中藥治療心肌肥厚的藥理學研究的文獻綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u15661中藥治療心肌肥厚的藥理學研究的文獻綜述 15961.中藥對心肌肥厚進展過程中自噬的調(diào)節(jié)作用 12992.中藥抑制心肌肥厚過程中的心肌纖維化病變 2269283.中藥改善心肌肥厚過程中心肌細胞的能量供應 3218134.中藥改善糖尿病型心肌病過程中的心肌肥厚 3286295.中藥對心肌肥厚進展過程中心肌細胞凋亡的抑制作用 4253726.中藥對心肌肥厚進展過程中心肌細胞氧化應激的抑制作用 5251567.結(jié)語與展望 712929參考文獻 10心肌肥厚是持續(xù)性血液動力學超負荷影響下的一種適應性過程，是高血壓，缺血性心肌病，瓣膜疾病和許多其他心血管疾病的常見并發(fā)癥[1]。心肌肥大的特征是心肌細胞大小顯著增加，可分為兩類：生理性肥大和病理性肥大[2]。生理性肥大是良性的，代償性的和適應性的，而病理性肥大是有害的，可能導致代償失調(diào)，舒張功能障礙，最終導致慢性心力衰竭和猝死[3,4]。心力衰竭是心臟肥大的終極后果，目前還無法治愈，當前的療法僅旨在延緩疾病的進展[5]。本文綜述了近幾年的相關(guān)發(fā)表文章，中藥復方制劑、有效成分和提取物在治療心肌肥厚研究中的運用及其可能機制，以期為闡明中藥治療心肌肥厚的藥理學研究進展，為中藥更好的應用于心臟方面疾病的治療。1.中藥對心肌肥厚進展過程中自噬的調(diào)節(jié)作用自噬是一種進化上保守的細胞內(nèi)過程，可調(diào)節(jié)細胞器周轉(zhuǎn)，蛋白質(zhì)降解以及對多余的，老化的或受損的細胞質(zhì)成分進行循環(huán)利用，以應對多種刺激，包括細胞應激，缺血性損傷，蛋白毒性，感染和營養(yǎng)缺乏[6]。自噬在心臟組織中的作用似乎是雙重的，這取決于外界壓力的類型和持續(xù)時間[7]。Zeng[8]等通過腹主動脈結(jié)扎誘導心肌肥厚大鼠模型，發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠抑制心肌肥厚大鼠心肌細胞的過度自噬，降低心肌肥厚相關(guān)標志性物質(zhì)BNP和ANP的含量，改善其心肌肥厚的程度。LI[9]等采用脂多糖體外誘導心肌細胞肥大模型，發(fā)現(xiàn)木犀草素能夠抑制自噬相關(guān)蛋白的表達和自噬體的形成，減輕心肌細胞的肥大。Cao[10]等研究發(fā)現(xiàn)益母草主要成分水蘇堿能夠抑制AngII誘導H9C2心肌細胞的過度自噬，阻止p47phox亞基的過度磷酸化，減少p47phox和p67phox易位到膜上，抑制了NOX2的活性，并且減少ROS的產(chǎn)生，同時也證明水蘇堿可改善腹主動脈結(jié)扎誘導心肌肥厚大鼠的心室肥厚及其功能障礙，這可能與水蘇堿抑制心肌細胞的過度自噬相關(guān)。Guan[11]等通過間歇性缺氧誘導心肌肥厚大鼠模型，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇給藥治療可顯著改善心肌肥厚大鼠的心臟功能，并減輕心臟肥大，氧化應激和細胞凋亡，抑制大鼠心肌組織中PI3K/AKT/mTOR信號通路并恢復自噬水平，表明白藜蘆醇可以通過恢復自噬和抑制細胞凋亡來減輕心臟肥大和功能障礙。Li[12]等研究發(fā)現(xiàn)心脈隆可防止柔比星誘導的心力衰竭大鼠左心室擴張，改善心臟功能，抑制左心室肥厚，同時觀察到與自噬相關(guān)Beclin1和Atg7的積累減少，蛋白激酶B（PKB/Akt），磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和B細胞淋巴瘤2（Bcl2）的水平上調(diào)，而磷酸化的p38和細胞外調(diào)節(jié)的蛋白激酶1/2（Erk1/2）的蛋白水平則明顯降低。結(jié)果表明心脈隆通過增加PI3K/Akt水平以及對抑制p38MAPK和Erk1/2磷酸化來抑制心肌細胞的過度自噬，從而減輕柔比星誘導心力衰竭大鼠的功能障礙。Li[13]等通過血管緊張素II（AngII）誘導心肌肥大細胞模型，實驗發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒能減短細胞的長和寬，下調(diào)LC3蛋白表達，上調(diào)mTOR蛋白的表達，減少細胞凋亡率和自噬體數(shù)量，表明穩(wěn)心顆粒通過調(diào)節(jié)心肌細胞的病理自噬來發(fā)揮抑制心肌肥大的作用。刁佳宇[14]等通過高糖誘導H9C2心肌細胞肥大模型評估迷迭香酸對其保護作用，迷迭香酸可提高高糖培養(yǎng)下心肌細胞內(nèi)PINK1、Parkin、LC3-II、LC3-I蛋白表達水平，增加線粒體自噬體數(shù)量，并抑制高糖誘導的ROS生成、恢復線粒體呼吸鏈復合酶活性與線粒體膜電位水平。表明迷迭香酸可通過改善高糖誘導心肌細胞的氧化應激損傷和激活線粒體自噬抑制心肌細胞的肥大。2.中藥抑制心肌肥厚過程中的心肌纖維化病變持續(xù)的壓力超負荷可引起不良的心臟重塑，并伴有心肌肥大和纖維化，最終導致收縮功能障礙和心力衰竭[15,16]。心臟組織的缺血性損傷可引發(fā)強烈的炎癥反應，這通常會導致進一步的心臟功能障礙[17]。心臟纖維化尤其有助于適應不良的左心室重塑，其特征在于成纖維細胞積累和細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的過量沉積，膠原蛋白水平的升高和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的活性增強[18,19]。過度的心肌纖維化是心臟重構(gòu)和心力衰竭發(fā)展的主要病理過程，因此，預防其發(fā)生發(fā)展意義重大。Zhao[20]等通過體外和體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)四妙永安湯可調(diào)節(jié)心肌肥厚和纖維化制造者mRNA水平，介導缺氧誘導的心肌肥厚和心肌纖維化病理過程的關(guān)鍵介質(zhì)p38和Akt的磷酸化，從而對心肌肥厚模型起到一定的治療作用。Wang[21]等發(fā)現(xiàn)芪藶強心膠囊可顯著改善自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs）的心臟功能并減少包括ANP，BNP和Myh7在內(nèi)的病理性肥大標志基因的表達，同時還可以通過下調(diào)α-SMA，I型膠原，III型膠原和TGF-β的表達以及降低Bax與Bcl-2的比例來減輕自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs）的心臟纖維化和細胞凋亡。Wu[22]等發(fā)現(xiàn)長春西汀抑制AngII刺激誘導分離的成年小鼠心肌細胞的肥大，實驗結(jié)果揭示長春西汀通過抑制心肌細胞肥大性生長，成纖維細胞活化以及纖維化基因表達來發(fā)揮減輕病理性心臟重塑的新型保護作用。Yan[23]等發(fā)現(xiàn)黃芪提取物（AE）具有抑制心肌纖維化的作用,從基因水平上降低TRPM7的表達,通過靶向miR-135a-TRPM7-TGF-β/Smads途徑抑制心臟組織的纖維化。Lin[24]等研究黃酒多酚化合物（YWPC）對阿霉素（DOX）誘導心臟毒性的治療作用，發(fā)現(xiàn)黃酒多酚化合物（YWPC）治療（30mg/kg/day）可顯著改善DOX引起的心臟肥大和心臟功能障礙，減輕DOX引起的氧化應激和炎癥反應，同時YWPC可以通過抑制TGF-β/smad3介導的細胞外基質(zhì)（ECM）合成來改善DOX誘導的心臟纖維化，減輕DOX誘發(fā)的心臟毒性。3.中藥改善心肌肥厚過程中心肌細胞的能量供應研究發(fā)現(xiàn)病理性心肌肥厚的損傷機理同線粒體動力學紊亂、線粒體自噬不足以及線粒體生物發(fā)生減弱密切相關(guān)[25,26]。當心臟發(fā)生心肌肥厚時，往往伴隨著心肌細胞能量代謝的變化，比如糖酵解程度增加、支鏈氨基酸、脂肪酸代謝減低等，正是這些變化影響著心肌肥厚的進展[27]。Huang[28]等將雄性SD大鼠在電動嚙齒動物跑步機上建立運動性疲勞模型，發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸減少模型組大鼠食物攝入量/體重的下降，改善心肌結(jié)構(gòu)和心臟功能，恢復疲勞后心肌連接蛋白43的表達和分布，并增加ATP產(chǎn)量和恢復代謝相關(guān)蛋白的表達。同時芪參益氣滴丸增強IGF-1R，p-AMPK/AMPK，過氧化物酶體增殖物激活的受體-coactivator-1，核呼吸因子-1，P磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/PI3K和p-Akt/Akt的表達，表明芪參益氣滴丸通過調(diào)節(jié)IGF-1R信號改善能量代謝，從而緩解疲勞引起的心臟肥大并改善心臟功能。Liu[29]等研究表明參松養(yǎng)心膠囊不僅可以減少AngII引起的心肌肥厚和心肌細胞的凋亡，還可以調(diào)節(jié)心肌肥大中的心肌線粒體密度和能量代謝，增加心肌肥大過程中細胞氧化磷酸化的能力，改善心肌功能，并減緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌肥厚發(fā)展為心力衰竭。Zheng[30]等通過腹主動脈橫向結(jié)扎誘導心肌肥厚大鼠模型，發(fā)現(xiàn)H-人參皂苷Rb1降低線粒體膜電位，并增強GLUT4向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運，抑制TGF-β1/Smad和ERK信號通路，激活Akt通路，表明人參皂苷Rb1可能通過TGF-β1/Smad，ERK和Akt信號通路恢復心臟/線粒體功能，增加葡萄糖攝取并防止心臟重塑。Li[31]等研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液可以提高心肌細胞存活率，并減少心肌細胞肥大和凋亡，通過能量依賴性機制激活AMPK信號通路，從而抑制AngII誘導的心肌肥大和細胞凋亡。4.中藥改善糖尿病型心肌病過程中的心肌肥厚糖尿病性心肌?。―CM）是導致糖尿病患者發(fā)病和死亡風險增加的主要原因，目前在臨床實踐中尚無可用的特殊治療方法[32,33]。DCM的特征是在沒有冠心病，全身性高血壓和其他心臟病的情況下，一系列心臟功能障礙和病理結(jié)構(gòu)變化，包括左心室功能障礙，心肌肥大，心臟纖維化和心肌細胞凋亡[34,36]。據(jù)報道，多種機制可導致DCM的發(fā)病，包括線粒體功能障礙，氧化應激，纖維化，炎癥和能量代謝不平衡[37]。Liang等[38]發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯（Andro）提供的心臟保護作用涉及NOX/Nrf2介導的氧化應激和NF-κB介導的炎癥調(diào)節(jié)，抑制心臟炎癥和氧化應激，并伴有心臟凋亡減少，繼而改善心臟纖維化和心臟肥大，結(jié)果表明Andro通過減輕氧化應激，炎癥和細胞凋亡發(fā)揮對DCM治療作用。Tian等[39]使用瘦蛋白受體缺陷的db/db小鼠模型與年齡匹配的瘦型C57BLKS小鼠用作非糖尿病對照，發(fā)現(xiàn)生脈散（SMS）有助于恢復糖尿病引起的心肌肥大和舒張功能障礙，同時SMS給藥可在體內(nèi)和體外有效改善線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，顯著提高SIRT1和p-AMPKα蛋白的水平，并降低乙?；疨GC-1α和解偶聯(lián)蛋白2的表達，結(jié)果表明SMS可以通過改善線粒體脂質(zhì)代謝來減輕糖尿病引起的心肌肥大和舒張功能障礙。有研究表明四氫姜黃素（THC）通過激活SIRT1途徑減輕高血糖引起的氧化應激和纖維化，THC處理可在體內(nèi)外顯著增加SIRT1和去乙?；疭OD2的表達，從而防止心肌細胞受到氧化損傷并抑制ROS誘導的TGFβ1/Smad3纖維化信號通路，從而最終減輕DCM中的心肌肥大和心臟功能異常[40]。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)電針刺激可以降低血清葡萄糖；預防糖尿病性心肌病引起的心臟肥大和收縮功能，炎癥和纖維化的惡化；并恢復了2型糖尿病小鼠的IGF1R，p-Akt和PAMPK水平[41]。Che等[42]采用給予鏈脲佐菌素誘導雄性Wistar大鼠誘導1型糖尿病模型，研究表明紫米提取物中的花色苷處理可抑制糖尿病大鼠心臟中的促炎信號蛋白的表達，改善其心臟功能指數(shù)（如LVEDD（左心室舒張末期尺寸）和LVESD（左心室舒張末期尺寸）），并顯著改善心肌肥厚大鼠的心臟肥大和纖維化，恢復糖尿病大鼠的心臟功能。5.中藥對心肌肥厚進展過程中心肌細胞凋亡的抑制作用凋亡是一種高度調(diào)控的細胞死亡過程，在涉及心臟的許多病理狀況中都起著重要的作用[43]，而凋亡的抑制作用正在成為一種潛在的治療策略[44]。凋亡與缺血性心臟病，心肌梗死，再灌注損傷，各種形式的心肌病以及急性和慢性心力衰竭的發(fā)展中急性和慢性心肌細胞丟失有關(guān)[45-47]。Huang等[48]評估當歸對AngII誘導的細胞凋亡體外模型的影響，結(jié)果表明當歸可以逆轉(zhuǎn)AngII誘導的抗凋亡p-PI3k，p-Akt和Bcl-xL的下調(diào)，凋亡前體Bad的上調(diào)，線粒體膜電位的不穩(wěn)定性，細胞色素C的釋放，caspase-9和caspase-3的活化以及心肌細胞凋亡的發(fā)生，同時研究發(fā)現(xiàn)JNK和PI3k抑制劑可以阻斷當歸的抗凋亡作用。Wang等[49]通過羥基紅花黃A對腹主動脈結(jié)扎誘導心肌肥厚大鼠模型治療作用研究，發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃A顯著減小大鼠心肌的壞死面積，增大Bcl-2/Bax的比值，改變心肌肥厚大鼠的心室重構(gòu)，表明羥基紅花黃A對高血壓心室重構(gòu)具有有益的作用，其可能涉及抑制細胞凋亡和金屬蛋白酶表達。Wang等[50]研究芪參益氣滴丸對心肌肥厚型心力衰竭大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)芪參益氣能顯著逆轉(zhuǎn)大鼠心臟組織學改變，包括壞死和炎癥，心室重構(gòu)標志物水平升高（基質(zhì)金屬蛋白酶-2，MMP-2），射血分數(shù)（EF）值降低，氧化應激（丙二醛，MDA）形成增加和下調(diào)心肌組織中凋亡細胞（caspase-3，p53和TUNEL）的水平而改善心臟重塑，芪參益氣的改善作用伴隨著NADPH氧化酶4（NOX4）和NADPH氧化酶2（NOX2）途徑的恢復，結(jié)果表明AngII-NOX2-ROS-MMPs途徑可能是芪參益氣改善細胞凋亡，抑制心肌肥厚進而減緩重塑的關(guān)鍵潛在靶標。Song等[51]使用異丙腎上腺素誘導嚴重心肌肥厚型心力衰竭大鼠模型，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能顯著抑制充血性心力衰竭大鼠的血清TNF-α，去甲腎上腺素，血管緊張素II和腦鈉肽水平，并改善心肌組織學變化，包括心肌細胞肥大，心肌細胞變性，炎性浸潤，淫羊藿苷也阻斷調(diào)節(jié)膠原蛋白生成的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的表達和活性及其調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax軸顯著減輕心肌細胞凋亡。Xiao等[52]采用腹膜內(nèi)連續(xù)14天注入異丙腎上腺素（25mg/kg/天）誘發(fā)心臟肥厚小鼠模型，結(jié)果表明三七皂苷R1減弱ISO引起的心肌肥厚，改善異丙腎上腺素引起心臟的炎癥反應，細胞凋亡以及心臟的功能障礙，其作用機制可能與三七皂苷R1通過抑制CC趨化因子受體2（CCR2）的表達，并阻止Ly6Chigh促炎性單核細胞及隨后的心肌炎性反應以及心臟傷口周圍各種細胞衍生因子的表達而發(fā)揮其對心臟的保護作用。YU等[53]采用冠狀動脈結(jié)扎術(shù)誘發(fā)心力衰竭（CHF）大鼠模型來研究苦參堿對心衰大鼠的治療作用，經(jīng)過苦參堿治療可減輕衰竭心臟的心肌肥大和心臟纖維化，抑制CHF大鼠血漿中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，肌酸磷酸激酶和乳酸脫氫酶水平的增加，同時抑制衰竭心臟中Bax的上調(diào)和Bcl-2表達的增加，結(jié)果表明苦參堿通過抑制心肌細胞凋亡和β3-AR途徑對大鼠心力衰竭具有預防作用。Yeh等[54]研究臺灣烏龍茶1號和5號提取物對異丙腎上腺素（ISO）處理的H9C2心肌母細胞的保護作用。烏龍茶提取物處理可增加細胞活力，并阻斷暴露于ISO誘導H9C2細胞的凋亡，第1號和第5號提取物阻斷肥大標志物的表達，如Gαs，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，NFATc3和BNP，同時用1號和5號提取物處理的H9C2細胞中凋亡蛋白例如caspase-3和細胞色素C顯著減少，進一步研究表明烏龍茶提取物可能通過ERK，JNK和p38途徑顯示出心臟保護作用。6.中藥對心肌肥厚進展過程中心肌細胞氧化應激的抑制作用某些疾病發(fā)生導致活性氧（ROS）水平失調(diào)，高水平ROS的病理狀況可能通過對DNA，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化損傷以及線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）的激活導致線粒體功能障礙和細胞死亡稱之為氧化應激[55]。氧化應激是導致心臟重塑和心力衰竭的重要因素，ROS可由多種細胞內(nèi)酶產(chǎn)生，包括NAD（P）H氧化酶，黃嘌呤氧化酶和未偶聯(lián)的一氧化氮合酶，ROS水平升高會導致線粒體損傷，MMPs上調(diào)和心肌肥大[56]。ROS生成失調(diào)和氧化應激與許多心臟疾病有關(guān)，包括心臟缺血-再灌注損傷（IRI），心臟肥大，心力衰竭（HF）和糖尿病性心肌病[57-60]。Amat等[61]使用兩腎一夾法制備腎血管性高血壓Wistar大鼠模型研究懷山藥（DOT）對心肌肥厚的治療作用，發(fā)現(xiàn)懷山藥治療后可顯著降低大鼠平均收縮壓和舒張壓，顯著增加血漿SOD活性，降低血漿MDA濃度和血漿Ang-II活性，同時可以顯著降低左心室肥大和心臟質(zhì)量指數(shù)。結(jié)果表明DOT可能通過抑制ET轉(zhuǎn)換酶和抗氧化活性來降低血壓并預防左心室肥大。Chen等[62]研究丹參中有效成分DanshenolA（DA）是否可以減弱心臟重塑并闡明其潛在機制，實驗采用自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）作為心臟重塑模型，結(jié)果顯示DA改善血壓，心臟損傷和心肌膠原蛋白的量，DA修復線粒體的結(jié)構(gòu)，減輕心肌細胞中的氧化應激并抑制心肌細胞中的線粒體氧化還原信號通路，研究表明DA通過調(diào)節(jié)線粒體功能障礙和氧化應激來減輕高血壓引起的心臟重塑。有研究者采用紫錐菊苷（ECH）預處理經(jīng)ISO誘導氧化應激細胞模型和由ISO誘導心力衰竭大鼠模型，實驗數(shù)據(jù)表明ECH可改善心臟功能，抑制心肌肥大，纖維化和細胞凋亡，增加SIRT1/FOXO3a/MnSOD信號軸的表達，減少線粒體的氧化損傷，保護線粒體的功能。結(jié)果表明：ECH通過上調(diào)SIRT1/FOXO3a/MnSOD軸并抑制心力衰竭大鼠的線粒體氧化應激，逆轉(zhuǎn)心肌重塑并改善心臟功能[63]。CUI等[64]研究白術(shù)根莖（AMR）對異丙腎上腺素（ISO）誘導的大鼠心室重構(gòu)（VR）的影響，實驗過程中將雄性SD鼠隨機分為正常對照組，ISO誘導組和AMR組，在ISO誘發(fā)和AMR組的大鼠連續(xù)兩天皮下注射85mg/kg/dayISO，結(jié)果表明AMR能抑制氧化應激和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的活化，可能通過其抗氧化作用和抑制RAAS激活而逆轉(zhuǎn)VR。Yu等[65]采用截斷腎動脈誘導高血壓大鼠模型研究Xin-Ji-Er-Kang（XJEK）對其治療作用，XJEK治療可有效改善心臟功能，抑制心肌肥大，改善心臟病理變化，降低血清中SOD活性和MDA的含量，減輕心肌細胞的氧化應激，表明XJEK給藥對截斷腎動脈誘導的高血壓和大鼠心臟重構(gòu)具有保護作用，其機制可能與減輕心肌細胞的氧化應激相關(guān)。也有學者研究三七皂苷R1(NGR1)對糖尿病db/db小鼠的心臟功能和H9C2心肌細胞的潛在保護作用。體外實驗表明，NGR1預處理可顯著減少AGEs誘導的線粒體損傷，限制ROS的增加，并減少H9C2細胞的凋亡，NGR1通過促進雌激素受體α表達消除ROS，隨后激活Akt和Nrf2介導的抗氧化酶。NGR1促進ERα表達，從而導致Akt-Nrf2信號激活和TGFβ途徑的抑制。這些結(jié)果表明，NGR1通過抑制氧化應激和凋亡而發(fā)揮心臟保護作用，并最終抑制心臟纖維化和肥大[66]。Wang等[67]采用橫向腹主動脈縮窄（TAC）手術(shù)誘導心肌肥厚大鼠模型研究通心絡(luò)對心肌肥厚的治療作用，低劑量和高劑量通心絡(luò)（TXL）治療改善心臟的收縮和舒張功能，左心室肥大，纖維化和心肌超微結(jié)構(gòu)紊亂，并減輕氧化應激損傷，TXL上調(diào)心臟VEGF，p-VEGFR2，p-PI3K，p-Akt，p-eNOS和HO-1的蛋白質(zhì)表達。實驗結(jié)果表明TXL可以預防小鼠因壓力超負荷引起的心力衰竭，VEGF/Akt/eNOS信號通路的激活可能與TXL改善心臟衰竭有關(guān)。研究人員采用鹿茸肽（sVAP32）對腹主動脈橫向狹窄（TAC）誘導心肌肥厚大鼠模型治療研究，發(fā)現(xiàn)鹿茸肽（sVAP32）可通過阻止TGF-β1信號傳導來防止心臟纖維化導致壓力超負荷并改善心臟功能障礙，同時SVAP32抑制活性氧水平的升高，CTGF表達以及Smad2/3和ERK1/2的磷酸化，進一步研究表明sVAP32可能通過抑制活性氧水平和阻斷心臟成纖維細胞中的TGF-β1途徑而發(fā)揮對心肌肥厚的治療作用[68]。7.結(jié)語與展望心臟肥大是心臟對各種外在和內(nèi)在刺激施加的響應，這些刺激會增加生物力學應力，肥大可以維持壁張力正?；鼤聿焕慕Y(jié)果，并可能導致患者突然死亡或發(fā)展為明顯的心力衰竭[69]。肥厚性心臟心肌耗氧量增加所致的心肌供需失配進一步誘發(fā)多種心血管疾病，包括心律不齊，心肌梗塞，腦血管事件和猝死，因此心室肥大被認為是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的預測指標[70]。心力衰竭是世界范圍內(nèi)心臟疾病患者主要死亡原因之一，心臟肥大顯著增加心力衰竭的發(fā)生的風險，許多細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路與肥大刺激的轉(zhuǎn)導有關(guān)[71]。心肌肥大往往伴有心肌細胞內(nèi)的變化，包括鈣處理，氧化應激，代謝和基因表達以及細胞死亡（例如凋亡和自噬）以及細胞外基質(zhì)（ECM）（纖維化）和血管生成的變化[72]。中醫(yī)藥是中國傳統(tǒng)文化的瑰寶，已有2000多年的歷史，具有獨特的理論體系和豐富的臨床經(jīng)驗[73]，其中部分藥物具有抗炎癥反應，抗氧化應激，抑制纖維化，調(diào)節(jié)自噬，抗凋亡，調(diào)節(jié)代謝和促進血管再生等作用，但已發(fā)表的研究存在一些局限性。首先，大多數(shù)臨床研究納入標準不明確，存在實驗數(shù)據(jù)不完整或樣本量數(shù)據(jù)偏小等問題[74]。目前中藥治療心肌肥厚也僅限于基礎(chǔ)實驗方面，缺乏臨床研究，以中醫(yī)藥理論為指導從中醫(yī)藥發(fā)掘具有防治心臟疾病的藥物還有大量的工作要做[75]。本文綜述近年來的相關(guān)研究，中藥可以通過調(diào)節(jié)心肌細胞自噬，凋亡，抑制心肌組織的纖維化，改善心肌細胞的能量供應，減輕心肌細胞內(nèi)病理狀態(tài)下氧化應激以及減少炎癥反應等相應藥效及其作用機制方面發(fā)揮對心肌肥厚的治療作用。中藥具有多組分，多靶點的特點，我們在進一步加強說明其復雜藥效作用機制研究的同時，也應在治療相應的心臟疾病過程充分結(jié)合中醫(yī)藥的相關(guān)理論，以便其更好地在臨床使用中發(fā)揮獨特的療效。Table1.SummaryofMechanismsofChineseMedicinetoImproveMyocardialHypertrophy藥名來源成分類別調(diào)節(jié)機制改善癥狀文獻小檗堿黃柏生物堿p-mTOR↓/p-AMPK↓/LC3↓/增強自噬，抑制心肌肥厚[8]木犀草素木犀草科植物黃酮類ANP↓/BNP↓/α-actinin↓/LC3↓/抑制自噬、抑制自噬體的形成[9]水蘇堿益母草生物堿p47phox↓/p67phox↓/NOX2↓/ROS↓抑制自噬[10]白藜蘆醇葡萄汁多酚化合物PI3K↓/AKT↓/mTOR↓抑制自噬，減少氧化應激和細胞凋亡[11]迷迭香酸紫草科植物多酚羥基酸ROS↓/LC3↑/PINK1↑/Parkin↑激活線粒體自噬，改善氧化應激損傷，改善心肌細胞肥大[13]長春西汀長春花生物堿cGMP↑/α-SMA↓/Fn1↓抑制纖維化，抑制細胞肥大[22]黃酒多酚化合物黃酒多酚類化合物TGF‐β↓/smad3↓抗氧化，抗炎，抑制纖維化[24]H-人參皂苷Rb1人參皂苷類TGF-β1↓/Smad↓/ERK1/2↓/Akt↑恢復線粒體功能，抑制心肌纖維化[30]穿心蓮內(nèi)酯穿心蓮二萜類內(nèi)酯化合物SOD↓/MDA↓/NOX↑/Nrf2↑抑制心臟炎癥和氧化應激，改善心臟纖維化和心臟肥大[38]四氫姜黃素姜黃黃酮SIRT1↑/TGFβ1↓/Smad3↓減輕氧化應激，抑制纖維化，減輕心肌肥厚[40]花色苷紫米苷類p65NF-κB↓/IκBα↓抑制促炎信號蛋白表達，抑制心臟肥大[42]羥基紅花黃A紅花黃酮Bcl-2↑/Bax↓抑制細胞凋亡和金屬蛋白酶表達[49]淫羊藿苷淫羊藿黃酮MMP-9↓/Bcl-2↑/Bax↓抑制細胞凋亡和金屬蛋白酶表達[51]三七皂苷R1三七三七皂苷CCR2↓/Ly6Chigh↓抑制炎癥反應，改善心肌肥厚[52]烏龍茶1號和5號烏龍茶茶多酚Caspase-3↓/PI3K↑/Akt↑抑制心肌細胞凋亡，改善細胞肥大[54]苦參堿苦參生物堿Bcl-2↑/Bax↓/β3-AR↓減輕衰竭心臟的心肌肥大和心臟纖維化[53]丹參酮A丹參黃酮Mek↓/Erk1/2↓修復線粒體結(jié)構(gòu)和構(gòu)造，減輕氧化應激[62]紫錐菊苷紫錐菊苷類SIRT1↑/FOXO3a↑/MnSOD↑抑制氧化應激，逆轉(zhuǎn)心肌重塑[63]鹿茸肽鹿茸多肽SOD↓/Smad2/3↓/ERK1/2↓抑制活性氧水平，抑制心臟纖維化[68]中藥復方名復方成分調(diào)控機制改善癥狀文獻心脈隆心脈隆浸膏PI3K↑/Akt↑/P38↓/Erk↓抑制自噬，改善心肌肥厚[12]穩(wěn)心顆粒黨參，玉竹，三七等LC3↓/ATP↑/mTOR↑抑制自噬，減少凋亡[13]四妙永安湯金銀花，玄參，當歸，甘草p38MAPK↓/Akt↓改善纖維化，改善心肌肥厚[20]芪藶強心膠囊黃芪、人參、等collagenI↓/collagenIII↓/Bax↓/PPARs↑PGC-1α↑改善纖維化，改善心肌肥厚[21]黃芪提取物黃芪α-SMA↓/CollagenI↓/TRPM7↓/Smad7↑抑制心臟纖維化[23]芪參益氣滴丸黃芪、丹參、三七等IGF1R↑/AMPK↑/PI3K↑/Akt↑改善能量代謝，改善心肌肥厚[28]參松養(yǎng)心膠囊人參、麥冬、山茱萸等Capase3↓/AMPK↑/PGC1α↑/GLUT4↑改善能量代謝，抑制心肌肥厚[29]參麥注射液人參、麥冬AMPK↑抑制心肌細胞肥大和凋亡[31]生脈散人參、麥冬、五味子SIRT1↑/p-AMPKα↑改善線粒體脂質(zhì)代謝，減輕心肌肥厚[39]當歸成分當歸PI3k↑/Akt↑/Bcl-xL↑抑制心肌細胞的凋亡[48]懷山藥成分懷山藥SOD↓/MDA↓抗氧化應激，降低血壓，預防心肌肥厚[61]白術(shù)根莖成分白術(shù)根莖SOD↓/MDA↓抑制氧化應激[64]Xin-Ji-Er-KangSOD↓/MDA↓抑制氧化應激[65]通心絡(luò)人參，水蛭，全蝎等VEGF↑/Akt↑/eNOS↑減輕氧化應激損傷，減輕心力衰竭[67]參考文獻KatholiRE,CouriDM.LeftVentricularHypertrophy:MajorRiskFactorinPatientswithHypertension:UpdateandPracticalClinicalApplications[J].InternationalJournalofHypertension,2011,2011:1-10.DLevy,KenchaiahS,LarsonMG,etal.Long-termtrendsintheincidenceofandsurvivalwithheartfailure.[J].NEnglJMed,2002,347(18):1397-1402.OkaT,AkazawaH,NaitoAT,etal.Angiogenesisandcardiachypertrophy:maintenanceofcardiacfunctionandcausativerolesinheartfailure.[J].CirculationResearch,2014,114(3):565-571.KamoT,AkazawaH,KomuroI.CardiacNonmyocytesintheHubofCardiacHypertrophy[J].CirculationResearch,2015,117(1):89-98.OOIJY,TUANONK,RAFEHIH,etal.HDACinhibitionattenuatescardiachypertrophybyacetylationanddeacetylationoftargetgenes.Epigenetics10:418-430,2015.SantulliG.Cardioprotectiveeffectsofautophagy:Eatyourheartout,heartfailure![J].encetranslationalmedicine,2018,10(443).MeyerG,CzompaA,ReboulC,etal.(2013).ThecellularautophagymarkersBeclin-1andLC3B-IIareincreasedduringreperfusioninfibrillatedmousehearts.CurrPharmDes19:6912–6918.ZengZ,PanY,WuW,etal.Myocardialhypertrophyisimprovedwithberberinetreatmentvialongnon-codingRNAMIAT-mediatedautophagy[J].JournalofPharmacyandPharmacology,2019,71(12).XingLi,JianLiu,JianfengWang,etal.Luteolinsuppresseslipopolysaccharideinducedcardiomyocytehypertrophyandautophagyinvitro.2019,19(3):1551-1560.CaoTong-Tong,ChenHui-Hua,DongZhiwei,etal.StachydrineProtectsAgainstPressureOverload-InducedCardiacHypertrophybySuppressingAutophagy.2017,42(1):103-114.GuanP,SunZM,WangN,etal.Resveratrolpreventschronicintermittenthypoxia-inducedcardiachypertrophybytargetingthePI3K/AKT/mTORpathway[J].LifeSciences,2019,233:11-16.LiHui,MaoYiqing,ZhangQun,etal.Xinmailongmitigatedepirubicin-inducedcardiotoxicityviainhibitingautophagy.2016,192:459-470.LiJ,LiY,YingZ,etal.TheInhibitoryEffectofWenxinKelionH9C2CardiomyocytesHypertrophyInducedbyAngiotensinIIthroughRegulatingAutophagyActivity[J].OxidativeMedicineandCellularLongevity,2017,(2017-6-20),2017,2017:1-11.刁佳宇，趙宏謀，寧玉潔，等.迷迭香酸激活Parkin介導的線粒體自噬并抑制高糖誘導的心肌細胞肥大[J].南方醫(yī)科大學學報,2020,40(11):1628-1633.KatzAM.Cardiomyopathyofoverload.Amajordeterminantofprognosisincongestiveheartfailure.NEnglJMed.1990;322:100-10.BorerJS,TruterS,HerroldEM,etal.Myocardialfibrosisinchronicaorticregurgitation:molecularandcellularresponsestovolumeoverload.Circulation.2002;105:1837-42.FrangogiannisNG.Regulationoftheinflammatoryresponseincardiacrepair.CircRes2012;110:159-73.CreemersEE,PintoYM.Molecularmechanismsthatcontrolinterstitialfibrosisinthepressure-overloadedheart.CardiovascRes.2011;89:265-72.BishopJE,LindahlG.Regulationofcardiovascularcollagensynthesisbymechanicalload.CardiovascRes.1999;42:27-44.ZhaoY,JiangY,ChenY,etal.DissectionofmechanismsofChinesemedicinalformulaSi-Miao-Yong-andecoctionprotectsagainstcardiachypertrophyandfibrosisinisoprenaline-inducedheartfailure[J].JournalofEthnopharmacology.2019,248:11-20.WangHui,ZhangXiaomin,YuPujiao,etal.TraditionalChineseMedicationQiliqiangxinProtectsAgainstCardiacRemodelingandDysfunctioninSpontaneouslyHypertensiveRats.2017,14(5):506-514.WuMei-Ping,ZhangYi-Shuai,XuXiangbin,etal.VinpocetineAttenuatesPathologicalCardiacRemodelingbyInhibitingCardiacHypertrophyandFibrosis.2017,31(2):157-166.WeiY,WuY,FengK,etal.AstragalosideIVinhibitscardiacfibrosisviamiR-135a-TRPM7-TGF-β/Smadspathway-ScienceDirect[J].JournalofEthnopharmacology。2017,24(9):34-47.HuiLin,JieZhang,TingjuanNi,etal.YellowWinePolyphenolicCompoundspreventsDoxorubicin‐inducedcardiotoxicitythroughactivationoftheNrf2signallingpathway.2019,23(9):6034-6047.齊曼,李俊.線粒體調(diào)控心律失常發(fā)生的研究進展.生命科學,2015,27:1222-4.LongQ,YangH,WangA,etal.Abstract12456:MitochondrialProteinES1DeficiencyLeadstoCardiacHypertrophyDuetoDisturbancesinMito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