腎性貧血的治療進展摘要】腎性貧血是慢性腎衰竭的主要并發(fā)癥之一，貧血程度與腎功能減退程度呈正相關。腎性貧血的治療主要是人類重組紅細胞生成素(rHuEPO)，還有補充鐵劑、左卡尼汀、葉酸、還原型谷胱甘肽以及糾正繼發(fā)性甲旁亢、充分透析與避免感染和炎癥、造血干細胞的應用等一系列綜合性治療，臨床效果顯著，使腎性貧血的患者擺脫了長期依賴輸血的困境。目前，持續(xù)性EPO受體活化劑（CERA）的應用已進入III期臨床；紅細胞生成素-受體新激動劑肽（Hematide）和低氧誘導因子（HIF）穩(wěn)定劑的II期臨床研究正在進行。本文就腎性貧血的治療作一綜述。

【關鍵詞】慢性腎衰竭

腎性貧血

治療

【中圖分類號】R556

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-1752（2013）02-0075-03

1

腎性貧血的治療

1.1rHuEPO的臨床應用

腎性貧血是正細胞正色素性貧血，通常于腎小球濾過率（GFR）〈20-30ml/min時發(fā)生。腎性貧血的主要原因為促紅細胞生成素(EPO)絕對和相對缺乏。人類重組紅細胞生成素(rHuEPO)的臨床應用已20余年，對于腎性貧血具有劃時代的意義，使90％以上的患者得到了有效治療。EPO由腎臟分泌產(chǎn)生，可與紅系祖細胞的表面受體結合，促進紅系細胞增殖和分化，促進紅母細胞成熟，增加紅細胞數(shù)和血紅蛋白含量，穩(wěn)定紅細胞膜，提高紅細胞膜抗氧化酶功能，從而使紅細胞產(chǎn)生增加。糾正腎性貧血的目標值血紅蛋白為110-120g/L，紅細胞壓積（Hct）為33％-36％[1]。rHuEPO的給藥途徑包括靜脈和皮下注射兩種方法。常規(guī)劑量為每次50-100IU/kg，每周3次給藥。若使用一月網(wǎng)狀紅細胞計數(shù)、血細胞比容和血紅蛋白水平未見明顯增加應加量；若任意兩周內(nèi)血細胞比容增加〉4%則減少用量。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用大劑量(10000IU)每周1次皮下給藥的方法可有效糾正維持性血液透析患者的腎性貧血，安全性與常規(guī)方法無明顯差異，而且與每周分次給藥相比，減少了注射次數(shù)，能明顯提高患者的依從性。目前推薦首選皮下注射[2]。臨床上可能出現(xiàn)的副作用主要有血壓升高、血栓形成、過敏反應等；韓家強等[3]研究發(fā)現(xiàn)，初次使用rHuEPO的患者，高血壓發(fā)生率可達20%以上。rHuEPO治療誘發(fā)癲癇的發(fā)病率約為2%-17%，一般認為與血壓控制不良有關。據(jù)國外報道5%-10%的患者存在明顯的rHuEPO抵抗[4]。據(jù)文獻報道將正常Hct與低Hct的血透病人進行對比，發(fā)現(xiàn)Hct均值為39%的病人動靜脈瘺血栓形成的危險性高于Hct為29%的病人組。純紅再障（PRCA）為一罕見而嚴重的并發(fā)癥，據(jù)pljesa[5]報道其發(fā)生率<1/10000。據(jù)估計靜脈給藥PRCA的年發(fā)生率為0.67/100000病人年，而皮下給藥的發(fā)生率高達20.67/100000病人年[6]。藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)皮下注射EPO的生物利用度低于靜脈給藥方式，皮下注射的重吸收低于靜脈給藥方式，皮下給藥可能增強其免疫原性。

1.2鐵劑的臨床應用

鐵是合成血紅蛋白的必需物質(zhì)，鐵缺乏在慢性腎病患者中常見，特別是血液透析患者（反復抽血檢查、血液滯留于透析器、胃腸道出血）。rHuEPO治療后紅細胞生成率增加，對鐵的需求亦增加。臨床補鐵常采用口服及靜脈滴注?？诜F劑包括葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬鐵、枸櫞酸鐵胺、多糖鐵復合物。給藥方便、安全，但療效差，胃腸反應重，患者依從性差，且吸收易受胃腸道因素的影響，有10%-60%的患者不能滿足紅細胞生成的需要。靜脈滴注鐵劑包括山梨醇鐵、右旋糖酐氫氧化鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵。劉可欣等[7]提出首次使用靜脈鐵劑的患者，應該進行試驗劑量，應靜脈注射一次試驗劑量為25mg的鐵劑。由于鐵引起的不良反應除特異性反應（過敏反應及低血壓），其他多與劑量相關如惡心、后背疼痛，當用量≤100mg時，劑量相關的副作用發(fā)生率低、程度輕，所以臨床多用100mg方式給藥，使累計劑量達目標值1000mg后，改小劑量維持治療。注意：維持治療期間應定期監(jiān)測血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度；大劑量應用者檢測前停用鐵劑1-2周。靜脈鐵劑糾正缺鐵療效迅速、肯定、持久，可顯著提高rHuEPO療效，同時降低rHuEPO用量。尤其是近年值得推薦的，臨床應用廣泛、副作用小的蔗糖鐵，給藥后1-2天血清鐵蛋白即上升。指南推薦：血清鐵蛋白（SF）>800ng/ml或轉鐵蛋白飽和度（TSAT）>50％暫停補鐵，治療達標后每2周補充靜脈鐵100mg一般是安全的。目前歐洲促紅細胞生成素研討會建議血液透析、腹膜透析患者及慢性腎臟病患者首選靜脈用鐵劑[1]。

1.3左卡尼汀的應用

左卡尼汀又名左旋肉堿，研究發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀為一種抗氧化劑，可減少氧自由基生成、增強細胞抗氧化損傷能力、阻斷氧自由基介導的細胞凋亡；還可調(diào)節(jié)細胞代謝相關酶的活性，改善缺氧狀態(tài)下細胞能量的代謝障礙，調(diào)節(jié)能量的供需平衡，為損傷狀態(tài)下細胞DNA的修復、蛋白質(zhì)的合成提供必需的能量，促進白蛋白的合成[8,9]。血液透析患者由于體內(nèi)毒素蓄積，使得含肉堿食物攝入不足和透析中被清除，造成肉堿缺乏。陳慧勤[10]提出，肉堿缺乏就會導致紅細胞脆性增加，紅細胞壽命縮短，促紅細胞生成素敏感性下降，從而導致腎性貧血加重。左卡尼汀的不良反應胸痛、頭痛、高血壓、心動過速、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等。

1.4

葉酸的應用

葉酸是由蝶啶、對氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性B族維生素，為機體細胞生長和繁殖的必須物質(zhì)。缺乏時DNA合成減慢，導致紅細胞發(fā)育不良。葉酸的副作用有畏食、惡心、腹脹等胃腸癥狀。

1.5

還原型谷胱甘肽（GSH）

尿毒癥貧血可能與GSH以及相關的酶有關。GSH應用于腎性貧血可通過靜脈注射或肌肉注射給藥。主要不良反應是突發(fā)性皮疹。

2其他綜合治療

2.1糾正繼發(fā)性甲旁亢

有報道指出，高水平的PTH直接抑制骨髓造血；抑制紅細胞膜鈣泵活性，使細胞脆性增加，而易于被破壞；抑制Na-K-ATP酶活性，干擾能量代謝，使紅細胞壽命縮短[11];高PTH血癥增加紅細胞的滲透脆性，從而加速溶血[12]。高PTH血癥加重貧血的可能致病原因還包括PTH直接或間接的影響促紅細胞生成素釋放、影響紅細胞產(chǎn)生、生存、丟失[13-15]。此外，Hsu等[16]研究認為，PTH可能通過抑制人外周紅細胞克隆生成，降低外周組織rHuEPO的敏感性而起到影響rHuEPO的治療作用。骨化三醇(活性維生素D3)治療高甲狀旁腺激素血癥、糾正鈣磷代謝紊亂，可使繼發(fā)性甲旁亢所致rHuEPO抵抗的腎性貧血得到改善，rHuEPO用量也有所減少。對嚴重繼發(fā)性甲旁亢而內(nèi)科治療無效的腎性貧血患者，可選擇甲狀旁腺切除術。

2.2

充分透析與避免感染和炎癥

目前認為透析充分性是預測患者對rHuEPO反應性的重要因素。Ayli等[17]報道了高流量血液透析對腎性貧血的作用，高流量透析患者的血紅蛋白水平明顯高于低流量透析者。張文欣等[18]發(fā)現(xiàn)采用高通量透析(HPD)與血液透析濾過(HDF)的患者較普通透析患者(CHD)EPO具有更好的反應性。透析不充分影響EPO療效的機制是患者血漿中存在直接損害紅細胞或干擾紅細胞生成的毒素。加強透析還能有效減少炎癥因子產(chǎn)生，阻斷炎癥因子的產(chǎn)生有利于糾正炎癥引起的rHuEPO抵抗。使用無細菌及內(nèi)毒素污染的超純透析液及生物相容性好的透析膜，可能會減輕及消除體內(nèi)的炎癥反應，從而減少EPO用量[19]。

2.3

造血干細胞的應用

臍血含有大量的造血干細胞及造血生成因子，能刺激骨髓造血，臍血中的紅細胞抗?jié)B透性強，能較持久地改善貧血狀態(tài)。張勇等[20]報道臍血與小劑量rHuEPO聯(lián)合應用對腎性貧血有明顯效果。

3進展

3.1持續(xù)性EPO受體活化劑（CERA）

CERA是將一個30KD多聚體整合入EPO分子產(chǎn)生的兩倍于EPO分子量的復合物，體內(nèi)半衰期130小時。研究者進行了皮下和靜脈應用CERA的藥效學和藥代學動物實驗，結果顯示CERA較EPO清除率低，半衰期長。CERA對透析和非透析慢性腎臟病患者貧血治療作用的III期臨床結果顯示，CERA較EPO給藥頻率減少（3-4周給藥一次），療效確切，患者耐受性好，無嚴重不良反應發(fā)生；受試者血中未檢測出抗CERA抗體[21]。

3.2紅細胞生成素-受體新激動劑肽（Hematide）

它是與EPO有類似活性的一組肽類，其雖與EPO的結構不相同，但可與EPO受體相結合。體外研究表明Hematide與抗EPO抗體無交叉反應，亦不能降低其生物學活性，可用于有EPO禁忌癥的患者[22]。Hematide可在循環(huán)中存在EPO抗體的動物體內(nèi)刺激紅細胞生成，因此有可能用于抗EPO導致的純紅細胞再生障礙性貧血的拯救性治療。目前已在健康志愿者和慢性腎臟病貧血患者中完成I期臨床研究，II期臨床研究正在進行。

3.3低氧誘導因子（HIF）穩(wěn)定劑

HIF是一種異二聚體轉錄因子。HIF穩(wěn)定劑包括脯氨酸羥化酶抑制劑二甲基乙二?；拾彼幔―MOG）等，張曉麗等[23]報道健康人及慢性腎臟病患者口服DMOG可增加EPO合成，促進紅細胞生成，其II期臨床研究正在進行。

綜上所述，臨床應用人類重組紅細胞生成素(rHuEPO)等治療腎性貧血獲得了巨大成功，尤其是持續(xù)性EPO受體活化劑（CERA）、紅細胞生成素-受體新激動劑肽（Hematide）和低氧誘導因子（HIF）穩(wěn)定劑，正處于II-III期臨床研究，可以安全高效地糾正腎性貧血，具有更為廣闊的臨床應用前景。

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