2關于阿茲海默癥行業(yè)進展和產(chǎn)業(yè)布局的研究一、老齡化背景下，阿茲海默流行病學呈上升趨勢是一種發(fā)病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病；其為臨床最常見神經(jīng)認知障礙，嚴重影響患者生活質量及預期壽命。阿爾茨海默病往往起病較為隱匿，并具有漸進不可逆性，老年群體普遍患病率高且無法治愈。全球平均。性患病率明顯高于男性。年齡標化后，女性的標化患病率仍和患病率在≥40歲人群中均呈現(xiàn)隨著年齡增加不斷上升的3圖1：我國AD患病率情況和歷史變化來源：診斷學理論與實踐呈現(xiàn)隨著年齡增加不斷上升的趨勢，在≥80歲年齡組中達到后，標化發(fā)病率總體呈現(xiàn)波動式緩慢上升的趨勢，其中女性4圖2：我國AD發(fā)病率情況和歷史變化來源：診斷學理論與實踐并均在≥80歲年齡組中達到最高。在≥80歲年齡組中，男性標化死亡率總體呈現(xiàn)平穩(wěn)趨勢。5圖3：我國AD死亡率情況和歷史變化來源：診斷學理論與實踐縱觀過去三年是我國主要疾病死因變化，2019年我國人群死亡的前5位疾病分別為腦血管疾病、缺血性心臟病、慢圖4：1990年至2019年我國主要疾病死因順位變化來源：診斷學理論與實踐二、阿茲海默藥物的研發(fā)進展AD的治療手段主要分藥物治療和非藥物治療兩類。藥物治療包括改善認知癥狀治療和控制精神行為癥狀治療。國內6已上市用于改善認知癥狀的藥物包括膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏、石杉堿甲）、N-甲基-D-天冬2019年獲批的新藥甘露特鈉膠囊。精神行為癥狀治療藥物主要包括非典型抗精神病藥和5-羥色胺類藥。表1：現(xiàn)有獲批上市治療AD藥物匯總來源：公開資料整理阿爾茲海默病發(fā)病機制不完全明確，從創(chuàng)新研發(fā)角度看，業(yè)界認可的機制包括β淀粉樣蛋白（Aβ)異常沉積、Tau蛋白磷酸化、膽堿能損傷等假說。一直以來，靶向淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病新藥開發(fā)的重要方向之一。（一）Aβ藥物研發(fā)進展的上市申請。百健就本款Aβ單抗進行了為期18個月的隨機、7夠顯著降低Aβ淀粉樣蛋白，然而在改善患者認知的臨床效然對它給予了加速批準的決定，也引發(fā)了產(chǎn)業(yè)界較大的分歧。表2：Aducanumab的研究數(shù)據(jù)來源：FDA（1.66分）少0.45分。在繼續(xù)參與開放標簽擴展研究的三年8像異常水腫/積液（ARIA-E）發(fā)生在治療的首六個月，六個月消退。圖5：長期隨訪下lecanemab針對早期AD患者的CDR-SB獲益明顯來源：Biogen圖6：Lecanemab和Aducanumab結合可溶性低聚物來源：Biogen兩款針對Aβ的抗體表現(xiàn)出不同的臨床數(shù)據(jù)，我們預計9受試者的tau蛋白水平進行分層，在中低tau水平的受試者中，圖7：Donanemab全人群有效性數(shù)據(jù)來源：禮來對比百健和禮來的數(shù)據(jù)，兩款主流品種的III期臨床的入組人數(shù)相近，均來自不同多家、多中心的試驗結果，載脂蛋表3：Donanemab和Lecanemab入組條件和臨床數(shù)據(jù)對比來源：公司官網(wǎng)整理但輸注反應較少；兩者引起的ARIA-E大部分均為輕度至中度物的有效性安全性差異不大。處于II期臨床階段的試驗共90項，涵蓋81款藥物；處于I期臨癥，23種療法（18%）關注β淀粉樣蛋白（Aβ)相關過程，各有4款藥物（各占3%）分別針對蛋白質穩(wěn)態(tài)/蛋白質病和生長因子及激素作用，3種療法（2%）靶向氧化應激、神經(jīng)發(fā)款藥物分別探索腸-腦軸和表觀遺傳調控的作用。圖8：AD藥物研發(fā)靶點和臨床推進匯總來源：NCBI默病在內的神經(jīng)退行性疾病，目前已經(jīng)與基因泰克達成開發(fā)權益。等位基因的阿爾茨海默病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，阻止或減緩示，在隨訪超過12個月的3名患者中，所有患者腦脊液中的Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白水平下降，兩名患者的Aβ42水平下降。Lomecel-B由從年輕健康成人骨髓中分離的特化細胞制成。這些細胞在體內執(zhí)行許多復雜的功能，包括參與新組織的形成，也被證明對損傷或疾病部位有反應，并分泌具有免疫調節(jié)和再生作用的生物活性因子。分較基線時有改善或保持穩(wěn)定。禮來開發(fā)的γ-分泌酶抑制劑Semagacestat的III期臨床也提前終止。國內在研品種多為傳統(tǒng)化藥的改構或者劑型的改良，創(chuàng)新藥方面主要聚焦在Aβ,其中國產(chǎn)進展較快為恒瑞醫(yī)藥。中醫(yī)藥治療AD的臨床試驗包括益智清心方、黃芪、養(yǎng)血清腦片、虎杖益智顆粒等中藥，以及針灸、穴位電刺激聯(lián)合音樂治療、針刺聯(lián)合認知訓練等療法。表4：國內現(xiàn)有單抗藥物和小分子藥物臨床進展來源：公開資料整理三、AD診斷是用藥的前提臨床AD診斷主要包括神經(jīng)影像學、分子影像學、體液檢測學等方式，此外神經(jīng)心理測評也是一個主要方式。首選檢查，對于因體內金屬異物、幽閉恐懼癥等原因無法行處理、標準化、分析流程；機器學習模型在外部數(shù)據(jù)中泛化2018年美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布術在AD前臨床階段到癡呆階段全過程診斷中的重要作用。根據(jù)所標記物質的不同，AD相關的PET檢查主要包括β淀粉樣查費用昂貴且尚未納入醫(yī)保，相應的靶向藥物仍然稀缺；另一方面，鑒于國內具有Aβ-PET、Tau-PET檢查能力的醫(yī)院為數(shù)不多，因此該項檢查的臨床應用在國內較為局限。Aβ-PET因其可以顯示AD的關鍵致病蛋白-Aβ在腦中的分布情況，并進行半定量評價，而顯得尤為重要。該檢查常用的示蹤劑有11C-化合物、氟[18F]貝他呲等。研究顯示，A茨海默病診斷的Aβ-PET示蹤劑，東誠藥業(yè)旗下安迪科參與研發(fā)的Aβ-PET顯像劑氟[18F]洛貝平注射液在8月已申報上Tau-PET針對的是病理性錯誤折疊的Tau蛋白，常用的示蹤劑Flortaucipir（18F于2020年獲得美管理局批準上市。我國首個Tau蛋白示蹤劑產(chǎn)品批準，進入3期臨床試驗。腦葡萄糖代謝異常減少或低代謝是神經(jīng)退行性癡呆的一個標志。腦FDG-PET的降低代謝代表了神經(jīng)元和星形膠質細胞的代謝受損，提示腦突觸功能障礙。理想的AD體液標志物應具有較高的診斷靈敏度和特異顧良好的臨床可實踐性，現(xiàn)有腦脊液、血液和尿液3個來源。腦脊液標志物：國內有條件的記憶門診已經(jīng)對擬診AD的患者常規(guī)進行腦脊液的Aβ、總蛋白（T-tau）和磷酸化蛋白（P-tau）檢測。腦脊液Aβ生物標志物主要包括Aβ42和Aβ40。部分第患者腦脊液中往往不變或僅有輕度升高，其單獨作為診斷標神經(jīng)疾病有很好的靈敏度和特異度。納入國際工作組的診斷標準中。在AD患者中，腦路易體癡呆、卒中、腦創(chuàng)傷和克雅病中也可見T-tau升高，故其鑒別AD與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特異度不高。相較于考慮Aβ42、Aβ42/Aβ40比值、T-tau和P-tau181等腦脊液標志物水平，進而實現(xiàn)更高的準確率和特異度。盡管腦脊液生物標志物對疾病預測的準確率較高，但因其為侵入性檢查，故而限制了其臨床運用。而血液學和尿液學檢測則體現(xiàn)出其核心優(yōu)勢。血漿總Aβ或Aβ42水平在家族性AD患者中增高；在散發(fā)其血漿Aβ42/Aβ40比值均下降。較好的診斷價值，有望作為潛在標志物納入未來的AD診斷標PET檢查發(fā)現(xiàn)Aβ異常后的6.5年和5.7年達到異常水平，而患者在Aβ出現(xiàn)沉積后多年才會發(fā)生明顯的神經(jīng)變性和認知能和篩查的指標。表5：國內現(xiàn)有獲批上市的AD血液學檢測試劑來源：公司官網(wǎng)整理此外，外周血神經(jīng)源性外泌體突觸蛋白可以作為在認知取的優(yōu)點，但其診斷價值仍需進一步臨床實驗證據(jù)支持。此γ鏈、腦脊液Aβ裂解酶1、人類軟骨糖蛋白39等也都是潛在左右，而其中常染色體顯性遺傳的早發(fā)AD又僅占所有病例的致病基因外，越來越多的基因位點被發(fā)現(xiàn)可增加AD的風險，臨床未滿足的重大疾病領域，我們看好該領域新藥研發(fā)帶來的市場機遇。百健的Aβ藥物上市后放量速度較差，一方面是市場教育和患者認知不充分；另外針對的適應癥主要聚焦患者接受度較低。隨著藥物不斷發(fā)展和診斷方法學的進步，諾唯贊聚焦于酶、抗原、抗體等生命科學領域的上游公司先發(fā)優(yōu)勢顯著。我們預計隨著血液學診斷的推廣，有望逐步替代腦脊液、甚至部分替代影像學檢測，血液學檢測規(guī)模以出廠口徑看預計在20-30以，公司有望抓住先機快速進院。東誠藥業(yè)是國內核藥龍頭公司，具備較多的放射性元素，在阿茲海默的PET檢測中有較強的先發(fā)優(yōu)勢。