)篩選的新型化合物ProszacViacept化學(xué)或生化機(jī)制產(chǎn)品

卡托普利西米替汀天然產(chǎn)品紫杉醇Reminyl新藥發(fā)現(xiàn)的途徑

化學(xué)篩選小分子化合物耗時長反復(fù)測試和錯誤口服有效費(fèi)用低廉副作用大新藥發(fā)現(xiàn)的途徑生物技術(shù)大分子結(jié)構(gòu)體內(nèi)蛋白的復(fù)制品作用機(jī)制明確副作用小費(fèi)用高口服無效新藥發(fā)現(xiàn)的途徑合理化藥物設(shè)計生物技術(shù)與化學(xué)之結(jié)合重要蛋白質(zhì)的生物技術(shù)復(fù)制晶體衍射結(jié)構(gòu)計算機(jī)模擬化學(xué)合成費(fèi)用高？耗時長？反復(fù)測試和錯誤？篩選

新藥發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)分子生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)基因組學(xué)蛋白組學(xué)生物信息學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)計算機(jī)輔助藥物設(shè)計藥物化學(xué)高通量技術(shù)生物芯片天然產(chǎn)物化學(xué)合成組合化學(xué)化合物庫篩選模型結(jié)構(gòu)優(yōu)化候選藥物篩選化合物來源天然產(chǎn)物

構(gòu)效關(guān)系

生物技術(shù)

組合化學(xué)固相液相平行合成新型篩選靶標(biāo)基因/調(diào)控元件轉(zhuǎn)錄和翻譯構(gòu)件

離子通道/抗體/分泌蛋白細(xì)胞轉(zhuǎn)化酶受體底物動物模型治療藥物的作用靶點17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治療藥物的作用靶點總數(shù)483化合物合成化合物、天然產(chǎn)物篩選模型分子、細(xì)胞、器官、動物篩選優(yōu)化先導(dǎo)化合物藥物發(fā)現(xiàn)高通量篩選快速—每天篩選數(shù)萬藥次微量—篩選樣品需要量為微克級靈敏—準(zhǔn)確判斷篩選樣品的活性和選擇性經(jīng)濟(jì)—篩選費(fèi)用低人們的理想－夢想－能否設(shè)計藥物？理論化學(xué)計算機(jī)和信息科學(xué)分子生物學(xué)藥物設(shè)計抑制劑活性第一循環(huán)第二循環(huán)第三循環(huán)100M7M14nM9nM研究進(jìn)展以計算機(jī)藥物設(shè)計為龍頭，多學(xué)科緊密合作的創(chuàng)新藥物研究的新模式結(jié)構(gòu)測定藥物設(shè)計有機(jī)合成藥理研究新藥發(fā)現(xiàn)通過篩選及分子設(shè)計尋找先導(dǎo)化合物已被證實的靶點高通量篩選分子靶點高通量篩選命中藥物化學(xué)先導(dǎo)化合物分子設(shè)計分析配體結(jié)合位點三維結(jié)構(gòu)設(shè)計全新母核或分子骨架化學(xué)合成及驗證摸擬篩選分子結(jié)構(gòu)相似性化學(xué)合成藥物的開發(fā)篩選流程簡圖初級篩選高通量篩選二級篩選細(xì)胞、組織、器官吸收、代謝初步評價毒性初步評價三級篩選整體動物藥理篩選試驗急性毒性測試抗腫瘤測試痛覺缺失測試抗痙攣測試抗嘔吐測試抗炎測試抗微生物測試抗肥胖測試抗病毒測試心血管系統(tǒng)測試中樞神經(jīng)系統(tǒng)測試?yán)驕y試內(nèi)分泌系統(tǒng)測試血糖，血膽固醇/血脂測試從新藥發(fā)現(xiàn)到設(shè)計碰運(yùn)氣和高勞力篩選代價昂貴

全新化合物上市幾率逐減

結(jié)構(gòu)改進(jìn)藥物在過去10年約占65%藥事管理機(jī)構(gòu)對模仿藥物不感興趣關(guān)于人體生理機(jī)制的新知識新技術(shù)藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)化學(xué)信息專家學(xué)科組成生物學(xué)藥理學(xué)劑型開發(fā)藥代動力學(xué)藥物代謝毒理學(xué)臨床研究藥事管理工藝流程質(zhì)量保證包裝開發(fā)生產(chǎn)制造法律事務(wù)研究管理未來新藥的發(fā)現(xiàn)蛋白化學(xué)(蛋白組學(xué))分子生物學(xué)(功能基因組學(xué))免疫學(xué)(生理組學(xué))計算機(jī)輔助藥物設(shè)計(化學(xué)組學(xué))新型生物工程篩選方法(生物芯片)新藥發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典歷程250個候選化合物進(jìn)入臨床前研究5個化合物進(jìn)入臨床試驗80%通過I期臨床30%通過II期臨床80%通過III期臨床體外

體內(nèi)一個新藥被FDA批準(zhǔn)上市篩選化合物:5萬~10萬個藥物開發(fā)進(jìn)程(I)新藥開發(fā)深入的生物學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)研究項目評估新藥發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究生物學(xué)研究治療性靶標(biāo)化學(xué)研究有開發(fā)前景的化合物無開發(fā)前景藥物開發(fā)進(jìn)程(II)臨床研究安全性有效性藥代動力學(xué)申請臨床試驗許可新藥開發(fā)深入的生物學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)研究不可進(jìn)行人體試驗可進(jìn)行人體試驗FDA否決FDA批準(zhǔn)藥物開發(fā)進(jìn)程(III)新藥證書申請臨床研究安全性有效性藥代動力學(xué)藥學(xué)研究劑型與配方開發(fā)產(chǎn)品上市不可接受安全性和藥效可以接受FDA否決FDA批準(zhǔn)商機(jī)分析與市場決策發(fā)現(xiàn)臨床前開發(fā)I/II期費(fèi)用批量藥物: -制造 -穩(wěn)定性經(jīng)驗鴻溝$10萬$30萬$20萬$50萬$20萬$130-250萬臨床前新藥開發(fā)費(fèi)用GMP生產(chǎn)化學(xué): -方法研究 -預(yù)配方 -配方 -藥品生產(chǎn)生物學(xué): -動物實驗

-毒理學(xué)

-藥代動力學(xué)

-p450代謝研究

-生物利用度過渡:-特征鑒定-知識產(chǎn)權(quán)-可成藥性-戰(zhàn)略策劃-市場調(diào)查新藥臨床批文申報生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的價值鏈臨床前研究PreclinicalStudies限速因素LimitingFactors樣品Sample藥品Drug產(chǎn)品Product商品Commodity現(xiàn)金