1T/CMEASXXXX-XXXX制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系評(píng)估與建設(shè)指南本文件提出了中國(guó)制藥行業(yè)質(zhì)量管理體系建立、評(píng)估和完善的建議。本文件適用于質(zhì)量體系提升、執(zhí)行國(guó)內(nèi)藥品法規(guī)、國(guó)際GMP認(rèn)證（如FDA、歐盟等）有需求的制藥企業(yè)。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂版）》及其附錄歐盟GMP及其附錄FDAcGMP《21CFR第210部分-藥品制造、加工、包裝或儲(chǔ)存的當(dāng)前良好生產(chǎn)規(guī)范；一般規(guī)定及第211部分-成品藥品的當(dāng)前良好生產(chǎn)規(guī)范》（21CFRPart210-CurrentGoodManufacturingPracticeinManufacturing,Processing,Packing,orHoldingofDrugs;General&Part211-CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals.）藥品檢查合作計(jì)劃（PIC/S）GMP:ThePharmaceuticalInspectionCo-operationSchemeGMP.世界衛(wèi)生組織（WHO）GMP:WHOgoodmanufacturingpracticesforpharmaceuticalproducts.ICHQ9R1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理ICHQ10藥品質(zhì)量體系ISPEBaseline5調(diào)試和確認(rèn)ISPEGPG基于風(fēng)險(xiǎn)管理的調(diào)試和確認(rèn)3術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1GxP應(yīng)用于藥品生產(chǎn)、研究、臨床、經(jīng)營(yíng)等領(lǐng)域的質(zhì)量管理和合規(guī)性規(guī)范的統(tǒng)稱，包括但不限于以下方面：GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GoodManufacturingPractice）、GDP（藥品供應(yīng)和管理規(guī)范GoodDistributionPractice）等。3.2偏差指任何偏離既定規(guī)程的情況，包括任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況。3.3重復(fù)偏差2T/CMEASXXXX-XXXX在既定的時(shí)間間隔內(nèi)，在相同或等效的系統(tǒng)、設(shè)備類型或人員角色中發(fā)生的具有相似事件描述和相同根本原因的偏差。3.4相似偏差在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)，在相似設(shè)備、部門或功能中多次出現(xiàn)的相似類型（如干燥過程等）和描述（或問題陳述）、類別或子類別的偏差。3.5CAPA即糾正措施和預(yù)防措施，是CorrectiveActionandPreventiveAction的簡(jiǎn)稱。糾正措施：為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格的原因并防止再發(fā)生所采取的措施；預(yù)防措施：為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施。3.6變更管理是一種提出、評(píng)估、批準(zhǔn)、實(shí)施和回顧分析變更的系統(tǒng)性方法。3.7SME在某一特定領(lǐng)域或方面（例如，質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、工程管理、自動(dòng)化技術(shù)、藥物研發(fā)、法規(guī)、驗(yàn)證等）擁有特殊資格和特殊技能的個(gè)人。3.8風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別危害源并對(duì)暴露于這些危害源的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。3.9風(fēng)險(xiǎn)降低是指通過機(jī)械、電子、設(shè)備、工程、自動(dòng)化、材料、環(huán)境、人員、系統(tǒng)、規(guī)程等措施對(duì)所識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制，從而降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性或嚴(yán)重性。3.10風(fēng)險(xiǎn)溝通是指企業(yè)和其他風(fēng)險(xiǎn)利益相關(guān)方之間分享有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理的信息。3.11CpK即過程能力指數(shù)，是指過程能力滿足產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求（規(guī)格范圍等）的程度。3.12產(chǎn)品召回是指藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）按照規(guī)定的程序收回已上市的存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患藥品，并采取相應(yīng)措施，及時(shí)控制風(fēng)險(xiǎn)、消除隱患的活動(dòng)。3.13API是指原料藥，即ActivePharmaceuticalIngredient的簡(jiǎn)稱，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份，由化學(xué)合成、植物提取或者生物技術(shù)所制備的各種用來作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等。3.14OOS檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，是OutofSpecification的簡(jiǎn)稱,是指檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形。3.15OOTT/CMEASXXXX-XXXX3超趨勢(shì)結(jié)果,是OutofTrendResults的簡(jiǎn)稱，是指隨時(shí)間的變化，產(chǎn)生的在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出預(yù)期期望的一個(gè)結(jié)果或一系列結(jié)果。3.16LIMSLIMS是實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)，LaboratoryInformationManagementSystem的簡(jiǎn)稱。3.17COA質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告，是CertificateofAnalysis的簡(jiǎn)稱，是針對(duì)每一批次產(chǎn)品出具的質(zhì)量證明文件，用于記錄該批次產(chǎn)品的具體檢測(cè)結(jié)果，包括各項(xiàng)指標(biāo)的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)。3.18BMSBMS是建筑設(shè)備管理系統(tǒng)，BuildingManagementSystem的簡(jiǎn)稱。3.19EMSEMS是潔凈廠房環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)，EnvironmentalMonitoringSystem的簡(jiǎn)稱。3.20URS用戶需求規(guī)范，是指使用方對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備或者其他系統(tǒng)提出的要求及期望。3.21PLCPLC是可編程邏輯控制器，ProgrammableLogicController的簡(jiǎn)稱，是種專門為在工業(yè)環(huán)境下應(yīng)用而設(shè)計(jì)的數(shù)字運(yùn)算操作電子系統(tǒng)。4國(guó)內(nèi)外GxP質(zhì)量體系建設(shè)的期望和評(píng)估要點(diǎn)4.1質(zhì)量管理體系4.1.1文件管理文件管理體系整體要求.1質(zhì)量管理體系所要求的形成文件的信息應(yīng)進(jìn)行控制，以確保：a)依據(jù)文件的適用性，確保部門和人員，均能獲得適用的文件；b)文件得到妥善保存，防止泄密、不當(dāng)使用或缺失；c)適用時(shí)，組織應(yīng)對(duì)下文件活動(dòng)進(jìn)行控制：1)分發(fā)、訪問、檢索和使用；2)存儲(chǔ)和防護(hù)，包括保持可讀性；3)更改的控制（如：版本控制)；4)保留和處置。.2對(duì)于組織確定的策劃和運(yùn)行質(zhì)量管理體系所必需的來自外部的成文信息，組織應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)識(shí)別、留存，并予以控制。.3對(duì)所保留的、作為符合性證據(jù)的文件記錄應(yīng)予以保護(hù)，防止非預(yù)期的更改。.4文件記錄可能以多種形式存在，包括紙質(zhì)、電子或圖像形式。.5所用文件系統(tǒng)的主要目的是建立、控制、監(jiān)督和記錄對(duì)藥品質(zhì)量的有直接或間接影響的活動(dòng)。文件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)T/CMEASXXXX-XXXX.1文件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，通常分為質(zhì)量方針、管理規(guī)程、操作規(guī)程、報(bào)告和記錄四個(gè)層次，越上層的文件概括性越強(qiáng)，要求高層管理者的參與度越高；越下層的文件越具體化，對(duì)于日常生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的指導(dǎo)性越強(qiáng)。.2質(zhì)量體系成文信息技術(shù)內(nèi)容應(yīng)與批準(zhǔn)許可上市產(chǎn)品保持一致，當(dāng)有成文信息變更應(yīng)保留，規(guī)定保留時(shí)限，以實(shí)現(xiàn)變更追溯。.3對(duì)于不同文件類型，需規(guī)定相應(yīng)的起草人員、審核人員、審批人員。.4不同類型的文件，需規(guī)定相應(yīng)的文件編號(hào)和版本號(hào)編制原則。包括但不限于文件、記錄、計(jì)劃、報(bào)告等。文件生命周期的管理文件的生命周期管理包括文件的起草、審核、批準(zhǔn)、培訓(xùn)和生效、發(fā)放、保存、使用、復(fù)審、回收和銷毀等。.1文件的起草.1.1文件的起草者應(yīng)為管理和從事熟悉此項(xiàng)工作的，具備編寫能力的人員。.1.2文件的制訂應(yīng)采用“誰使用誰起草”的原則，如涉及兩個(gè)或兩個(gè)以上部門時(shí)，由主要實(shí)施部門起草，幾個(gè)部門均要實(shí)施的文件，由主管部門組織有經(jīng)驗(yàn)和有資質(zhì)的人員起草。文件起草時(shí)要充分征求相關(guān)部門的意見。.1.3文件的起草，應(yīng)遵序法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)成文要求、過程的復(fù)雜程度、人員工作素質(zhì)等因素，必要時(shí)附上有關(guān)支持性數(shù)據(jù)。.2文件的審核.2.1文件的審核人首先為此文件編寫人的部門負(fù)責(zé)人或指定對(duì)文件工作內(nèi)容熟悉的人員，若一個(gè)文件涉及多個(gè)部門，所涉及部門的部門主管或負(fù)責(zé)人也需進(jìn)行參與該文件的評(píng)審或會(huì)簽。.2.2審核人應(yīng)對(duì)文件的內(nèi)容以及格式仔細(xì)地復(fù)核和校對(duì)，確保所負(fù)責(zé)的審核內(nèi)容準(zhǔn)確無誤，評(píng)審或會(huì)簽人員對(duì)與本部門有關(guān)的內(nèi)容可執(zhí)行性負(fù)責(zé)。.3文件的批準(zhǔn).3.1不同的文件類型，確定不同的批準(zhǔn)人員。.3.2需根據(jù)文件類型規(guī)定必要的批準(zhǔn)人員，例如：涉及組織性文件批準(zhǔn)者為企業(yè)負(fù)責(zé)人，管理類文件批準(zhǔn)者原則上為質(zhì)量負(fù)責(zé)人；若該文件為重要文件，該文件在交質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后可再交企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，此時(shí)即有兩個(gè)批準(zhǔn)者。操作類文件，審核或批準(zhǔn)人員中至少有一個(gè)為質(zhì)量管理相關(guān)人員。.4文件的培訓(xùn)和生效文件批準(zhǔn)后，由編寫部門組織相關(guān)人員完成培訓(xùn)，培訓(xùn)完成后，文件方可生效執(zhí)行。.5文件的發(fā)放.5.1文件批準(zhǔn)后，按照工作職責(zé)進(jìn)行進(jìn)行分發(fā)。對(duì)原版文件復(fù)制時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò)，復(fù)制的文件應(yīng)當(dāng)清晰可辨。.5.2發(fā)放的文件需加蓋用以標(biāo)明文件受控的印章。.5.3未經(jīng)批準(zhǔn)，文件均不得以任何形式發(fā)放給未授權(quán)的個(gè)人和第三方。T/CMEASXXXX-XXXX.6文件的管理和保存.6.1文件應(yīng)規(guī)定保存時(shí)限和方法。.6.2使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或者其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料時(shí)，應(yīng)注意：a)有用于讀取和打印文本的設(shè)備，并且有相應(yīng)的操作規(guī)程。b)使用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證中應(yīng)包括文件掃描程序的精確性和結(jié)果。c)記錄的準(zhǔn)確性、完整性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對(duì)。d)使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改的情況應(yīng)有記錄或標(biāo)記；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立復(fù)核。e)用電子方法保存的批生產(chǎn)記錄，應(yīng)當(dāng)采用磁盤、存儲(chǔ)器、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，并確保數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。.6.3文件的保存方法a)紙質(zhì)文件和記錄需進(jìn)行妥善保存（如：采取防水、防火、防盜及蟲控措施）。b)文件和記錄應(yīng)加以控制，無關(guān)人員不得隨意獲取。c)在文件和記錄保存的過程中不得丟失任何信息。d)文件和記錄的原件或者復(fù)印件在公司中隨時(shí)備?。ㄐ鑿钠渌牡胤降玫接涗?，可使用電子的方法或者其他可接受的方法）。e)建立合適的存儲(chǔ)方法以保證文件和記錄能被及時(shí)得檢索，并保證其可讀性。f)對(duì)于實(shí)驗(yàn)室的記錄，必須保留所有的原始數(shù)據(jù)（如運(yùn)行參數(shù)，已獲得的數(shù)據(jù)，計(jì)算得到的數(shù)據(jù)，審計(jì)追蹤等）。在其保存周期內(nèi)，電子數(shù)據(jù)可以以其最初的格式保存或者其他易于獲得和讀取的其他技術(shù)格式保留。g)對(duì)于只能在原設(shè)備上讀取的原始數(shù)據(jù)，可以基于對(duì)工藝、GxP關(guān)鍵性和技術(shù)的可行性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估規(guī)定保存周期。h)定期對(duì)存檔的文件和記錄進(jìn)行回顧檢查，如有不需要再保存的文件和記錄，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)操作。i)文件和記錄的銷毀活動(dòng)需進(jìn)行控制，以確保公司的信息不外泄。j)工作結(jié)束后或按規(guī)定的時(shí)間間隔，所有的文件和記錄必須進(jìn)行規(guī)整并置于相應(yīng)的安全場(chǎng)所進(jìn)行保存。k)無論在何種階段和區(qū)域，如發(fā)生文件丟失或非正常損毀情況，均需發(fā)起質(zhì)量事件進(jìn)行調(diào)查，例如發(fā)起偏差，以識(shí)別根本原因并制定相應(yīng)的糾正與預(yù)防措施。.7文件的使用.7.1文件的撤銷需按照相應(yīng)管理流程（如變更控制）進(jìn)行，由相關(guān)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)后實(shí)施。.7.2文件撤銷時(shí)，需將發(fā)放至各部門的文件收回、銷毀，并進(jìn)行記錄，確保其可追溯性。.7.3文件的修訂應(yīng)詳述修改原因，必要時(shí)附上有關(guān)支持性數(shù)據(jù)。修訂意見應(yīng)由具有權(quán)限人員同意，以保證修改的內(nèi)容合理、可行、不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。.7.4文件修訂后，文件編號(hào)不變，但版本號(hào)要相應(yīng)進(jìn)行修改，并記錄變更內(nèi)容，如文件中的修訂頁(yè)中標(biāo)識(shí)。.7.5文件起草人需確保使用現(xiàn)行文件的電子版進(jìn)行修改。.7.6如有外部組織或機(jī)構(gòu)需獲得相關(guān)文件，例如：官方機(jī)構(gòu),包括國(guó)家各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門及其附屬機(jī)構(gòu)、其他認(rèn)證審計(jì)機(jī)構(gòu)（如ISO9001、EMA等）,需由質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，且對(duì)外提供的文件需要明示“僅供參考”和“保密”。T/CMEASXXXX-XXXX.8文件的復(fù)審根據(jù)文件類型規(guī)定相應(yīng)的復(fù)審期，以確保符合產(chǎn)品制造現(xiàn)狀和現(xiàn)行法規(guī)要求。.9文件的回收和銷毀.9.1變更后的受控文件發(fā)放時(shí)，應(yīng)同時(shí)收回已發(fā)放的舊版受控文件。.9.2定期對(duì)存檔的文件進(jìn)行規(guī)整，識(shí)別是否有需要（更新、補(bǔ)充或）銷毀的文件。文件起草、書寫規(guī)范.1文件均不得手工書寫（需填寫的記錄內(nèi)容和簽名除外）。.2文件簽名不得打印，需親筆簽名，簽字時(shí)建議用藍(lán)色鋼筆或簽字筆，防止復(fù)印件與原件的混淆。如電子簽名，需符合電子簽名的要求。.3記錄內(nèi)容填寫的數(shù)據(jù)應(yīng)清晰，可辨認(rèn)，并且手寫不易擦除，電子記錄有權(quán)限人可進(jìn)行填寫、查看和修改。在記錄類文件中，必須留有足夠的空白處以便數(shù)據(jù)的填寫。4.1.2偏差管理體系偏差管理概述.1制藥行業(yè)偏差是指任何偏離既定規(guī)程的情況，包括任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況。偏差管理的范圍應(yīng)覆蓋GMP要求的全部范圍，從物料采購(gòu)，藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證與質(zhì)量檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及銷售等的各個(gè)環(huán)節(jié)，而不應(yīng)該狹義地僅理解為生產(chǎn)過程的偏差。即在藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、包裝或儲(chǔ)存、發(fā)運(yùn)等活動(dòng)發(fā)生的過程中發(fā)生的任何偏離既定規(guī)程的情況，均應(yīng)作為偏差進(jìn)行管理。.2建立企業(yè)的質(zhì)量管理機(jī)制，預(yù)防偏差的發(fā)生，是工作的重點(diǎn)；同時(shí)，一旦發(fā)生了偏差，應(yīng)有偏差管理程序，對(duì)偏差進(jìn)行及時(shí)的處理。把偏差視為改進(jìn)和提升的機(jī)會(huì)，推動(dòng)企業(yè)的管理水平不斷得到提升。偏差管理流程.1偏差的識(shí)別.1.1偏差的識(shí)別是偏差處理活動(dòng)的起點(diǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)中所有藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)人員均應(yīng)接受偏差管理程序培訓(xùn)，理解偏差概念并具備識(shí)別偏差的能力。特別是一線員工和現(xiàn)場(chǎng)QA（質(zhì)量保證人員）關(guān)于偏差識(shí)別的培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)和能力是非常關(guān)鍵的。.1.2發(fā)生異常事件，根據(jù)偏差定義判斷是否屬于偏差，確定屬于偏差，發(fā)現(xiàn)者應(yīng)立即通知主管領(lǐng)導(dǎo)及質(zhì)量管理人員。.1.3每一個(gè)發(fā)現(xiàn)人都有責(zé)任上報(bào)偏差。.1.4相關(guān)人員應(yīng)及時(shí)采取不使情況進(jìn)一步惡化的必要步驟，應(yīng)急處理措施如對(duì)受影響的產(chǎn)品、物料、設(shè)備進(jìn)行必要的隔離和標(biāo)識(shí)，避免或降低事件造成的危害。上報(bào)偏差時(shí)需提供相應(yīng)的證據(jù)作為附件。.2偏差的報(bào)告.2.1偏差確認(rèn)后應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)上報(bào)偏差。.2.2使用簡(jiǎn)潔、清晰的語(yǔ)言對(duì)偏差進(jìn)行詳細(xì)的描述，必須忠實(shí)于細(xì)節(jié)。包括但不限于以下：.2.3簡(jiǎn)短的描述事件：T/CMEASXXXX-XXXX7a)偏差發(fā)生的日期/時(shí)間/地點(diǎn)；b)識(shí)別受影響的產(chǎn)品或物料名稱/產(chǎn)品批號(hào)/代號(hào)，設(shè)備/編號(hào)，數(shù)量，過程以及系統(tǒng)等；c)偏差描述(如：人員，發(fā)生什么，怎么發(fā)生的，在哪里發(fā)生的，在什么過程中發(fā)生的)；d)已采取的應(yīng)急處理措施（措施如.1.4應(yīng)急處理措施）；e)描述事件發(fā)生的可能的根本原因（如已識(shí)別，例如如何發(fā)生，發(fā)生的原因）；f)確定初步信息（初步信息是在調(diào)查之前關(guān)于事件發(fā)生的信息，用于偏差進(jìn)一步調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）。.2.4在事件發(fā)現(xiàn)時(shí)應(yīng)盡可能多地收集有關(guān)信息，以避免因時(shí)間流逝而丟失信息，并支持后續(xù)調(diào)查活動(dòng)。.2.5一旦獲得可支持調(diào)查的其他信息，應(yīng)盡快納入調(diào)查流程。.3偏差的審核.3.1區(qū)域負(fù)責(zé)人審核：區(qū)域負(fù)責(zé)人審核需在規(guī)定時(shí)限內(nèi)審核偏差。區(qū)域負(fù)責(zé)人為偏差發(fā)生部門負(fù)責(zé)人，審核的內(nèi)容通常包括但不限于如下內(nèi)容：a)偏差的是否及時(shí)提交；b)偏差的描述是否清晰；c)偏差的信息是否完整；d)如有信息缺失或錯(cuò)誤，退回補(bǔ)充相關(guān)內(nèi)容。.3.2質(zhì)量部門偏差管理人員審核：區(qū)域負(fù)責(zé)人完成事件的審核后，質(zhì)量部門偏差管理人員對(duì)應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)審核偏差描述的內(nèi)容，審核內(nèi)容通常包括但不限于如下內(nèi)容：a)偏差的關(guān)聯(lián)性及完整性，誰、什么時(shí)候、在哪里、發(fā)生什么、怎么發(fā)生的、在什么過程中發(fā)生b)確認(rèn)受影響的物料，產(chǎn)品批號(hào)，數(shù)量，受影響的工序、設(shè)備或系統(tǒng)；c)確認(rèn)實(shí)施的緊急措施是否合適及充分；d)如有信息缺失或錯(cuò)誤，退回補(bǔ)充或修正相關(guān)內(nèi)容；e)任何延遲必須有正當(dāng)理由，并記錄在偏差事件的描述中。.4偏差的初步評(píng)估.4.1質(zhì)量部門偏差管理人員依據(jù)收集的偏差信息，進(jìn)行初始（初步）評(píng)估。.4.2初步評(píng)估確定對(duì)產(chǎn)品或批次是否存在潛在影響，并在一定程度上了解偏差的范圍。.4.3對(duì)偏差進(jìn)行初步評(píng)級(jí)，結(jié)合偏差性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度等確定偏差等級(jí)（如重大偏差、主要偏差、微小偏差等）。.4.4對(duì)偏差進(jìn)行潛在的風(fēng)險(xiǎn)分析，確定偏差風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，確定是否上報(bào)質(zhì)量負(fù)責(zé)人和企業(yè)負(fù)責(zé)人，并評(píng)估是否需要向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局報(bào)告。.5偏差的調(diào)查.5.1相關(guān)部門及專家對(duì)偏差展開調(diào)查，并在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成調(diào)查。.5.2必要時(shí)，成立包括不同部門的調(diào)查小組進(jìn)行調(diào)查。如相關(guān)部門提供的調(diào)查結(jié)果不充分或經(jīng)調(diào)查小組評(píng)估需要進(jìn)一步調(diào)查時(shí)，則偏差調(diào)查負(fù)責(zé)人或調(diào)查小組有權(quán)要求和偏差相關(guān)的各部門進(jìn)行補(bǔ)充調(diào)查并及時(shí)提供調(diào)查結(jié)果。.5.3偏差調(diào)查負(fù)責(zé)人應(yīng)組織相關(guān)人員展開并在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成偏差調(diào)查，調(diào)查需包括如下內(nèi)a)確認(rèn)受影響的物料、產(chǎn)品的批次及數(shù)量，受影響的工序、設(shè)備或系統(tǒng)；T/CMEASXXXX-XXXX8b)可能的根本原因（以便選擇最可能的原因）；c)受影響批次產(chǎn)品的處置；d)相關(guān)更正措施的確定和實(shí)施（如返工等）；e)問題的延伸，相同產(chǎn)品可能受影響的之前或后續(xù)的批次；f)所有其他可能受此事件影響的產(chǎn)品或系統(tǒng)的回顧；g)糾正預(yù)防措施是否充分，是否可避免事件在同一區(qū)域或其他區(qū)域的再次發(fā)生。.5.4應(yīng)使用相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具和技術(shù)手段，以便盡可能確定偏差的根本原因，如“頭腦風(fēng)暴”“五個(gè)為什么”“魚骨圖”“5M（人員、設(shè)備、物料、方法、環(huán)境）”。a)頭腦風(fēng)暴：可能的影響因素和根本原因由調(diào)查組成員進(jìn)行充分討論。應(yīng)在調(diào)查前成立由關(guān)聯(lián)部門成員組成的調(diào)查小組，所有討論均應(yīng)進(jìn)行記錄。b)5M(人員、物料、方式、設(shè)備、方法)：5個(gè)方面的影響因素應(yīng)逐一進(jìn)行識(shí)別，所有細(xì)節(jié)均記錄于調(diào)查記錄中。c)魚骨圖：以偏差事件為橫線，所有的影響因素等均展示在魚骨部分進(jìn)行識(shí)別，所有細(xì)節(jié)記錄于調(diào)查記錄中。d)5Why：調(diào)查組成員運(yùn)用頭腦風(fēng)暴連續(xù)提問5次“為什么”。如為復(fù)雜偏差事件，可提問更多的“為什么”。每次提問均需有回答?；卮饡r(shí)要推測(cè)下一個(gè)“為什么”。所有的細(xì)節(jié)均記錄于調(diào)查確認(rèn)記錄中。e)其他的任何工具。.5.5根本原因的確定：a)必須提供此問題的答案：“為什么會(huì)發(fā)生偏差？”b)考慮到“人為錯(cuò)誤”在大多數(shù)情況下是影響因素，而不是一個(gè)確定的根本原因。如果懷疑或確認(rèn)人為錯(cuò)誤是根源，則需確保過程、程序或系統(tǒng)的問題沒有被忽視。c)偏差調(diào)查人員必須專注于發(fā)現(xiàn)和確定盡可能多的因素，包括潛在的失敗。d)應(yīng)通過消除那些沒有被收集的證據(jù)或數(shù)據(jù)明確證實(shí)的可能根本原因，并使用分析工具和技術(shù)（例如排序和過濾），將可能原因列表范圍縮小到最可能的根本原因。e)在部分個(gè)例中，找不到確定的根本原因是可以接受的。只要有充分的足夠深的調(diào)查記錄，且已識(shí)別最可能的根本原因即可。f)如果人員差錯(cuò)被認(rèn)為是根源，應(yīng)對(duì)錯(cuò)誤背后的人為因素進(jìn)行深入的分析。.6偏差影響評(píng)估.6.1在識(shí)別根本原因的基礎(chǔ)上，才能對(duì)偏差的影響范圍和程度進(jìn)行正確的評(píng)估。偏差影響評(píng)估通常包括以下兩個(gè)主要方面。.6.2對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括但不限于對(duì)直接涉及批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響，也包括對(duì)其他產(chǎn)品的影響和對(duì)同產(chǎn)品其他批次的影響。進(jìn)行偏差影響評(píng)估時(shí)，應(yīng)包括已被銷售的相關(guān)批次產(chǎn)品。.6.3對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)應(yīng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。.6.4偏差涉及產(chǎn)品/過程的評(píng)估：a)質(zhì)量部門和相關(guān)部門評(píng)估偏差所涉及的產(chǎn)品/過程的潛在影響和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，給出相應(yīng)的最終處理建議（拒絕/釋放/隔離）。b)界定偏差影響程度時(shí)，應(yīng)考慮的因素和活動(dòng)包括但不限于：1)回顧歷史相似事件；2)回顧產(chǎn)品、物料、設(shè)備、過程和信息系統(tǒng)；3)回顧文件和偏差相關(guān)的數(shù)據(jù)；T/CMEASXXXX-XXXX94)回顧產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)：如產(chǎn)品質(zhì)量回顧；5)必要時(shí)，執(zhí)行額外的分析和產(chǎn)品確認(rèn)，比如：留樣分析、倉(cāng)儲(chǔ)產(chǎn)品的檢查；6)評(píng)估收集的信息和采取的糾正措施（如返工）的法規(guī)符合性；7)執(zhí)行相關(guān)的更正措施（如返工等）。8)對(duì)質(zhì)量管理體系的影響，包括但不限于對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響；評(píng)估對(duì)相關(guān)/相似工藝和設(shè)備的潛在影響；對(duì)上市許可文件/注冊(cè)文件的影響；對(duì)客戶質(zhì)量協(xié)議的影響。.7偏差分級(jí)的再確認(rèn)偏差調(diào)查和影響評(píng)估結(jié)束后，應(yīng)運(yùn)用偏差調(diào)查中收集的數(shù)據(jù)，對(duì)偏差的分級(jí)即風(fēng)險(xiǎn)水平進(jìn)行再確認(rèn)。其確認(rèn)過程應(yīng)該明確，使用調(diào)查期間收集的信息重新評(píng)估偏差分級(jí)，如偏差的分級(jí)發(fā)生改變，則應(yīng)注明原因。.8重復(fù)偏差和相似偏差.8.1重復(fù)偏差：在既定的時(shí)間間隔內(nèi)，在相同或等效的系統(tǒng)、設(shè)備類型或人員角色中發(fā)生的具有相似事件描述和相同根本原因的偏差。.8.2相似偏差:在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)，在相似設(shè)備、部門或功能中多次出現(xiàn)的相似類型（如干燥過程等）描述（或問題陳述）、類別或子類別的偏差。.8.3作為偏差調(diào)查的一部分，應(yīng)評(píng)估重復(fù)出現(xiàn)的情況，以識(shí)別重復(fù)的偏差。.8.4對(duì)于偏差調(diào)查需要根據(jù)相同根本原因再次發(fā)生的次數(shù)進(jìn)行重復(fù)分析。.8.5考慮到偏差級(jí)別、頻率和影響程度，可調(diào)整和定義用于確定偏差重復(fù)發(fā)生的回顧時(shí)間間隔（也稱為回溯時(shí)間間隔）。.9最終風(fēng)險(xiǎn)分析確認(rèn)是否需要調(diào)整初始分級(jí)之后，應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)偏差產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行確認(rèn)。.10產(chǎn)品處理.10.1質(zhì)量部門決定受影響產(chǎn)品的處理及必要的額外工作（例如擴(kuò)大檢驗(yàn)，額外的穩(wěn)定性研究.10.2偏差調(diào)查應(yīng)記錄對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性、特性和質(zhì)量的影響，給出相應(yīng)的最終處理（拒絕/釋放/隔離）。.10.3必要時(shí)考慮受影響批次（產(chǎn)品或過程）的持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。.10.4偏差結(jié)論必須說明關(guān)于受偏差影響批次（產(chǎn)品或過程）的處理。.11CAPA管理.11.1根據(jù)調(diào)查的結(jié)果和偏差的風(fēng)險(xiǎn)程度，對(duì)每一個(gè)可能的根本原因制訂CAPA。.11.2CAPA應(yīng)該避免偏差的再次發(fā)生和重復(fù)發(fā)生。.11.3如果沒有制定糾正和預(yù)防措施，則應(yīng)有充分的說明。.12偏差關(guān)閉.12.1偏差調(diào)查關(guān)閉時(shí)，應(yīng)提供如下內(nèi)容：a)調(diào)查結(jié)果；b)根本原因分析；c)已經(jīng)實(shí)施的糾正預(yù)防措施；T/CMEASXXXX-XXXXd)合理的產(chǎn)品或過程處置。.12.2應(yīng)對(duì)調(diào)查是否徹底，結(jié)論、糾正或預(yù)防措施是否合理進(jìn)行確認(rèn)。.12.3偏差調(diào)查應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成。如有特殊情況，無法在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成偏差調(diào)查，則偏差調(diào)查的延期需經(jīng)過批準(zhǔn)。偏差體系的有效性評(píng)估.1應(yīng)定期對(duì)偏差體系運(yùn)行情況進(jìn)行有效性評(píng)估，其報(bào)告需由相關(guān)部門進(jìn)行審核。.2偏差體系的有效性評(píng)估報(bào)告的內(nèi)容包括但不限于：a)偏差體系的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析b)偏差體系趨勢(shì)分析c)評(píng)估偏差管理系統(tǒng)的有效性d)偏差體系必要的改進(jìn)4.1.3變更管理體系變更管理，是指在變更實(shí)施之前，針對(duì)擬進(jìn)行變更的事項(xiàng)進(jìn)行評(píng)估和控制的過程，其目的在于確保變更實(shí)施過程中不會(huì)引入新的風(fēng)險(xiǎn)。有效的變更管理，既要確保變更事項(xiàng)及時(shí)有效地開展，又要保證變更不會(huì)導(dǎo)致意外的不良后果。在國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)《ICHQ10制藥質(zhì)量體系》指南中，變更管理是一種提出、評(píng)估、批準(zhǔn)、實(shí)施和回顧分析變更的系統(tǒng)性方法。變更的分類世界各國(guó)和相關(guān)國(guó)際組織的管理規(guī)范和指南中，對(duì)變更管理分類要求的描述是有差異的，但亦有其共性，即通過不同的等級(jí)、不同程度的限定條件，對(duì)變更進(jìn)行分類，同時(shí)均強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響的變更，必須根據(jù)要求向藥監(jiān)部門提供相應(yīng)的研究資料并證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊(cè)、變更時(shí)限等，可以有不同的分類方法，企業(yè)可按照法規(guī)要求結(jié)合自身實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)姆诸惙椒?。常見的變更分類方式，如重大變更、中等變更、微小變更。企業(yè)可根據(jù)相應(yīng)的法律法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)變更進(jìn)行分類管理。對(duì)于注冊(cè)相關(guān)的變更，應(yīng)執(zhí)行相關(guān)的指導(dǎo)原則的要求，必要時(shí)，與藥監(jiān)部門進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏贤?。變更的管理流程?guī)范公司變更的申請(qǐng)和審批流程，確?？赡苡绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的變更處于受控狀態(tài)，將變更的潛在影響控制在可接受的程度，及時(shí)有效地進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)，確保質(zhì)量管理體系的法規(guī)符合性，企業(yè)應(yīng)建立變更管理程序。.1變更申請(qǐng)的提交.1.1如有變更需求，且經(jīng)變更申請(qǐng)部門內(nèi)部評(píng)估具有可行性，由變更需求部門提出變更申請(qǐng)。.1.2變更申請(qǐng)需包括但不限于如下內(nèi)容：a)變更事項(xiàng)b)變更前的狀況c)變更后的狀況d)受影響的產(chǎn)品e)期望的變更實(shí)施時(shí)間f)變更理由：原因、必要性、變更后的優(yōu)勢(shì)、潛在的風(fēng)險(xiǎn)g)行動(dòng)計(jì)劃：包括具體的行動(dòng)內(nèi)容、責(zé)任人及完成期限T/CMEASXXXX-XXXX.2變更的審核.2.1變更申請(qǐng)部門負(fù)責(zé)人審核內(nèi)容：a)變更基本信息；b)變更描述：1)期望的變更實(shí)施時(shí)間；2)變更原因,風(fēng)險(xiǎn)分析和支持性文件；3)變更描述，變更前及變更后的情況以及影響。.2.2質(zhì)量部門變更管理員審核內(nèi)容：對(duì)變更申請(qǐng)進(jìn)行形式審核，如有信息缺失或錯(cuò)誤，退回進(jìn)行補(bǔ)充或修改。.3變更評(píng)估.3.1質(zhì)量部門變更管理員根據(jù)變更申請(qǐng)的內(nèi)容，對(duì)變更涉及的范圍和部門進(jìn)行評(píng)估，并組織相關(guān)部門的參與人員組成變更評(píng)估專家團(tuán)隊(duì)（SubjectMatterExpert，SME進(jìn)行變更評(píng)估。專家團(tuán)隊(duì)通常由相關(guān)領(lǐng)域（主題）專家（subjectmasterexperts，SME）組成。.3.2專家團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)是其所在專業(yè)領(lǐng)域的專業(yè)人員，具備足夠的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，能夠充分、全面的評(píng)估出變更對(duì)其所在專業(yè)方面的影響。變更評(píng)估應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)從以下角度評(píng)估變更可能造成的影響：技術(shù)、經(jīng)濟(jì)、安全、法規(guī)、公司規(guī)程或其他相關(guān)方面，質(zhì)量部門還應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品或質(zhì)量的影響。.3.3變更評(píng)估的內(nèi)容包括但不限于：a)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響評(píng)估。包括但不限于：對(duì)質(zhì)量屬性（qualityattributes，QA），尤其是關(guān)鍵質(zhì)量屬性（criticalqualityattributes，CQA）的影響；對(duì)檢驗(yàn)方法及方法驗(yàn)證的影響；可能影響的產(chǎn)品批次及處置措施評(píng)估。b)對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)的影響，包括但不限于：對(duì)工藝參數(shù)（processparameters，PP），尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)（criticalprocessparameters，CPP）的影響；對(duì)現(xiàn)有的驗(yàn)證狀態(tài)的影響，是否需要進(jìn)行必要的確認(rèn)和驗(yàn)證工作；對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的相關(guān)流程等的影響，物料是否需要試機(jī)等。c)對(duì)產(chǎn)品的工藝影響：生產(chǎn)工藝變更研究評(píng)估，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量方面的影響。d)對(duì)設(shè)備管理影響的評(píng)估：設(shè)備引入、安裝、運(yùn)行、預(yù)防維修、日常維護(hù)等的影響，廠房與公用系統(tǒng)的影響，以及儀表校驗(yàn)等。e)對(duì)物料影響的評(píng)估：物料進(jìn)口、轉(zhuǎn)運(yùn)、入庫(kù)、倉(cāng)儲(chǔ)、出庫(kù)等的影響。f)評(píng)估GMP符合性、對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估變更是否影響驗(yàn)證的狀態(tài)，是否需要進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證，是否影響場(chǎng)地文件。g)對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的影響。h)對(duì)其他系統(tǒng)的影響，如對(duì)文件體系的影響（是否需要對(duì)現(xiàn)有文件進(jìn)行修訂對(duì)已有的培訓(xùn)系統(tǒng)的影響（是否需要增加培訓(xùn)要求對(duì)組織機(jī)構(gòu)的影響（是否需要調(diào)整組織機(jī)構(gòu)與職責(zé)對(duì)物料管理系統(tǒng)（是否需要調(diào)整物料信息化系統(tǒng)、是否要增加新供應(yīng)商審核）等。i)變更是否符合藥品上市國(guó)家法律法規(guī)的要求，是否需要提交監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或注冊(cè)備案。根據(jù)藥品注冊(cè)及相關(guān)法規(guī)的要求，企業(yè)實(shí)施某些變更前，需向藥品監(jiān)管部門遞交補(bǔ)充申請(qǐng)或申報(bào)備案。j)評(píng)估變更是否對(duì)環(huán)境、職業(yè)健康、安全產(chǎn)生不利影響。.3.4需監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或備案的變更，得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后方可正式實(shí)施變更；需要客戶同意的變更，在得到客戶同意后方可實(shí)施。上述要求，應(yīng)列入實(shí)施計(jì)劃中。.3.5評(píng)估意見中應(yīng)明示所需的行動(dòng)計(jì)劃、影響、要求或建議。.4變更批準(zhǔn)（包括變更行動(dòng)計(jì)劃的批準(zhǔn)）T/CMEASXXXX-XXXX.4.1質(zhì)量部門負(fù)責(zé)判定變更等級(jí)，并決定：批準(zhǔn)或拒絕該變更。.4.2與產(chǎn)品質(zhì)量及GMP法規(guī)有關(guān)的變更，通常由質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。.5變更實(shí)施.5.1變更批準(zhǔn)后，變更申請(qǐng)人及責(zé)任人需根據(jù)計(jì)劃要求在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成各項(xiàng)行動(dòng)和文件修訂工作。.5.2如實(shí)際實(shí)施日期超過批準(zhǔn)的期望實(shí)施日期，則該變更為超期變更。變更實(shí)施過程中，如確有必要須對(duì)其中部分內(nèi)容或計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整，需要按照變更調(diào)整進(jìn)行評(píng)估、批準(zhǔn)。.5.3如變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、合規(guī)性或必須通知藥監(jiān)機(jī)構(gòu)有潛在影響，則須進(jìn)行隔離。.6變更關(guān)閉.6.1變更行動(dòng)計(jì)劃執(zhí)行完畢后，總結(jié)變更實(shí)施狀況（是否行動(dòng)計(jì)劃已完成、是否實(shí)現(xiàn)既定目.6.2對(duì)變更實(shí)施情況進(jìn)行審核，如確定所有行動(dòng)計(jì)劃已完成、且實(shí)現(xiàn)既定目的，可初步判定變更有效，變更可予關(guān)閉。.7變更有效性回顧.7.1根據(jù)變更級(jí)別在變更關(guān)閉前需進(jìn)行初步有效性回顧，總結(jié)有效性回顧的結(jié)果，以及是否需要采取后續(xù)行動(dòng)（如啟動(dòng)新的變更等且需要繼續(xù)有效性回顧跟蹤。.7.2如變更實(shí)施情況符合行動(dòng)計(jì)劃中的既定標(biāo)準(zhǔn)，則判定為有效，變更可予關(guān)閉。如變更實(shí)施情況不符合行動(dòng)計(jì)劃中的既定標(biāo)準(zhǔn)，則啟動(dòng)變更調(diào)整流程評(píng)估后續(xù)行動(dòng)計(jì)劃。變更體系有效性評(píng)估.1為保證變更系統(tǒng)有效運(yùn)行，定期對(duì)變更系統(tǒng)運(yùn)行情況進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括但不限于：a)變更數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；b)趨勢(shì)分析；c)變更有效性評(píng)估；d)評(píng)估變更系統(tǒng)的有效性；e)變更體系必要的改進(jìn)。4.1.4CAPA管理系統(tǒng)糾正和預(yù)防措施前提條件.1任何在產(chǎn)品生產(chǎn)、工藝過程、原材料檢驗(yàn)及系統(tǒng)運(yùn)行過程中發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或者不符合相關(guān)法規(guī)要求的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，以確定問題的根本原因，同時(shí)視情況制定相應(yīng)的糾正預(yù)防措施。.2任何決定以提高改善為目的的活動(dòng)，如來自于產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控、工藝過程性能監(jiān)控、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、質(zhì)量系統(tǒng)回顧的結(jié)論，或者以“對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行監(jiān)控和提高”為結(jié)論的活動(dòng)都可執(zhí)行CAPA程序。糾正和預(yù)防措施來源企業(yè)應(yīng)建立和實(shí)施糾正和預(yù)防措施程序。糾正與預(yù)防措施的來源可能是產(chǎn)品投訴、產(chǎn)品不合格、產(chǎn)品召回、偏差、OOS/OOT、內(nèi)外部（包括監(jiān)管機(jī)構(gòu)）審計(jì)的缺陷項(xiàng)、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧、各質(zhì)量體系有T/CMEASXXXX-XXXX效性評(píng)估以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)的趨勢(shì)所進(jìn)行的調(diào)查。糾正和預(yù)防措施流程管理.1糾正和預(yù)防措施（CAPA）創(chuàng)建.1.1為確保CAPA創(chuàng)建的準(zhǔn)確性，必須對(duì)每個(gè)質(zhì)量事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和根本原因的調(diào)查；如果沒有，應(yīng)該提供解釋和說明。必須充分調(diào)查并闡明事件的根本原因或最有可能的根本原因，評(píng)估質(zhì)量事件的風(fēng)險(xiǎn)程度，并定制出適當(dāng)?shù)腃APA。.1.2應(yīng)針對(duì)每個(gè)改進(jìn)（如產(chǎn)品和工藝改進(jìn)必要時(shí)制定CAPA計(jì)劃。.1.3CAPA至少需包括如下內(nèi)容：a)導(dǎo)致CAPA的質(zhì)量事件的描述；b)創(chuàng)建日期；c)CAPA的描述；d)完成時(shí)限；e)實(shí)施負(fù)責(zé)人；f)是否需要采取臨時(shí)措施以控制風(fēng)險(xiǎn)；g)衡量CAPA有效性的指標(biāo)及有效性回顧計(jì)劃和預(yù)期完成時(shí)限（如適用）。.1.4特別注意的是確保這些糾正與預(yù)防措施不能給產(chǎn)品和工藝引入新的風(fēng)險(xiǎn)。.2糾正和預(yù)防措施審核批準(zhǔn).2.1CAPA計(jì)劃和完成期限應(yīng)由質(zhì)量部門和相關(guān)責(zé)任部門審核同意。CAPA管理中投入的程度（優(yōu)先級(jí)、資源、時(shí)間）應(yīng)與事件的等級(jí)（嚴(yán)重的、主要的或一般的）相適應(yīng)。如CAPA需要資源及預(yù)算或者涉及法規(guī)相關(guān)內(nèi)容，應(yīng)考慮實(shí)際可行性，制定合理時(shí)間，避免CAPA超期。.2.2如果CAPA包含有效性回顧計(jì)劃，QA應(yīng)進(jìn)行審核以確保：a)CAPA有效性回顧的標(biāo)準(zhǔn)可以通過客觀證據(jù)來進(jìn)行判定。b)并可據(jù)此證明措施能夠有效消除該根本原因或問題，且CAPA能夠有效避免其重復(fù)發(fā)生。c)完成時(shí)限制定合理并且可實(shí)現(xiàn)。.3糾正和預(yù)防措施的實(shí)施.3.1已批準(zhǔn)的糾正和預(yù)防措施必須執(zhí)行，并及時(shí)完成報(bào)告。.3.2CAPA實(shí)施負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)CAPA的實(shí)施，確保行動(dòng)措施有效，在CAPA期限內(nèi)完成，提供行動(dòng)實(shí)施的內(nèi)容和相關(guān)證據(jù)。.3.3在CAPA實(shí)施過程中，任何實(shí)際的或預(yù)期的延期都必須進(jìn)行明確，評(píng)估導(dǎo)致延期的任何因素。延期調(diào)整需要對(duì)CAPA延期期間存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，如風(fēng)險(xiǎn)可接受，由責(zé)任部門和質(zhì)量部門批準(zhǔn)。如果需要，由質(zhì)量負(fù)責(zé)人和企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，合理更新實(shí)施時(shí)限。.4糾正和預(yù)防措施的關(guān)閉CAPA關(guān)閉需要質(zhì)量保證部門確認(rèn)CAPA實(shí)施的結(jié)果，實(shí)施確認(rèn)后，關(guān)閉該CAPA。如該CAPA需要有效性回顧，則CAPA關(guān)閉后按要求進(jìn)行相應(yīng)的有效性回顧。.5CAPA有效性回顧.5.1CAPA有效性回顧：a)CAPA在制定時(shí)必須要明確說明是否需要有效性回顧。如不需要，應(yīng)給出合理的理由。T/CMEASXXXX-XXXXb)來源于分級(jí)為“關(guān)鍵”、“主要”、改進(jìn)后懷疑不穩(wěn)定的、極易再次出現(xiàn)事件的CAPA進(jìn)行有效性回顧。c)有效性回顧計(jì)劃應(yīng)包括：1)用于衡量/評(píng)估CAPA有效性的標(biāo)準(zhǔn)或準(zhǔn)則；2)有效性回顧的計(jì)劃完成時(shí)間。.5.2CAPA有效性回顧的延期管理：a)任何實(shí)際的或預(yù)期的CAPA有效性回顧延期都應(yīng)進(jìn)行管理和控制，評(píng)估導(dǎo)致延期的任何因素；b)對(duì)于在有效性回顧的計(jì)劃完成時(shí)間內(nèi)無法評(píng)判CAPA有效性的情況，需進(jìn)行合理評(píng)估并重新制定新的有效性回顧。.5.3CAPA有效性回顧關(guān)閉：a)CAPA有效性回顧活動(dòng)完成后，執(zhí)行人在總結(jié)回顧情況并審核其是否符合有效性回顧計(jì)劃中判定的標(biāo)準(zhǔn)并提交。b)質(zhì)量保證部門審核CAPA有效性回顧完成情況，審核回顧活動(dòng)充分證明整改的有效性，如有支持性證據(jù)一并審核。審核標(biāo)準(zhǔn)如下：1)如果CAPA有效消除了該事件發(fā)生的根本原因，并且避免了該事件的重復(fù)發(fā)生，未引起新的偏差，則該CAPA被認(rèn)為是有效。2)如果CAPA未能消除該事件發(fā)生的根本原因，并且事件重復(fù)發(fā)生，則該CAPA被認(rèn)為是無效，需要重新制定措施并進(jìn)行跟蹤。糾正預(yù)防措施體系的有效性評(píng)估.1為保證CAPA系統(tǒng)有效運(yùn)行，定期對(duì)CAPA系統(tǒng)評(píng)估，內(nèi)容包括但不限于：a)執(zhí)行CAPA數(shù)量統(tǒng)計(jì)分析；b)趨勢(shì)分析；c)CAPA有效性評(píng)估；d)評(píng)估CAPA系統(tǒng)的有效性；e)CAPA體系可能需要的改進(jìn)。4.1.5質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)《ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》兩大原則貫穿于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的生命周期：其一為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)并最終與對(duì)患者的保護(hù)聯(lián)系起來；其二為用于風(fēng)險(xiǎn)工作的資源、正式程度應(yīng)該與所要解決問題的風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)同保護(hù)患者相聯(lián)系工藝過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)、原物料的關(guān)鍵屬性和質(zhì)量保證體系共同保證了制藥企業(yè)所生產(chǎn)的藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如片劑的崩解度、溶出度、含量、雜質(zhì)等）。關(guān)鍵質(zhì)量屬性直接影響患者用藥的有效性和安全性，即制藥企業(yè)通過控制藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性將產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)。風(fēng)險(xiǎn)工作的付出和正式程度與所要解決風(fēng)險(xiǎn)問題的水平相適應(yīng)應(yīng)做到對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)工作的付出和正式程度與所要解決的風(fēng)險(xiǎn)問題的水平相適應(yīng)。一般來說，簡(jiǎn)單的問題應(yīng)該用簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)管理工具（如比較矩陣）來處理，所記錄的內(nèi)容、證據(jù)也應(yīng)該簡(jiǎn)化。國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)ICHQ9也允許公司采用非正式的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（如會(huì)議記錄）來記錄關(guān)于質(zhì)量T/CMEASXXXX-XXXX風(fēng)險(xiǎn)的決定。相反，如果是復(fù)雜的問題，就應(yīng)該用復(fù)雜的、詳細(xì)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具（如失效模式與影響分析）來解決問題，同時(shí)所投入的人力、物力、時(shí)間、資源也應(yīng)該相應(yīng)得多，而且所記錄的內(nèi)容和證據(jù)也應(yīng)該更詳盡。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程.1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的開啟質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)貫穿于藥品生命周期中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和回顧的系統(tǒng)過程。風(fēng)險(xiǎn)管理流程見圖1。圖1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)流程圖（來源于國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)ICHQ9（R.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)機(jī)一旦確立需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，那么接下來的問題是什么時(shí)間開始進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估？這個(gè)問題很關(guān)鍵，因?yàn)槿绻M(jìn)行的太早，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的團(tuán)隊(duì)成員可能沒有足夠的信息進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果進(jìn)行的太晚，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果就不可能被應(yīng)用到要解決的問題或項(xiàng)目。一般應(yīng)掌握的原則是確保風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果可以對(duì)項(xiàng)目或要解決的問題起作用。.3確立參加評(píng)估的人員確立了要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)也確定了進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)間，接下來就要確定應(yīng)有哪些成員參加風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的團(tuán)隊(duì)成員一般應(yīng)包括來自各個(gè)相關(guān)利益方的成員，如設(shè)計(jì)研發(fā)、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制人員等。明確團(tuán)隊(duì)成員的能力、職責(zé)，將自己的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)運(yùn)用到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，并T/CMEASXXXX-XXXX對(duì)所提出的行動(dòng)進(jìn)行跟蹤、完成。對(duì)于正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目還應(yīng)該有一個(gè)項(xiàng)目監(jiān)察員。其任務(wù)是保證整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理過程的有效進(jìn)行，包括選用正確的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，確保方法、工具使用的一致性。監(jiān)察員還應(yīng)協(xié)調(diào)相關(guān)的專家參與或支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。公司的決策者則需要支持公司的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序有效執(zhí)行，明確責(zé)任分工并）提供資源以及確保風(fēng)險(xiǎn)管理工作的完成。.4啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理的關(guān)鍵方面啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目的第一階段要解決以下幾個(gè)關(guān)鍵方面的問題：a)準(zhǔn)確描述所要解決的風(fēng)險(xiǎn)問題1)準(zhǔn)確描述風(fēng)險(xiǎn)問題非常關(guān)鍵。描述太寬泛都會(huì)直接影響風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目的輸出結(jié)果。下面這些例子是一些不好的風(fēng)險(xiǎn)問題描述的例子：如何用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理滿足對(duì)“清潔驗(yàn)證”的要求或證明冷庫(kù)溫度超標(biāo)沒有風(fēng)險(xiǎn)。又如什么是注射用水系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)或什么是共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)2)準(zhǔn)確描述問題的例子，一般來說要保證問題的描述準(zhǔn)確、范圍明確。下面是一些描述準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)問題例子：如采用矩陣法進(jìn)行產(chǎn)品XYZ的清潔驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)是什么，或在制粒（流化床）間ABC中引入產(chǎn)品Q的風(fēng)險(xiǎn)是什么等。b)確定風(fēng)險(xiǎn)問題的范圍1)確立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的范圍最好的辦法是利用工藝流程圖。在工藝流程圖上識(shí)別哪些工序是在一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目的范圍內(nèi)，哪些不在這個(gè)項(xiàng)目?jī)?nèi)。c)確立有關(guān)該風(fēng)險(xiǎn)問題的關(guān)鍵條件1)根據(jù)確立的風(fēng)險(xiǎn)問題，評(píng)估團(tuán)隊(duì)需要記錄進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要條件，包括產(chǎn)品、批量、適用法規(guī)、供應(yīng)的市場(chǎng)、采用的設(shè)備等條件下。d)收集背景材料相關(guān)數(shù)據(jù)和信息1)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估團(tuán)隊(duì)確立了風(fēng)險(xiǎn)問題的描述，明確了風(fēng)險(xiǎn)問題的范圍后就可以選擇設(shè)定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。e)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃1)有了以上這些信息，風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)就可以起草質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提供（工作的先后順序、不同內(nèi)容截止時(shí)間、達(dá)到結(jié)果等，確保質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)不會(huì)遺漏任何方面，使其有組織、有計(jì)劃地進(jìn)行良好的風(fēng)險(xiǎn)管理。這也是確保質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的客觀性的很重要的方面。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃可以是一個(gè)獨(dú)立的文件，也可以被整合到其他項(xiàng)目管理計(jì)劃書中。其存在形式不是主要的，關(guān)鍵是其相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理要素內(nèi)容應(yīng)被包含。2)一個(gè)很好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃書應(yīng)至少包括以下幾點(diǎn)內(nèi)容：(1)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的要求和原則(2)問題的描述和過程分析(3)所采用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具及其賦值定義和接受標(biāo)準(zhǔn)(4)項(xiàng)目時(shí)間表(5)風(fēng)險(xiǎn)溝通要求(6)所建議的風(fēng)險(xiǎn)控制措施3)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的起草人和批準(zhǔn)人由各個(gè)公司自己的政策或規(guī)程決定。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃完成后就可以進(jìn)入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的下一個(gè)步驟，即質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的定義T/CMEASXXXX-XXXX根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)ICHQ9（R1），風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的定義是“識(shí)別危害源并對(duì)暴露于這些危害源的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)”。這個(gè)定義清楚地指出了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的三個(gè)方面：識(shí)別危害源、對(duì)暴露于這些危害源的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析、并對(duì)分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要解決的四個(gè)問題.2.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的完成標(biāo)志著風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程的完成。需要強(qiáng)調(diào)的是，只要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，就應(yīng)要經(jīng)過這三個(gè)步驟：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。.2.2這三個(gè)步驟可以確?；卮鹣旅嫠膫€(gè)關(guān)鍵問題：a)什么會(huì)出錯(cuò)；b)出錯(cuò)的嚴(yán)重程度；c)出錯(cuò)的可能性有多大；d)風(fēng)險(xiǎn)是否可以被接受。.2.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的三個(gè)方面分別解答以上四個(gè)問題。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別回答的問題是“什么會(huì)出錯(cuò)”，風(fēng)險(xiǎn)分析回答“出錯(cuò)的嚴(yán)重性是什么”和“出錯(cuò)的可能性是什么”，而風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)則是根據(jù)以上的分析和所制定的風(fēng)險(xiǎn)接受標(biāo)準(zhǔn)來衡量所識(shí)別出的“風(fēng)險(xiǎn)是否可以被接受”。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中識(shí)別出的高風(fēng)險(xiǎn)必須進(jìn)入下一個(gè)階段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。風(fēng)險(xiǎn)控制包括風(fēng)險(xiǎn)降低和風(fēng)險(xiǎn)接受。.1風(fēng)險(xiǎn)降低.1.1風(fēng)險(xiǎn)降低的定義風(fēng)險(xiǎn)降低是指可通過機(jī)械、電子、設(shè)備、工程、自動(dòng)化、材料、環(huán)境、人員、系統(tǒng)、規(guī)程等措施對(duì)所識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制，從而降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性或嚴(yán)重性。.1.2風(fēng)險(xiǎn)降低的含義根據(jù)零風(fēng)險(xiǎn)是不可能被科學(xué)地實(shí)現(xiàn)的原則，風(fēng)險(xiǎn)被降低到零是不可能現(xiàn)實(shí)的。也就是說風(fēng)險(xiǎn)控制措施被執(zhí)行之后仍然會(huì)有殘留風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)被控制到了可接受的情況下，就可以接受該風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖中的從風(fēng)險(xiǎn)控制返回到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的箭頭的真正含義就是評(píng)估措施后的風(fēng)險(xiǎn)的可能性或嚴(yán)重性降低程度，然后再重新分析打分，確定風(fēng)險(xiǎn)是否被降低到可接受的范圍內(nèi)。.1.3風(fēng)險(xiǎn)降低的措施用于降低風(fēng)險(xiǎn)或控制風(fēng)險(xiǎn)的措施有很多，如人員培訓(xùn)、驗(yàn)證、改進(jìn)工藝等等。.1.4風(fēng)險(xiǎn)控制的一般原則風(fēng)險(xiǎn)控制的一般原則是：對(duì)于“不可容忍”的高風(fēng)險(xiǎn)、“不可接受”的中等風(fēng)險(xiǎn)最好有兩層控制措施；而靠人員按操作規(guī)程進(jìn)行的控制是最低層次的控制，而且總是要有附加的第二層控制。.2風(fēng)險(xiǎn)接受.2.1執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)控制措施的目的是為了將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平。.2.2這些被接受的風(fēng)險(xiǎn)被稱為殘留或剩余風(fēng)險(xiǎn)。將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平，并接受這些殘留風(fēng)險(xiǎn)的過程被稱為風(fēng)險(xiǎn)接受。.2.3風(fēng)險(xiǎn)是否被降低到了可被接受的程度或者水平取決于事先策劃的可接受標(biāo)準(zhǔn)。T/CMEASXXXX-XXXX風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果.1當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)完成了風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，并且對(duì)識(shí)別出的的風(fēng)險(xiǎn)完成了相應(yīng)流程工作，就可以報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果或輸出，如編寫風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的輸出和結(jié)果應(yīng)當(dāng)被記錄和溝通。風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果通常是被記錄在一個(gè)報(bào)告中，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)控制的措施和決定。風(fēng)險(xiǎn)管理輸出結(jié)果的詳盡程度應(yīng)當(dāng)與所討論的風(fēng)險(xiǎn)問題的水平相適應(yīng)。形成報(bào)告有利于風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果的溝通和后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)回顧及日常風(fēng)險(xiǎn)管理。.3風(fēng)險(xiǎn)管理的輸出結(jié)果應(yīng)包括的方面：a)風(fēng)險(xiǎn)問題的表述；b)范圍；c)條件；d)參加的團(tuán)隊(duì)組成和職責(zé)；e)所使用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具及其選擇的理由；f)打分的范圍和行動(dòng)點(diǎn)的臨界值及風(fēng)險(xiǎn)水平分級(jí)條件；g)結(jié)果總結(jié)包括可接受的風(fēng)險(xiǎn)；h)需要跟進(jìn)的行動(dòng)、控制措施、負(fù)責(zé)人和時(shí)限。.4風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果和輸出必須與企業(yè)負(fù)責(zé)人溝通，必要時(shí)與其他利益相關(guān)方進(jìn)行溝通。風(fēng)險(xiǎn)溝通.1風(fēng)險(xiǎn)溝通是指企業(yè)和其他風(fēng)險(xiǎn)利益相關(guān)方之間分享有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理的信息。風(fēng)險(xiǎn)溝通應(yīng)當(dāng)貫穿于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的整個(gè)過程，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)接受的決定，但是風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果和輸出是必須要進(jìn)行溝通的。風(fēng)險(xiǎn)溝通是為了確保及時(shí)將高風(fēng)險(xiǎn)、關(guān)鍵的決定或需要進(jìn)行的行動(dòng)提供給利益相關(guān)方。風(fēng)險(xiǎn)溝通包括內(nèi)部溝通和外部溝通。外部溝通主要是指與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通，也可以包括與供應(yīng)商、承包商或客戶的溝通。.2風(fēng)險(xiǎn)溝通可以通過專門的途徑或已有的溝通渠道進(jìn)行溝通，比如質(zhì)量管理體系中的管理評(píng)審、根據(jù)法律法規(guī)所需進(jìn)行的申報(bào)等等。風(fēng)險(xiǎn)溝通的形式可以是多種多樣，包括郵件、會(huì)議、備忘錄和行動(dòng)計(jì)劃等等。風(fēng)險(xiǎn)溝通的內(nèi)容包括風(fēng)險(xiǎn)管理的各個(gè)方面，比如風(fēng)險(xiǎn)存在形式、性質(zhì)、發(fā)生的幾率和嚴(yán)重性，以及風(fēng)險(xiǎn)接受和控制措施等等。.3風(fēng)險(xiǎn)溝通中，最值得注意的是采用接收方可以理解的語(yǔ)言進(jìn)行溝通。這樣做的目的是為了減少由于各利益相關(guān)方對(duì)于所溝通的風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知不同而形成的對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)不正確的判斷或偏見。風(fēng)險(xiǎn)回顧.1公司應(yīng)建立機(jī)制對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和影響質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的事件的進(jìn)行回顧，這個(gè)過程就是風(fēng)險(xiǎn)回顧。風(fēng)險(xiǎn)回顧的頻率和投入的資源取決于風(fēng)險(xiǎn)水平。.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是藥品質(zhì)量管理體系中持續(xù)改進(jìn)的一個(gè)部分。隨著公司經(jīng)驗(yàn)的積累，信息的獲得，知識(shí)的更新以及對(duì)產(chǎn)品和工藝的進(jìn)一步了解，前期基于這些信息所產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理文件也需要隨之更新。公司質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理文件應(yīng)制定風(fēng)險(xiǎn)回顧的機(jī)制或條件，即在什么情況下應(yīng)該進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)回顧或基于怎樣的頻率進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)回顧。這些規(guī)程應(yīng)被納入到公司的質(zhì)量管理體系文件中。.3風(fēng)險(xiǎn)回顧一般是基于質(zhì)量事件或定期進(jìn)行?；谑录娘L(fēng)險(xiǎn)回顧包括偏差、客戶投訴、變更等會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或發(fā)生可能性的賦值的事件。定期的風(fēng)險(xiǎn)回顧往往和公司的質(zhì)量管理體系中的管理評(píng)審、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧等體系相結(jié)合。風(fēng)險(xiǎn)回顧的結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致更新或修改前期的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理文件，從而體現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)回顧的結(jié)果。0質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具T/CMEASXXXX-XXXX0.1采用正確的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，對(duì)于確保正確的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理至關(guān)重要。國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)ICHQ9（R1）列出了一些常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，如圖2所示。這些風(fēng)險(xiǎn)管理工具由下而上，其復(fù)雜性逐漸提高；自左向右，其正式程度也逐漸提高。0.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可根據(jù)評(píng)估內(nèi)容，選擇適合的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，具體可見圖3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具選擇的決策樹。圖2風(fēng)險(xiǎn)管理工具圖3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具選擇的決策樹0.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可根據(jù)評(píng)估內(nèi)容，選擇風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，具體可見表5T/CMEASXXXX-XXXX表5質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具選擇矩陣1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系的有效性評(píng)估1.1定期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系有效性評(píng)估，并經(jīng)過相關(guān)部門審核，建議經(jīng)過質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。1.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系有效性評(píng)估建議包括如下內(nèi)容：a)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主計(jì)劃完成情況b)行動(dòng)計(jì)劃完成情況c)高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)情況4.1.6年度質(zhì)量回顧管理概述.1產(chǎn)品質(zhì)量回顧是指企業(yè)針對(duì)一系列的生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)的回顧分析，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的一致性及相關(guān)物料和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，以對(duì)其趨勢(shì)進(jìn)行識(shí)別并對(duì)不良趨勢(shì)進(jìn)行控制，從而確保產(chǎn)品工藝穩(wěn)定可靠，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，并為持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量提供依據(jù)。.2通過定期（通常為每年，可以為滾動(dòng)的12個(gè)月）對(duì)生產(chǎn)的所有藥品按品種進(jìn)行分類后，開展產(chǎn)品質(zhì)量匯總和回顧分析，以確認(rèn)其工藝和流程穩(wěn)定可靠程度以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的不良趨勢(shì)，從而確定對(duì)產(chǎn)品及工藝、控制過程進(jìn)行改進(jìn)的必要性和改進(jìn)的方法。產(chǎn)品質(zhì)量回顧計(jì)劃.1產(chǎn)品質(zhì)量回顧必須包括12個(gè)月的生產(chǎn)周期數(shù)據(jù)，但不一定與一個(gè)日歷年起始時(shí)間一致。.2年度回顧計(jì)劃必須包括但不限于：產(chǎn)品名稱、回顧周期、預(yù)計(jì)完成日期等。.3新產(chǎn)品：對(duì)于新批準(zhǔn)的產(chǎn)品，年度回顧計(jì)劃需要考慮新產(chǎn)品的質(zhì)量回顧。T/CMEASXXXX-XXXX.4停產(chǎn)產(chǎn)品：對(duì)于已停產(chǎn)的產(chǎn)品，需繼續(xù)進(jìn)行產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧直至達(dá)到最后生產(chǎn)的批次到有效期為止。停產(chǎn)期間的產(chǎn)品年度報(bào)告至少包含穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以及對(duì)投訴，質(zhì)量相關(guān)退貨和召回的回顧。如取消停產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧計(jì)劃，需在相關(guān)變更中詳細(xì)的列出最后生產(chǎn)批次的基本信息，包括但不限于產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期至及放行情況。需經(jīng)質(zhì)量部門確認(rèn)審核批準(zhǔn)后，方可予以取消。.5轉(zhuǎn)移到其他生產(chǎn)場(chǎng)地的產(chǎn)品：轉(zhuǎn)移方的工廠會(huì)生成一個(gè)年度回顧報(bào)告，其中包含之前生產(chǎn)批次中的所有數(shù)據(jù)。轉(zhuǎn)移方的工廠會(huì)起草產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，直到市場(chǎng)上最后一個(gè)產(chǎn)品到有效期。否則，需將包含在成品產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧中的所有數(shù)據(jù)發(fā)送到新的生產(chǎn)場(chǎng)地，涵蓋在對(duì)方的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告中。產(chǎn)品質(zhì)量回顧的報(bào)告至少要包括下列內(nèi)容：.1產(chǎn)品的基礎(chǔ)信息，包括產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式、有效期、處方、批量等。.2每種產(chǎn)品的所有生產(chǎn)產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果（物理、化學(xué)、微生物等）、關(guān)鍵中間控制檢驗(yàn)結(jié)果（必要時(shí)），成品收率、產(chǎn)品最終放行情況（放行和拒絕）等信息的匯總，并需對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析。.3對(duì)生產(chǎn)中涉及的關(guān)鍵工藝參數(shù)的統(tǒng)計(jì)及趨勢(shì)評(píng)估。.4每種產(chǎn)品的所有生產(chǎn)批次（合格和不合格）所用到的各批次原輔料、中間體和包裝材料的信息（特別是來自新供應(yīng)商的物料）。.5對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行返工和重加工的原因、涉及數(shù)量及處理結(jié)果。.6對(duì)涉及的所有原輔料、包材、中間體、成品的所有檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查結(jié)果。.7所有重大偏差或不符合事件及其調(diào)查報(bào)告（內(nèi)容、原因），以及已經(jīng)采取的糾正和預(yù)防措施的效果。.8與產(chǎn)品相關(guān)的原輔料、包裝材料（含印字包材）的變更。.9產(chǎn)品及其原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的變更。.10對(duì)生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝參數(shù)等進(jìn)行的所有變更。.11對(duì)企業(yè)已提交／獲得批準(zhǔn)／被拒絕的上市許可變更申請(qǐng)的審核。.12企業(yè)僅需要負(fù)責(zé)提供本企業(yè)上市產(chǎn)品的信息，合同生產(chǎn)產(chǎn)品由委托方給予必要的信息。.13產(chǎn)品的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果和任何不良趨勢(shì)（包括試驗(yàn)原因、含量趨勢(shì)圖、異常點(diǎn)分析、各檢驗(yàn)項(xiàng)目趨勢(shì)總結(jié)等）。.14所有與質(zhì)量相關(guān)的退換貨、投訴和召回的情況以及對(duì)其進(jìn)行的調(diào)查（包括發(fā)生的原因、涉及數(shù)量及其最終處理結(jié)果）。.15企業(yè)之前對(duì)產(chǎn)品工藝或設(shè)備開展的整改措施是否有效。.16生產(chǎn)相關(guān)設(shè)備和設(shè)施的驗(yàn)證狀態(tài)，如HVAC系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等。.17對(duì)之前完成的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告中的糾正和預(yù)防措施執(zhí)行結(jié)果確認(rèn)。.18對(duì)藥品不良反應(yīng)的情況進(jìn)行回顧.19對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧。.20委托生產(chǎn)，委托檢驗(yàn)等工作的情況。.21各項(xiàng)技術(shù)協(xié)議的現(xiàn)行性和有效性。.22其他信息。產(chǎn)品質(zhì)量回顧總結(jié)報(bào)告應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：.1產(chǎn)品質(zhì)量回顧具體計(jì)劃、包括產(chǎn)品質(zhì)量回顧的具體時(shí)間范圍和回顧總結(jié)完成截止日期；.2對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的數(shù)據(jù)趨勢(shì)和總結(jié)：a)相關(guān)數(shù)據(jù)的分析和解釋。T/CMEASXXXX-XXXXb)對(duì)于超過統(tǒng)計(jì)分析的趨勢(shì)需要調(diào)查和說明，并與上一回顧周期的分析結(jié)果作比較，分析結(jié)果差異和原因，同時(shí)確認(rèn)和評(píng)估是否需要糾正預(yù)防措施或再驗(yàn)證。c)趨勢(shì)分析，圖表和基本統(tǒng)計(jì)學(xué)被推薦使用。d)例如統(tǒng)計(jì)分析采用CpK，計(jì)算CpK值時(shí)應(yīng)至少包括一定批次的數(shù)值（30個(gè)數(shù)值精度更高如果在回顧周期內(nèi)，生產(chǎn)批次的數(shù)量較少，可包括之前2到3年生產(chǎn)的產(chǎn)品。e)CpK值應(yīng)至少不小于1.0，CpK小于1.0時(shí)應(yīng)進(jìn)行評(píng)估和解釋。.3對(duì)支持性數(shù)據(jù)回顧所發(fā)現(xiàn)的問題；.4需要采取的預(yù)防和改正行動(dòng)的建議；.5預(yù)防和改正行動(dòng)的行動(dòng)計(jì)劃和責(zé)任人及完成時(shí)間；.6之前產(chǎn)品質(zhì)量回顧中預(yù)防和改正行動(dòng)的完成情況；.7通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧，總結(jié)當(dāng)前產(chǎn)品的生產(chǎn)情況及結(jié)論；.8產(chǎn)品工藝性能的分析（如果有）。期限和延期管理.1產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧應(yīng)在管理文件中規(guī)定在回顧周期結(jié)束后的多少個(gè)日歷日內(nèi)完成。.2應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧可能出現(xiàn)延期的情況，延期的控制流程，如果不能遵守延期的年度回顧計(jì)劃，則建議進(jìn)行偏差調(diào)查。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧中原始數(shù)據(jù)管理.1產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧中原始數(shù)據(jù)包含產(chǎn)品批次信息、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵生產(chǎn)過程控制數(shù)據(jù)、各工序收率及物料平衡數(shù)據(jù)、原輔料檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性考核數(shù)據(jù)等。.2各職能部門將參與產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告的評(píng)審、審核及批準(zhǔn)，以確保其數(shù)據(jù)在最終產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告中得到了正確的體現(xiàn)。產(chǎn)品質(zhì)量回顧的審核及批準(zhǔn).1當(dāng)產(chǎn)品質(zhì)量回顧完成后，應(yīng)由質(zhì)量負(fù)責(zé)人和相關(guān)部門負(fù)責(zé)人進(jìn)行審核并批準(zhǔn)。.2如果需要改進(jìn)行動(dòng)的建議，則應(yīng)明確改進(jìn)行動(dòng)的行動(dòng)計(jì)劃、責(zé)任人及完成時(shí)間。.3由質(zhì)量保證部門人員負(fù)責(zé)跟蹤糾正與預(yù)防措施的執(zhí)行，必要時(shí)提供階段性報(bào)告。產(chǎn)品質(zhì)量回顧的分發(fā)及存檔.1企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的總結(jié)報(bào)告必要時(shí)應(yīng)分發(fā)至相關(guān)部門，質(zhì)量回顧報(bào)告原件由質(zhì)量部門進(jìn)行存檔，該記錄應(yīng)根據(jù)企業(yè)的文檔保存要求進(jìn)行保存。4.1.7投訴概述.1投訴：在產(chǎn)品放行后，任何以書面的、電子的或口頭溝通形式反饋的與產(chǎn)品特性、質(zhì)量、穩(wěn)定性、可靠性、安全性、有效性或產(chǎn)品的性能有關(guān)的缺陷。.2缺陷等級(jí)：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量投訴，根據(jù)缺陷進(jìn)行分級(jí)。缺陷等級(jí)分類舉例見表6：表6缺陷等級(jí)分類舉例T/CMEASXXXX-XXXX使用缺陷產(chǎn)品不大可能對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面后果。缺陷不會(huì)導(dǎo)致任何不良反應(yīng)。但用戶使用可能受限，或可能投訴的流程.1投訴信息的接收企業(yè)接收到投訴信息，記錄投訴的相關(guān)內(nèi)容，盡量與投訴者確認(rèn)如下信息：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號(hào)、產(chǎn)品規(guī)格、包裝規(guī)格、接收日期、投訴描述、投訴樣品信息等。.2投訴初步評(píng)估在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成投訴評(píng)估，評(píng)估缺陷的嚴(yán)重程度和潛在召回風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)投訴進(jìn)行初步分級(jí)。根據(jù)缺陷等級(jí)，例如對(duì)客戶存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)上報(bào)質(zhì)量負(fù)責(zé)人，并在接到投訴規(guī)定內(nèi)完成初步調(diào)查，初步調(diào)查報(bào)告必須提供可能的證據(jù)，以支持對(duì)于投訴的嚴(yán)重性、可能原因和受影響范圍等評(píng)估。.3投訴調(diào)查設(shè)備、物料、方法、環(huán)境”。.3.2建議投訴從以下幾個(gè)方面（但不局限于此）展開調(diào)查：a)投訴歷史記錄調(diào)查，應(yīng)至少調(diào)查最近3年的投訴歷史；b)同產(chǎn)品批號(hào)留樣產(chǎn)品檢查；c)如果收到樣品，應(yīng)檢查投訴樣品；d)分析描述的缺陷或觀察到的缺陷（當(dāng)收到投訴樣品時(shí)）；e)與此投訴相關(guān)的質(zhì)量記錄調(diào)查，包括偏差、變更控制等；f)相關(guān)記錄調(diào)查（批生產(chǎn)記錄、設(shè)備記錄等）；g)原因調(diào)查，并根據(jù)原因制定整改或預(yù)防措施；h)其它產(chǎn)品和同產(chǎn)品其它批次該缺陷發(fā)生的可能性的評(píng)估；i)如有必要時(shí)，應(yīng)調(diào)查產(chǎn)品的注冊(cè)檔案。.3.3如果懷疑或確認(rèn)是人為錯(cuò)誤產(chǎn)生的質(zhì)量缺陷，應(yīng)該有正當(dāng)?shù)睦碛珊徒忉?，確保流程、程序、系統(tǒng)錯(cuò)誤和問題被調(diào)查過。.3.4投訴調(diào)查需規(guī)定調(diào)查期限，投訴調(diào)查由于特殊原因超過調(diào)查期限要求，延期需經(jīng)過批準(zhǔn)。.4投訴關(guān)閉.4.1根據(jù)投訴調(diào)查，完成投訴調(diào)查報(bào)告，調(diào)查報(bào)告必須指明涉及的產(chǎn)品名稱、過程或服務(wù)以及投訴的性質(zhì)。.4.2投訴調(diào)查報(bào)告必須收集適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，以支持結(jié)論。.4.3投訴調(diào)查需要由調(diào)查相關(guān)部門負(fù)責(zé)人審核，由質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。.4.4評(píng)估產(chǎn)品是否存在潛在召回風(fēng)險(xiǎn)。若存在潛在召回風(fēng)險(xiǎn)，按照產(chǎn)品召回流程進(jìn)行處理。.4.5根據(jù)調(diào)查的結(jié)果，對(duì)投訴進(jìn)行最終的缺陷分級(jí)，并調(diào)查結(jié)束后對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行再次評(píng)估。.4.6根據(jù)調(diào)查的結(jié)果，公司應(yīng)決定是否需要通知藥監(jiān)機(jī)構(gòu)。T/CMEASXXXX-XXXX.4.7調(diào)查結(jié)果告知客戶。通常需要得到客戶對(duì)調(diào)查答復(fù)報(bào)告的滿意答復(fù)后才能結(jié)束投訴，但是對(duì)于一些不合理的投訴，或已經(jīng)答復(fù)幾次的合理投訴，客戶不一定再會(huì)有反饋。這時(shí)，企業(yè)可以設(shè)定一個(gè)時(shí)限，例如最終答復(fù)客戶后1個(gè)月內(nèi)無反饋則關(guān)閉投訴并將相關(guān)記錄歸檔保存。.5投訴重啟.5.1如投訴關(guān)閉后有信息更新或收到樣品，需重新開啟投訴調(diào)查，并更新調(diào)查報(bào)告。.5.2重啟投訴調(diào)查需要在調(diào)查報(bào)告中進(jìn)行備注，至少應(yīng)備注重啟的原因以及重啟的時(shí)間。.6糾正預(yù)防措施.6.1根據(jù)調(diào)查的結(jié)果和投訴的影響程度，針對(duì)每一個(gè)可能的根本原因制訂CAPA。.6.2根據(jù)投訴的等級(jí)規(guī)定進(jìn)行CAPA有效性回顧，例如對(duì)于缺陷等級(jí)一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)進(jìn)行有效性回顧。.6.3如果沒有糾正和預(yù)防措施，則應(yīng)有充分的理由和說明。投訴樣品管理.1收到的投訴樣品，對(duì)其進(jìn)行編號(hào)。.2投訴樣品規(guī)定保存時(shí)限，例如保存時(shí)限依據(jù)產(chǎn)品過效期后一年和投訴樣品收到后一年，按時(shí)間較晚者計(jì)算。投訴體系有效性評(píng)估.1定期對(duì)投訴體系進(jìn)行有效性評(píng)估，被相關(guān)部門負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)。.2有效性評(píng)估報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包括但不限于：a)流程執(zhí)行的相關(guān)性和有效性評(píng)估（投訴接收量，關(guān)閉時(shí)間等）；b)糾正預(yù)防措施的有效性（對(duì)公司原因造成的投訴進(jìn)行原因分析和追蹤糾正預(yù)防措施的，等級(jí)分類，是否重復(fù)發(fā)生等）；c)回顧投訴的關(guān)鍵指標(biāo)完成情況，投訴率需作為公司質(zhì)量績(jī)效指標(biāo)的一部分進(jìn)行管理；d)投訴缺陷分類、等級(jí)等。投訴記錄的要求.1投訴記錄是記錄從投訴信息的接收到投訴關(guān)閉整個(gè)過程的信息。.2投訴的內(nèi)容和性質(zhì)，包括投訴的原始信函或文件等。.3投訴調(diào)查報(bào)告和糾正預(yù)防措施；對(duì)投訴人或公司的答復(fù)（包括答復(fù)內(nèi)容和時(shí)間）；對(duì)投訴發(fā)起的糾正和預(yù)防措施的跟蹤：投訴產(chǎn)品的處理，相關(guān)產(chǎn)品批號(hào)產(chǎn)品的處理；任何投訴人對(duì)投訴的補(bǔ)充及投訴答復(fù)的反饋。.4關(guān)閉投訴的時(shí)間及理由。.5另外，企業(yè)應(yīng)建立投訴臺(tái)賬，對(duì)投訴進(jìn)行登記編號(hào)，以便于對(duì)投訴進(jìn)行識(shí)別、溝通和統(tǒng)計(jì)分析。.6所有與投訴相關(guān)的必要的信息應(yīng)當(dāng)歸檔，一個(gè)投訴檔案應(yīng)當(dāng)至少包括以下資料客戶的書面通知，投訴記錄文件，投訴調(diào)查報(bào)告及相應(yīng)的附屬資料投訴的答復(fù)報(bào)告，客戶對(duì)投訴最終答復(fù)報(bào)告的接受意見等。投訴檔案應(yīng)按要求進(jìn)行存檔。4.1.8召回管理概述T/CMEASXXXX-XXXX.1產(chǎn)品召回，是指藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）按照規(guī)定的程序收回已上市的存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患藥品，并采取相應(yīng)措施，及時(shí)控制風(fēng)險(xiǎn)、消除隱患的活動(dòng)。.2責(zé)令召回：由監(jiān)管機(jī)構(gòu)責(zé)令召回的情況。.3模擬召回：模擬每個(gè)實(shí)體進(jìn)行召回模擬，以測(cè)試流程的有效性，并在必要時(shí)確定哪些要點(diǎn)需要改進(jìn)，以及員工是否需要額外的培訓(xùn)。.4主動(dòng)召回：由公司決定實(shí)施的召回。.5召回委員會(huì)：提供召回決議的團(tuán)隊(duì)，例如組成成員：質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、企業(yè)負(fù)責(zé)人。.6召回管理團(tuán)隊(duì)：組成的團(tuán)隊(duì)，負(fù)責(zé)管理召回操作部分（召回執(zhí)行）。在決定召回后，召集各相關(guān)支持部門成立召回管理團(tuán)隊(duì)，以確保召回的實(shí)施、溝通和跟進(jìn)。例如質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量部門、生產(chǎn)部門、市場(chǎng)部門。若產(chǎn)品有國(guó)際銷售的，則由國(guó)外代理商負(fù)責(zé)境外市場(chǎng)產(chǎn)品召回的協(xié)調(diào)，包括與所在國(guó)的藥監(jiān)部門溝通和報(bào)告。召回啟動(dòng).1責(zé)令召回.1.1責(zé)令召回：監(jiān)管機(jī)構(gòu)（HA）因質(zhì)量事件、安全或監(jiān)管原因而要求的召回。.1.2評(píng)估責(zé)令召回信息，以確認(rèn)：a)根據(jù)確認(rèn)缺陷、范圍、召回級(jí)別和召回程度（除非監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)定義）；b)受影響的國(guó)家/地區(qū)和客戶（如由公司提供產(chǎn)品客戶）；c)已流入市場(chǎng)的批次列表（可追溯）。.1.3責(zé)令召回可能會(huì)觸發(fā)針對(duì)其他國(guó)家、批次或產(chǎn)品的進(jìn)一步主動(dòng)召回建議。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見對(duì)召回進(jìn)行分類。.1.4尋求任何必要的專家建議和評(píng)估，例如：a)對(duì)質(zhì)量事件進(jìn)行評(píng)估；b)法律建議和監(jiān)督；c)溝通、商業(yè)建議。.1.5責(zé)令召回通知召回委員會(huì)。.1.6制定召回實(shí)施的行動(dòng)計(jì)劃。.2主動(dòng)召回.2.1收集相關(guān)信息，以評(píng)估是否需要執(zhí)行主動(dòng)召回，并確定其范圍和分類。.2.2尋求任何必要的專家建議和評(píng)估。.2.3可根據(jù)事件情況、當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)，和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見，建議召回的分級(jí)分類。.2.4召回委員會(huì)形成召回建議。.2.5確定召回管理團(tuán)隊(duì)。.2.6召回決策委員會(huì)提交主動(dòng)召回建議。.2.7提交的信息可包括：a)事件描述；b)調(diào)查摘要；c)召回建議的評(píng)估和理由，包括召回程度和級(jí)別的建議、健康危害評(píng)估（如需）以及對(duì)持續(xù)供應(yīng)的影響；d)準(zhǔn)確、完整的相關(guān)產(chǎn)品代碼和批次列表，包括受影響的國(guó)家/地區(qū)和其他受影響的運(yùn)營(yíng)單位。T/CMEASXXXX-XXXX.2.8召回委員會(huì)在完成召回建議的決策。.2.9該決定必須得到所有強(qiáng)制性參與者的一致和正式的認(rèn)可。內(nèi)部溝通：.1向相關(guān)人員傳達(dá)召回決定。.2通知所有相關(guān)國(guó)家/地區(qū)的分支機(jī)構(gòu)和實(shí)體，即負(fù)責(zé)管理受召回決定影響的市場(chǎng)的合作伙伴的各分支機(jī)構(gòu)和實(shí)體。.2.1當(dāng)召回僅影響一個(gè)國(guó)家/地區(qū)，通知相關(guān)國(guó)家/地區(qū)的分支機(jī)構(gòu)。.2.2將召回決定及時(shí)傳達(dá)給其它沒有被召回直接影響的國(guó)家/地區(qū)的分支機(jī)構(gòu)或?qū)嶓w，即召回產(chǎn)品在相關(guān)的市場(chǎng)上市，但不涉及召回批次。.3根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)評(píng)估是否需要通知當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)。對(duì)于中國(guó)，如果召回符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)，通知藥監(jiān)機(jī)構(gòu)：a)與中國(guó)境內(nèi)上市藥品為同一品種，但不涉及中國(guó)境內(nèi)藥品規(guī)格、批次或劑型的；b)與中國(guó)境內(nèi)上市藥品共用生產(chǎn)線的生產(chǎn)的產(chǎn)品。對(duì)于歐洲，如果某個(gè)歐洲國(guó)家主管部門發(fā)布潛在的產(chǎn)品警報(bào)，必須及時(shí)通知?dú)W洲所有其他國(guó)家。a)向每個(gè)受影響國(guó)家/地區(qū)以下職能部門的當(dāng)?shù)卮韨鬟_(dá)召回決定。召回實(shí)施.1根據(jù)相關(guān)法規(guī)準(zhǔn)備必要的信息和支持文件。.1.1召回通信包：給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的信息函、給客戶的通知函，以及其他相關(guān)文件（例如，質(zhì)量調(diào)查報(bào)告、危害評(píng)估報(bào)告）。.1.2支持媒體溝通的通信包：備用聲明、在需要的情況下供面向客戶的崗位使用的問答文件（例如，客戶服務(wù)團(tuán)隊(duì)）。.1.3相關(guān)負(fù)責(zé)分銷的實(shí)體負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)管理流向追溯。.2定義在受影響國(guó)家/地區(qū)停止產(chǎn)品分銷的時(shí)限，和實(shí)施召回的時(shí)限。盡快凍結(jié)仍在公司管控的批次。.3在啟動(dòng)產(chǎn)品召回之前準(zhǔn)備好必要的信息和支持文件。.4凍結(jié)產(chǎn)品與可用庫(kù)存隔離，直到確定最終決定。.5召回管理團(tuán)隊(duì)與各相關(guān)國(guó)家/地區(qū)的分支機(jī)構(gòu)、或管理分銷伙伴的實(shí)體合作，確保召回在受影響國(guó)家/地區(qū)的實(shí)施。.6召回管理團(tuán)隊(duì)跟進(jìn)召回的實(shí)施，直至召回結(jié)束。召回外部溝通.1向監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布召回通知.1.1結(jié)合當(dāng)?shù)匾?，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交召回通知函。.1.2針對(duì)主動(dòng)召回：a)根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求，將召回提案通知受影響國(guó)家/地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)；b)如果需要，獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的同意以繼續(xù)進(jìn)行召回；c)針對(duì)質(zhì)量事件導(dǎo)致的召回，根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)：通知批次產(chǎn)品制造的國(guó)家/地區(qū)的監(jiān)管部門。.1.3聯(lián)系人：根據(jù)法規(guī)，在適用的情況下，向地區(qū)主管部門（例如，歐洲藥品管理局）提交召回通知函以期批準(zhǔn)。a)如果召回產(chǎn)品是根據(jù)集中程序注冊(cè)的，根據(jù)產(chǎn)品注冊(cè)檔案中的聯(lián)系人信息確定受權(quán)人。T/CMEASXXXX-XXXX.2向市場(chǎng)/客戶發(fā)布召回通知.2.1根據(jù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)確認(rèn)的召回級(jí)別和范圍（例如客戶確保召回通知向下游的發(fā)布。.2.2確保所有接收過召回產(chǎn)品的客戶均收到了召回通知。a)企業(yè)不負(fù)責(zé)向平行交易商分享召回信息，通常由當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)。.3召回實(shí)施的溝通和跟進(jìn)直至結(jié)束.3.1實(shí)施召回，確認(rèn)完成監(jiān)管機(jī)構(gòu)召回通知，確認(rèn)完成下游召回通知，以及任何問題或咨詢。.3.2定期跟蹤記錄召回產(chǎn)品的退回，包括退回產(chǎn)品的數(shù)量平衡和相關(guān)銷毀證據(jù)。.3.3正式結(jié)束召回。召回退回產(chǎn)品的管理.1受影響批次的剩余退回產(chǎn)品和剩余庫(kù)存被明確標(biāo)識(shí)為“召回”，并存儲(chǔ)在隔離區(qū)域，以防止產(chǎn)品被放行至客戶。a)召回的產(chǎn)品從客戶退回至公司、第三方物流、分銷合作伙伴或授權(quán)的銷毀供應(yīng)商。.2定期記錄退回產(chǎn)品的跟進(jìn)和銷毀。a)此更新應(yīng)考慮已流通的產(chǎn)品數(shù)量和已退回的產(chǎn)品數(shù)量的數(shù)量平衡。召回退回產(chǎn)品的管理.1根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)，無論是需要批準(zhǔn)還是僅進(jìn)行告知，在召回結(jié)束時(shí)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。a)在沒有當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的情況下：建議在至少一個(gè)月無任何新的退貨且產(chǎn)品已銷毀的情況下，在當(dāng)?shù)貙用骊P(guān)閉召回，除非在特定情況下產(chǎn)品不允許銷毀。.2批準(zhǔn)在各國(guó)家/地區(qū)當(dāng)?shù)劁N毀退回的產(chǎn)品。a)除非當(dāng)?shù)匚词跈?quán)銷毀。.3以下內(nèi)容確認(rèn)后，關(guān)閉召回：a)與召回相關(guān)的文檔均準(zhǔn)確無誤，并記錄在召回文件中記錄數(shù)據(jù)（例如：數(shù)量平衡、銷毀文件）。b)數(shù)量完成總體核對(duì)后，同意銷毀（如需藥監(jiān)機(jī)構(gòu)同意，需經(jīng)過藥監(jiān)機(jī)構(gòu)同意完成的銷毀文件應(yīng)存檔在召回檔案中。c)與召回相關(guān)的文檔均準(zhǔn)確無誤，并記錄在召回?cái)?shù)據(jù)庫(kù)中。.4召回關(guān)閉后，更新任何缺失的信息（例如，額外退回）。原料藥要求當(dāng)需要召回的原料藥未用于任何公司的成品中，并且已經(jīng)發(fā)運(yùn)離開公司的控制范圍，相關(guān)批次應(yīng)從客戶處退回。定期評(píng)估召回流程的有效性.1通過模擬召回，定期評(píng)估召回和退貨流程的適宜性、充分性（至少每三年一次，除非發(fā)生實(shí)際召回）。該流程應(yīng)在非工作時(shí)間進(jìn)行，并應(yīng)選擇供應(yīng)鏈有代表性的、已流通批次。.2對(duì)召回流程步驟的有效性進(jìn)行評(píng)估。.2.1模擬召回執(zhí)行前，不應(yīng)提前告知參與者：a)在執(zhí)行前僅通知參與確定模擬召回范圍、情景和日期的人員。b)在執(zhí)行期間，所有書面溝通均應(yīng)在主題標(biāo)題中包含“模擬召回”字樣。.2.2模擬召回的關(guān)鍵步驟如下：T/CMEASXXXX-XXXXa)模擬召回的準(zhǔn)備；b)模擬召回執(zhí)行；c)模擬召回結(jié)束會(huì)議；